Autofluorescencia con láser azulLa fusión de la tecnología de imagen médica

presente y futura para evaluar la salud de la

retina de sus pacientes

Un suplemento del

Noviembre 2009

Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

Autofluorescencia con láser azulLa fusión de la tecnología de imagen médica

presente y futura para evaluar la salud de la retina

de sus pacientes

Durante los últimos 15 años, una potente tecnología de imagen y diagnóstico ha revolucionado la práctica clínica del oftalmólogo general, especialmente en relación con la salud de la retina. Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo son una técnica no invasiva que se está desarrollando con rapidez y de la que se podrán beneficiar no sólo los especialistas de la retina, sino también los oftalmólogos generales. El fenómeno de la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF, por sus siglas en inglés) fue identificado en los inicios de la angiografía fluoresceínica, a finales de 1960, pero ha sido sólo en los últimos 15 años cuando los oftalmólogos se han podido beneficiar de ella para fines clínicos y de investigación. En la actualidad, la FAF permite tanto a los oftalmólogos generales como a los retinólogos comprender la naturaleza de las enfermedades maculares y retinianas de sus pacientes. Al proporcionar una información de la fisiopatología de la enfermedad más detallada que la obtenida por métodos más convencionales, como la fotografía del fondo de ojo, la angiografía fluoresceínica y la tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés), los oftalmólogos pueden estar más seguros de la exactitud de su diagnóstico y, como consecuencia, del tratamiento seleccionado. A un nivel más científico, “es una oportunidad para visualizar la bioquímica del epitelio pigmentario de la retina”, afirma el Dr. Frank Holz, del departamento de Oftalmología de la Universidad de Bonn, Alemania, un experto líder en el estudio de la autofluorescencia.

¿Qué es la autofluorescencia del fondo de ojo?

Las imágenes de FAF son una técnica rápida y no invasiva desarrollada durante la última década, que usa las propiedades fluorescentes de un indicador metabólico llamado lipofuscina para estudiar la salud y la viabilidad del complejo epitelio pigmentario de la retina (EPR)-fotorreceptor. Mientras que en la retina exterior existen otros fluoróforos que pueden aparecer con la enfermedad, la lipofuscina es la principal fuente de fluorescencia intrínseca del fondo ocular, tal y como demostró el pionero trabajo de Francois Delori et al.1 Una acumulación excesiva de gránulos de lipofuscina en el compartimento lisosomal de las células del EPR representa una ruta común patogénica para varias enfermedades retinianas complejas y hereditarias, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).2

Referencias1. F.C.Deloriet al., Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:718-29.

2. Retina 28:385-409,2008.

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Opciones tecnológicas para la FAFLas opciones para la detección de autofluorescencia se dividen principalmente en dos grupos: las basadas

en la oftalmoscopia láser de barrido confocal (cSLO) y las basadas en la cámara de fondo de ojo modificada

DeacuerdoconlarecientepublicacióndeunartículodelDr.HowardF.Fine,MHSc,directormédicodelGersterClinical

ResearchCentreinVisiondelaUniversidaddeColumbia,EE.UU.,enlarevistaEyeNet:“HayunagranlíneadivisoriaentrelossistemasdeautofluorescenciabasadosenlascámarasdefondodeojoylosbasadosenlossistemasSLO.”Sinembargo,ambastécnicascompartendesafíoscomunesentantoquelafluorescenciaintrínsecadelfondoocularqueseproducedeformanaturalesmuybaja;aproximadamentedosórdenesdemagnitudinferioralfondodeunangiogramaconfluoresceína,inclusoenlapartemásintensadelatransicióndelcoloranteinyectadoenelojoantesdelaexploración.1“Laventajadelossistemasbasadosencámaraesquesonmásrápidosysencillosdeusarparaelfotógrafo,ymáseconómicosquelossistemascSLO”,señalaelDr.Fine.“LaventajadelossistemascSLOesquegeneranimágenesdemuyaltacalidadcentradasdirectamenteenlazonadeinterés”,afirmaelDr.Fine.

Oftalmoscopia láser de barrido confocalLaoftalmoscopialáserdebarridoconfocal(cSLO,porsussiglaseninglés)fuedesarrolladaporWebbet al.2y,enunprincipio,fueaplicadaporvonRuckmannet al.3paraelregistrodelaautofluorescencia.Setratadeunhazdeláserenfocadodebajapotenciaquerecorreelfondoocularsiguiendounpatróndebarrido.4Estopermiteobtenerimágenesdegrandesáreasdelaretinay,alregistrarunaseriedevariasimágenesindividuales,reduceelruidodefondoyproporcionaunaimagenyuncontrastedealtacalidad.SehanusadodiferentescSLOparaobtenerimágenesdeFAF,yenunestudio(Bellmanet al.5)seobservarondiferenciassignificativasenelcontrasteyelbrillodelasimágenes,asícomoenlagamadelosvaloresdegris,importantesindicadoresdelacalidaddelaimagenentrediferentesequiposdecSLO.

cSLO frente a la cámara de fondo de ojo modificadaSegúnelDr.Schmitz-Valckenberg:“TodavíanoestáclarosiloshallazgosdeFAFobtenidosconcSLOsonsiemprecomparablesalosconseguidosconelsistemabasadoenlacámaradefondodeojo.Porejemplo,elusodediferenteslongitudesdeondadeexcitaciónydefiltrosdeemisiónentreambossistemaspuedeinfluirsobreladistribucióndelaintensidaddelaautofluorescenciaencondicionespatológicas.Otroposiblefactordeconfusiónpuedeserlaausenciadeópticaconfocalenlacámaradefondodeojo.Lafluorescenciadelcristalinonaturalyladispersióndelaluzdesdelascapasdelaretinaanterioresyposterioresalacapadeinteréspuedenprovocarimportantesalteracionesenlaimagendetectada.”LacSLOescaneacontinuamentelaretina,queesinmediatamentedigitalizada.

Laimagenapareceenlapantalladelordenadorylosajustespuedenrealizarseentiemporeal.Laadquisicióndeimágenesconunacámaradefondodeojomodificadapermitemodificarmásajustes.Estoimplicaunmayornúmerodeopcionesparaeloperador,perotambiéndificultaladeterminacióndelosajustescorrectosparaunpacienteindividualyrequieremástiempo.

Oftalmoscopia láser de barrido Cámara de fondo de ojo confocal (cSLO) modificada (mFC)

Unalongituddeondade Filtrosdeanchodebandaparalaexcitación(fuenteláser) excitaciónylaemisión

Amplioespectrodeemisión(filtrodecorte)

Escaneadocontinuoaintensidades Unsoloflashaintensidadesdeluzbajas máximas

Sistemaconfocal Conoenterodeluz

Potenciadelláserfijadadefábrica, Intensidaddelaluzdelflash,sensibilidaddetectorrayosgamma aumentoysensibilidaddeldetector ajustables

Procesamientoautomáticodelas Contrasteybrillomanualesimágenesentiemporealconcálculodelpromediodelasimágenesindividualesynormalizacióndepíxeles

Tabla 1: Resumen de las diferencias técnicas entre la cSLO y la cámara de fondo de ojo modificada en las imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo.

Ejemplos de atrofia geográfica en dos pacientes – las imágenes de la izquierda son de una cámara de fondo de ojo modificada (mFC). La oftalmoscopia láser de barrido confocal (cSLO) de la derecha muestra una mayor precisión de los detalles. Imágenes por cortesía de The Bonn Group.

mFC cSLO

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LosprocedimientosoperativosestándardelacSLOsimplificanlacapturadeimágenesdeFAF.6ElDr.Schmitz-Valckenbergestáconvencidodeque“laampliaexperienciaobtenidaengrandesestudiosclínicosmulticéntricosvaapermitirelusodeFAFtambiénenlasconsultasdeoftalmologíageneralparasuaplicacióndiaria.”

Una nueva perspectiva azulLosmodelosSpectralisdeHeidelbergsonunacombinacióndeimágenesdefondodeojocSLOeimágenesdeOCTdeDominioEspectral(SDOCT).Actualmentehayseismodelosycuatrodeellostienenautofluorescenciaconláserazul(BluePeakTM).Elprocedimientodecapturadeimágenesesnoinvasivoynorequiereinyectarcoloranteenelojo.Elusodeunláserazulpuroproporcionaimágenesnítidasydealtocontrastedelaactividadmetabólica,sinlaluzdispersadaylabajasensibilidadinherentealafotografíaconflash.BluePeak–laautofluorescenciadeláser

Integración de las imágenes de FAF en la práctica diariaLatecnologíadelaoftalmoscopialáserdebarridoconfocal

obtienelasimágenesdemodorelativamentesencillo,nonecesitamuchotiempoynoesinvasiva”1,confirmaelDr.Holz.“Laretinaesescaneadadeformacontinuaylaimagenesinmediatamentedigitalizadayapareceenlapantalladelordenador.Laorientaciónylaposicióndelacámaradeescaneadoláser,lasensibilidaddeldetectorylacorreccióndelarefracciónpueden

ajustarsefácilmentecuandoseestácapturandolaimagen,yeloperadorpuedehacerloentiemporeal.EstemodoprácticoyfácilmenteviabledeobtencióndeimágenessóloesposiblegraciasalaelevadasensibilidadyalosnivelesdeluzrelativamentebajosdelacSLO.Sinembargo,esfundamentalajustaróptimamenteestastresconfiguracionesmodificablesparaconseguirunabuenacalidaddeimagenyobtenerunainformaciónfiabledeestosregistros.LosusuariosdelosmodelosSpectralisBluePeaksebeneficiandelcontrolautomáticodelasensibilidad,quesimplificaelprocesodecapturadelasimágenes.”

A la medida de las consultas grandes y pequeñasLossistemasSpectralisdeHeidelberghansidodiseñadosparasuintegracióneficazentodoslosentornosclínicos,tantoenlaconsultadeunsolooftalmólogocomoenunaclínicadegranvolumenconmuchasconsultassatélite.Elsistemasepuedeserinterconectaratravésdeunabasededatosdepacientescomún,HeyexTM,quefacilitaelalmacenamientoylagestióndelosarchivosdeimagendetodoslosequiposdeimágenesdeHeidelbergEngineering.ElsoftwareNetworkViewingpermiteelaccesorápidoyfiablealosarchivosdeimagendelospacientesdesdecualquierordenadorqueestéconectadoaesared.ElOCTAutoRescanTMpermiteseguirloscambiosalolargodeltiempo.Paraello,colocaautomáticamentelasimágenesdeseguimientojustoenlamismaposición.LasimágenesdeseguimientopuedenserrealizadasconcualquierequipoSpectralisquedispongadeSD-OCTyestéconectadoaunared.Estooptimizaelflujodepacientesypermiteidentificarconseguridadlospequeñoscambios.TruTrackTMActiveEyeTrackingpermitecapturarimágenesmúltiplesexactamenteenlamismaposición.Lasimágenesestánsuperpuestas,loqueeliminael“ruido”enlaimagendelfondodeojoydeOCTofreciendoimágenesdiagnósticasdealtocontraste.

azulpuedesercombinadaconlaSDOCT.EstafusióndetecnologíasofreceunacapturadeimágenesmultimodalconBluePeakySDOCT,yproporcionaalosoftalmólogosunanuevaperspectivadelarelaciónestructura-funcióndentrodelaretina.

Referencias1. S.Schmitz-Valckenberget al., American J of Ophthalmology

2008;146:2:183-192.

2. R.H.Webbet al., Appl Optics1987;26:1492-1499.

3. A.vonRuckmannet al., Br J Ophthalmol 1995;79:407-412.

4. F.C.Delori,Appl Optics1994;33:7429-52.

5. C.Bellmanet al., Br J Ophthalmol2003;87:1381-6.

6. S.Schmitz-Valckenberg,V.Luong,F.Fitzke,F.G.Holz.Howtoobtainthe

optimalfundusautofluorescenceimagewiththecSLO.In:F.G.Holz,

S.Schmitz-Valckenberg,R.F.Spaide,A.Bird,eds.Atlasof

AutofluorescenceImaging.BerlinHeidelberg:Springer,2007.

La alineación de los vasos sanguíneos en todas las visitas demuestra la colocación precisa en la captura de imágenes

Inicio

Semana 6

Semana 12

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Interpretación de las imágenes de FAF“Contrariamentealatecnologíadecapturadeimágenes

OCT,lasimágenesdeFAFgeneranunaespeciedemapametabólicodondenosólosevisualizalamorfología,sinotambiénloscambiosmetabólicos.Estasdostécnicasdeimagenseempleanparafinalidadesdiferentes”,explicaelDr.Holz.“Launanosustituyealaotra.LanuevaposibilidaddelregistrosimultáneodeimágenescSLOFAFylaaltaresolucióndelaOCTunidaalseguimientoactivodelojo,ofrecenahoralaoportunidaddeestudiarloscambiosmicroestructuralesenlascapasexterioresdelaretina.”Encontrasteconlaangiografíadefluorescencia,comolaangiografíafluoresceínica(FA)ylaangiografíaconindocianinaverde(ICG),dondeladinámicadelcoloranteenlosvasossanguíneosesfundamental,enlasimágenesdeautofluorescenciaconláserazulnohayuncomponentedinámico.EstohacequelasimágenesdeFAFseanrelativamentefácilesdeleer.Alevaluarlaimagendeautofluorescenciaconláserazulesposiblereconocercualquierdesviacióndelregistronormal,loquepermitebuscarlacausapotencialdelaanomalía.Fundamentalmente,lasseñalesdeFAFanómalasprovienendeuncambioenlacantidadolacomposicióndelosfluoróforosenelcitoplasmadelascélulasdelEPR,porejemplolalipofuscina,odelapresenciadeunmaterialabsorbenteoautofluorescente

Causas de una señal de FAF reducida Causas de una señal de FAF aumentada

BluePeak Fotografía en color

Atrofia geográfica

Distrofia macularRetina sana

Edema macular quistoide

Ausenciaoreduccióndeladensidadde

lipofuscinaenelEPR

PérdidaoatrofiadelEPR(p.ej.atrofiageográfica)

Absorcióndematerialextracelular,célulaso

líquidointrarretinal(p.ej.edemamacular)

Hemorragiasintrarretinalesysubretinales

recientes

Fibrosis,tejidocicatrizalomárgenesdecicatrices

delláser

Vasosdelaretina

Pigmentoluteínico(luteínayzeaxantina)

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DepósitoexcesivodelipofuscinaenelEPR

Patologíasrelacionadasconlalipofuscina,incluyendolaenfermedaddeStargardt,la

enfermedaddeBestyladistrofiamacularviteliformeenadulto

Degeneraciónmacularasociadaalaedad(p.ej.EPRenlazonadeuniónqueprecedea

unaumentodelaaparicióndeatrofiageográfica)

Líquidosubretinalquecausalaseparacióndelossegmentosexternosdelos

fotorreceptoresdelEPRsubyacente,loqueprovocaunmovimientoincorrectodel

segmentoexterior

Drusasenelespacioepitelialsubpigmentario

Hemorragiasantiguasintrarretinianasysubretinianas

Faltadematerialabsorbente

Drusasenlacabezadelosnerviosópticos

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TESTIMONIALS

anterioralamonocapadecélulasdelEPR.LaidentificacióndeanomalíasenlaimagendeFAFdepende

engranmedidadelacalidaddelaimagencapturada.Cualquieropacidadenelvítreo,enelcristalino,enlacámaraanterioroenlacórneapuedeafectaralaautofluorescenciadetectadaenelniveldelEPRydelaretinaneurosensorial.ParalaevaluaciónylainterpretacióndeunaimagendeFAFdeunpacienteconcreto,puederesultarútilcorrelacionarloshallazgosconlosobtenidosconimágenesdereflectanciadelamismalongituddeonda

deexcitaciónyconotrosmétodosdecapturadeimágenes,incluyendolafotografíadefondodeojo,laOCTylaangiografíafluoresceínica.LatécnicadeimagenmultimodalconBluePeakySD-OCTabrenuevasperspectivasparaponerdemanifiestoalteracionesfisiopatológicas,potencialmentemostrandodiferentesdefectossubyacentesenanálisistransversalesylongitudinales.Estoserádeutilidadparaeldiagnósticoyelfenotipado,asícomoparafuturasintervencionesterapéuticasparainvestigarlarespuestaalostratamientos.

Mejorando la salud de la retina: — aplicaciones clínicasExamen general de la salud de la retinaLasimágenesdeFAFsonunaherramientapotenteyversátilquesepuedeusarparadiagnosticarymonitorizardemodorápidoynoinvasivounaseriedeenfermedadesdelaretinaque,ensumayoría,siguenestandoinfradiagnosticadasy,portanto,infratratadas.Porejemplo,laDMAEhúmedaeslacausadecegueralegalenpersonasdemásde50añosdeedadenelmundooccidental,yafectaamásde500.000personasalañoentodoelmundo.1Sinembargo,unainvestigaciónmásprofundarevelaríaunacifrabastantesuperiorporquesepiensaqueentreel55yel70%delosafectadosporDMAEnoestándiagnosticados.2Estoesunclaroindicadordelcarácterdeficientedelosmétodosdeexploraciónyderivación.Porlotanto,losoftalmólogosgeneralesdebenasumirsupartederesponsabilidadenlareduccióndelnúmerodecasosdeDMAEydeotras

enfermedadesquedebilitanlaretina.Tradicionalmente,lasimágenesdeFAFhanestadoconsideradas

comounaherramientareservadaalosespecialistasderetina;sinembargo,estapercepciónestáempezandoacambiarporquelosoftalmólogosgeneralessoncadavezmásconscientesdelaimportanciadesufunciónenlasupervisióncontinuadelasaluddelaretinadesuspacientes.Laidentificacióntempranaesfundamentalenlamayoríadelasenfermedadesdelaretina,yunosexámenesperiódicosyprecisosdelamisma,especialmenteenpacientesdealtoriesgo,puedeayudaraminimizarlaslesionesfuturaseinclusoprevenirlaceguera.

LatecnologíacSLOparalaobtencióndeimágenesdeFAFofrecealosoftalmólogosgeneralesunaherramientafiableparaeldiagnósticoyelcontrolcontinuodelascondicionesdelaretina.Además,estatecnologíasepuedeintegrarfácilmenteenla

“ ““Estas anomalías inconfundibles en la autofluorescencia no aparecen en la exploración del

fondo de ojo ni en ninguna otra técnica de imagen.”

“La diferencia de alto contraste entre la retina atrófica y no atrófica permite delimitar con mayor precisión y exactitud el área de la atrofia, en comparación con las fotografías convencionales de fondo de ojo.”

“Un hallazgo aún más sorprendente de las imágenes de autofluorescencia en pacientes con atrofia geográfica es la visualización de niveles de alta intensidad rodeando las zonas atróficas. El aumento de la atrofia existente

o el desarrollo de atrofia nueva se produce espacialmente en las áreas de la retina con unos niveles de autofluorescencia previamente aumentados.”

Dr. Steffen Schmitz-Valckenberg

“El análisis de la autofluorescencia del fondo de ojo en la fóvea (FAF) inicial en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal (CNV, por sus siglas en inglés) en DMAE exudativa parece ser un importante factor pronóstico

para distinguir los pacientes cuya función visual puede ser mejorada después de una terapia de aquellos cuyos daños en la retina ya han progresado y limitan un resultado funcional positivo.”

Dres. Britta Heimes, Daniel Pauleikhoff y Alan Bird

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clínicaytieneunprotocoloestandarizadosencilloyestablecido.Noserequiereunapreparacióndelpacienteniunascondicionesparticularesdelentorno,ylatecnologíaproporcionadeformarápidaimágenesdetalladasyfiablesdelaretina.LatecnologíacSLOpermitealoftalmólogogeneralidentificarconprecisiónunamplionúmerodeenfermedadesdelaretina,incluyendolaDMAE(drusas,atrofiageográfica,neovascularizacióncoroidea),edemamacularquistoide,uveítisyorificiomacular,asícomounaseriedeenfermedadeshereditariascomolaretinitispigmentaria(RP)ylaenfermedaddeStargardt.Latecnologíageneraimágenesdeextraordinarianitidezidentificandodiferentespatronesdeenfermedadesespecíficas,inclusoenlosestadiosmástempranosdelaenfermedad.Deestemodomejoralosíndicesdederivaciónydetratamientotempranos.

Conelaumentodelaprevalenciadelasenfermedadesdelaretina,debidoengranmedidaalenvejecimientodelapoblaciónyafactoresrelacionadosconelestilodevida,losoftalmólogosgeneralesseencuentranbajounapresióncrecienteparagarantizarlafiabilidadylaprecisióndesusmétodosdeexploración,yparaevitardiagnósticoserróneosyderivacionesinsuficientes.Elincrementodelosíndicesdeprevalenciayladisponibilidaddetratamientosnuevossonfactoresqueseguiránaumentandolatensiónenlasclínicasespecializadasenlaretina,muchasdelascualesyaestánfuncionandoporencimadesucapacidad.Conformeaumenteelnúmerodetratamientosdisponibles,aumentarátambiénlaseguridaddeloftalmólogogeneralalahoradeparticiparenlasupervisióncontinuadelospacientesyrealizarelseguimientodelprogresoterapéutico.Poreso,seesperaqueelusodelatecnologíacSLOentrelosoftalmólogosgeneralesseincrementeconformeselesexijaundiagnósticoyunaderivacióntempranos,ytenganquecolaborarconlosespecialistasdelaretinaeneltratamientocontinuodesuspacientesconenfermedadesdelaretina.

DMAE húmedaEnlosúltimosañossehapuestoespecialatenciónalaDMAEhúmedaoexudativaporlaelevadaprevalenciadeestaenfermedad.Segúnlasestimaciones,alañosesuperaránlos500casosnuevosdemediapormillóndehabitantesenEuropaoccidental.3,4AunquehaymásconocimientossobrelafisiopatologíadelaDMAEhúmedaquesobrelaformaseca,yapesardelasintervencionesterapéuticasrealizadasyproyectadas,elnúmerodepacientessindiagnosticarsigueregistrandounosnivelesinaceptablementealtos.

LasimágenesdeFAFcapturadasmediantelatecnologíacSLOhandemostradosermuyefectivaseneldiagnósticodelaDMAEhúmeda.Paraentenderelporqué,esnecesariocomprenderprimerolanaturalezadelprocesodelaenfermedad.LaDMAE

húmedasecaracterizaporlaneovascularizacióncoroideasubfoveal(CNV),quesedesarrollaentrelamembranadeBruch,elEPRylacapadefotorreceptores.SehademostradoenestudiosquetodoslostiposdeCNVestánasociadosaunaautofluorescenciadelEPRfocalnormal,aumentadaodisminuida.5,6Deestemodo,sehaprobadoqueladisfuncióndelEPRdesempeñaunpapelenlapatogénesisdelaDMAEhúmeda.EstosestudiostambiénhanmostradounaasociaciónentreelpatróndeFAFyladuracióndelaneovascularizaciónylafunciónvisual,loquesugierequelasimágenesdeFAFpuedenserimportantesenlaidentificaciónyelcontroldelaCNVsecundariaalaDMAE.Enestospacientes,laFAFmuestrazonasdeautofluorescencia“continua”o“normal”,loqueimplicaquelaviabilidaddelEPRestápreservada,almenosinicialmente,eneldesarrollodeCNV.7Estosecorrespondeconáreasdehiperfluorescenciaenangiogramasdefluoresceínacomparados.Encontraste,losojosconCNVdesdehacetiemposuelenpresentarmásáreasdeseñalreducida,loquepodríaexplicarseporlapérdidadefotorreceptoresylaformacióndecicatricesconunmayordepósitodemelanina,quesueleproducirseconlaprogresióndelaCNV.EsimportanteseñalarquelasintensidadesdeFAFanómalasvisiblesenlosojosconCNVsesuelenextendermásalládelmargendelalesióndefinidoporlaangiografíadefluoresceína.Estoindicaunprocesodelaenfermedadmásextendidoquesuperaloregistradoenangiogramasconvencionales.SehasugeridoqueestaobservaciónpuedereflejarlaproliferacióndecélulasdelEPRalrededordelaCNV.8

LaclasificacióndelaCNVcomoclásicauocultatambiénesposibleconlasimágenesdeFAF;uninformedeSpitalycolaboradoreshallóquelasáreasfocalesconFAFdisminuidasonmásprevalentesenlaCNVclásicaencomparaciónconlasCNVocultasdemayortamaño.9ApesardequetodavíasedesconocelafuncióndelasáreasconintensidadesdeFAFaumentadassecundariasaunadisfuncióndelEPRenlaDMAEhúmeda,loshallazgosdevariosestudios,quehandemostradounaclaraevidenciadelaenfermedadusandoimágenesdeFAF,subrayansuimportanciaeneldiagnósticoyelcontroldelaDMAEhúmeda.

Atrofia geográficaLasimágenesdeFAFtambiénhandemostradoserefectivasenlaidentificacióndelaformasecadelaDMAE.LaatrofiageográficarepresentalafasefinalnaturaldelaDMAEcuandonosehadesarrolladoCNV.Esunprocesodeenfermedaddinámicoresponsabledeaproximadamenteel35%detodosloscasosdeDMAEtardía10,11ydecegueralegal.ApesardelosavancesenlacomprensiónyeltratamientodelaDMAEhúmeda,enlaactualidadaúnnoexisteuntratamientoprobadoparaprevenir,deteneroralentizarlaevolucióndelaatrofiageográfica.

Laatrofiageográficasecaracterizaporeldesarrollodezonasdeatrofiaenlaretinaexternaquecrecenlentamentealolargodetiempoaunavelocidadde1,5a2,1mm2alaño.12-16Duranteeldesarrollonaturaldelaenfermedad,lafóveapuedeverseafectadaono;sinembargo,lospacientessufrenunapérdidaprogresivadelafunciónvisual.Losmecanismosfisiopatológicos

Imágenes simultáneas de FAF y OCT para un paciente con drusas.

La clasificación de la CNV es posible con las imágenes de FAF

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exactossubyacentesalaatrofiatodavíasedesconocen.Portanto,parapoderidentificarlosobjetivosdeltratamientoyparaevaluarlasintervencionesterapéuticas,serequiereunamejorcomprensióndelaevolucióndelaatrofiageográfica.LasáreasatróficascarecendelipofuscinaenelEPR,poresoaparecenoscurasenlaFAFypuedenserfácilmentedetectadas;ladiferenciadealtocontrasteentrelaretinaatróficaylanoatróficapermiteidentificarconmayorprecisiónyexactitudeláreadelaatrofia.Deestemodo,laatrofiageográficapuedeserdiagnosticadaycuantificadadeformaprecisamediantelatecnologíacSLO17,18haciendoposiblelamonitorizaciónnoinvasivadesuevolución.EnlasimágenesdeFAFdelospacientesconatrofiageográficatambiénpuedenobservarsenivelesanómalamentealtosdeFAFenlaszonasadyacentesalasáreasatróficas;eslallamadazonadeuniónentrelaretinaatróficaylaretinanormal.19EstoesespecialmenteinteresanteporqueestasanomalíasenlaFAFprecedenalamuertecelulary,porlotanto,alescotomaabsoluto.Estasanomalíasbiendiferenciadasnoaparecenenunaexploracióndefondodeojoytampocosonregistradasporotrosmétodosdeimagen,deahílaimportanciadelasimágenesdeFAFenlaatrofiageográfica.LasobservacioneslongitudinalessugierenqueelaumentodeestaáreadeacumulacióndeFAFquerodealaatrofiatieneunafuertecorrelaciónpositivaconelíndicedeevolucióndelaatrofiaalolargodeltiempo.15Porconsiguiente,lasimágenesdeFAFnosólosonimportantesparaidentificarlaatrofia,sinoquetambiénsonútilesenelseguimientodelaevolucióndelaenfermedad.Sobrelabasedeesteconocimiento,laatrofiageográficahasidoexhaustivamenteestudiadausandolaFAF.Conelfindesabermássobrelaenfermedadparadesarrollarintervencionesefectivasyayudaralaclasificacióndelosestadiosdelaenfermedad,grandescohortesdepacienteshanpermitidoalosinvestigadoresestablecerdiferentespatronesdeFAFanómalamenteelevadaenlazonadeuniónconlaatrofiageográfica.20

Másrecientemente,unequipodeinvestigadoresencolaboraciónconelgrupodeestudioFundusAutofluorescenceinAge-relatedMacularDegeneration(FAM)desarrollólaclasificacióndelospatronesdeFAFobservadosenlazonadeunióndelospacientesconatrofiageográficasecundariaaDMAE.15ElinformemostróqueelaumentodelaatrofiaeramásrápidoenlosojosconpatróndeFAFenformadebanda(promedio1,81mm2/año)ydifuso(promedio1,77mm2/año),comparadoconlosojossinanomalíasdeFAF(promedio0,38

mm2/año)ypatróndeFAFfocal(promedio0,81mm2/año).DentrodelgrupodeojosconpatróndeFAFdifuso,losinvestigadoresidentificaronojosconunaevoluciónextremadamenterápidadelaatrofiaquemostrabandistintascaracterísticasdeFAFalrededordelaatrofiaquenohabíansidoobservadasantes.Elequipoacuñóeltérminodediffuse trickling(goteodifuso)porsupatrón,queestáasociadoconunaumentodelaatrofianotablementemásrápidoqueenlosdemásojosdifusos.EstospatronesdeanomalíasdeFAFidentificadoshandemostradotenerunimpactomuchomayorsobrelaevolucióndelaatrofiaqueotrosfactoresderiesgotratadosenestudiospreviossobrelaevolucióndelaatrofiageográficasecundariaaDMAE.ApesardequelaampliabasededatosdelestudioFAMmuestraquelaFAFlocalizadanoestáasociadadirectamenteconunaapariciónlocalizadadeunanuevaatrofiaounaumentodeunaatrofiaexistente,losdiferentespatronesdeFAFalrededordelazonaatróficatienenunimpactogeneralsobrelaevolucióndelamisma.Consecuentemente,laclasificacióndelospatronesdeFAFesútilenlaprácticadiariaparalaestimacióndelaevolucióndelaatrofiageográficaenlospacientes.

UnainvestigaciónrecientedeHolzycolaboradores21demostróquelaprogresióndelaatrofiageográficaenlaDMAEatróficabilaterales,dehecho,unprocesomuysimétrico,aunqueeltamañodelaatrofiapuedediferirnotablementeentrelosojos.Losinvestigadorestambiénobservaronunaltogradodesimetríaintraindividualconrespectoalíndicedeevaluacióndelaatrofiageográfica.Estosfascinanteshallazgosapuntanhaciafactoresgenéticosy/oambientales,másquehaciaprocesosdeenvejecimientonoespecíficos,comofactoresdeterminantespotencialesdelíndicedelaprogresióndelaatrofiageográfica.

Portanto,lapresenciadeintensidadesanómalasdeFAFalrededordelaatrofiayelpapelfisiopatológicodelaacumulaciónaumentadadelipofuscinaenelEPRdepacientesconatrofiageográficaatribuibleaDMAEhansidosuficientementedemostrados.EstojustificaelvalordelasimágenesdeFAFenestospacientes.

Enfermedades hereditarias de la retinaAunquelaDMAEeslaenfermedaddelaretinamásinvestigada,comprendidayconocida,tambiénesnecesarioentendereldiagnósticoyeltratamientoefectivosdeunaenfermedadretinianarara,especialmenteporquelaprevalenciadeestasenfermedadesrarasaumentaconstantemente.Lasenfermedadeshereditariasdelaretinaafectanaunporcentajepequeñodelospacientesconenfermedadesretinianas;sinembargo,estasenfermedades,entrelasqueseincluyenlaretinitispigmentaria(RP),distrofiasdeconosydeconos-bastones,enfermedaddeBest,enfermedaddeStargardtydistrofiamacularviteliforme,debilitanlavisión.

ComosucedeconlaDMAE,estasenfermedadessemanifiestanconcambiosenlaactividadmetabólicadelcomplejoEPR-fotorreceptor,ytambiénpuedensereficazmentedetectadasmedianteimágenesdeFAF.EnpacientesconRP,porejemplo,sehanidentificadoanillosylíneasdeFAFaumentada.22Resultainteresantequeotraspruebas,dondesehanusadolamicroperimetríaylaelectrofisiología,hanreveladoqueestosanillosmarcanunazonadefuncióndelosfotorreceptorespreservadaquereducesutamaño

Las áreas atróficas en los pacientes con atrofia geográfica pueden ser detectadas mediante la FAF porque aparecen como zonas oscuras. Estas imágenes representan la evolución en el tiempo de la atrofia geográfica en dos pacientes. Imágenes por cortesía de The Bonn Group.

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progresivamentealolargodeltiempo.22-24Lasformasanularesdeautofluorescenciaaumentada,quepuedencrecerconeltiempo,tambiénsonevidentesenpacientescondistrofiadeconosodeconos-bastones.25Enestasenfermedadeshereditarias,laautofluorescenciaaumentadaestámásasociadaaunasensibilidadreducidadelosbastonesylosconosquealamuertedelascélulasfotorreceptoras.

EnlaenfermedaddeStargardt,laformamáscomúndedegeneraciónmacularjuvenilhereditaria,hanquedadoclaramentedemostradaslaszonasdeatrofiaydefluorescenciaanómalaobtenidasmedianteFAF.26Engeneral,lasimágenesdeFAFpuedenponerderelieveanomalíasenestasenfermedadeshereditariasyenotrasenfermedadescomplejasdelaretina,inclusoenpacientessinanomalíasvisualesmanifiestasofuncionales.Poreso,lasimágenesdeFAFnosonsóloútileseneldiagnósticoylamonitorización,sinoquetambiénpuedenayudaraidentificaráreasdelaretinaaptasparaunafuturaintervenciónterapéutica.

Valor pronóstico para el resultado del tratamientoAdemásdeesperarquelasimágenesdeFAFayudenadescubrirnuevosobjetivosparalosagentesterapéuticos,tambiénsecreequetendránunpapelimportanteenlaevaluacióndelaeficaciadelaterapiaconmedicamentosenlasenfermedadesdelaretina.Detodaslasenfermedadesdelaretinaconocidas,actualmentesólohayagentesterapéuticosaprobadosdisponiblesparaeltratamientodelaDMAEhúmeda.Enestesentido,lasimágenesdeFAFhansidoinvestigadasparaevaluarelvalorpronósticodelaautofluorescenciaenrelaciónconelresultadoterapéuticodeltratamientoconanti-VEGF(factordecrecimientoendotelialvascular)enlaDMAEhúmeda.Comosehaindicadoanteriormente,lasimágenesdeFAFsonunaherramientadegranvaloreneldiagnósticoylamonitorizacióndelaDMAEhúmeda;ladisfuncióndelEPRtieneunafunciónenlapatogénesisdelaDMAEhúmeda,yloscambiosenlaintensidaddelaFAFenlaDMAEhúmeda(debidaaladisfuncióndelaEPR)puedendiagnosticarelsubtipo,elestadioylagravedaddelaenfermedad.Porlotanto,laFAFpodríaserunaherramientaútilparapredecirlarespuestadelospacientesdeDMAEhúmedaaltratamiento.Dehecho,HeimesysuscolaboradoreshandemostradorecientementeelposiblevalorpronósticodelasimágenesdeFAFenladeterminacióndeléxitoterapéuticoconanti-VEGF.27Ensuestudio,dondesetomaronimágenesdeFAFde95ojosconlesionesmacularesexudativasydrusasasociadasantesdelaterapiadeanti-VEGFconbevacizumab(Avastin),elequipodemostróqueloscambiosenlaFAFestabanestrechamenteasociadosconunaagudezavisualdisminuidainicialmente.ResultainteresantequelosojosquehabíanmostradounaactividaddeFAFmodificadaantesdeltratamientoconanti-VEGFrespondieranpeoralaterapia,es

decir,laposibilidaddeaumentarlaagudezavisualdespuésdeltratamientoseredujoconsiderablemente.

LosautoresplantearonlahipótesisdequeestopudieraestarrelacionadoconlafunciónfotorreceptorainicialreducidaasociadaconelEPRestresado,amenudopresenteenlaDMAEhúmeda.Naturalmente,estafunciónreducidadelosfotorreceptorespodríaexplicarunamenoragudezavisual,perotambiénexplicalasbajasposibilidadesderecuperarlavisióninclusodespuésdeltratamiento.Enconcreto,elgrupodelestudiodemostróquelaevolucióndelaagudezavisualesmenosfavorableenojosconunaFAFcentralinicialmenteaumentada.EngeneralseconcluyóqueelanálisisdelaFAFinicialenpacientesconCNVenDMAEhúmedaeraunfactorpronósticoimportanteparadistinguirlospacientesenlosquelafunciónvisualpodríamejorardespuésdeltratamientodeaquellosenlosqueeldañodelaretinahabíaprogresado,cuyarespuestaalaterapiaconanti-VEGFibaaserporlotantomenospositiva.DuranteunrecientecongresodelaSociedadAmericanadeEspecialistasenRetinaenNuevaYork,EE.UU.,28elrenombradoProfesorPauleikhoffserefirióaestegrupocomolos“pacientesquenopuedenresponder”alaterapiaconanti-VEGF.LaFAFproporcionaunexhaustivo“examendesalud”delcomplejoEPR/fotorreceptorparatodaslasenfermedadesdelaretina,ytendráunaimportanciapronósticaparalospacientesalahoradepredecirelíndicedelaevolucióndelaenfermedad,eltiempohastalapérdidadelavisiónyeléxitoterapéutico.29Sobrelabasedelasopcionesdetratamientodisponibles,estacapacidadpronósticadelaFAFparapredecirelresultadoyeléxitodelaterapiaesespecialmenteimportanteeneltratamientodelaDMAEhúmeda.

UnavezqueelEPRhadesaparecidooelmetabolismodelcomplejoEPR/fotorreceptorestáseriamenteafectado,elpacienteyanopuederesponderalaterapiaconanti-VEGF.

Referencias1. AMDAllianceInternational.ImpactofAMD.

www.amdalliance.org,accessed29September2009.2. Practicemanagementintheeraofanti-VEGFtherapy.Asupplementto

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exudativeAMD.PresentationgivenattheannualmeetingoftheAmericanSocietyofRetinaSpecialists,30Sept.–4Oct.2009;NewYork,US.

29. S.Schmitz-Valckenberg,et al. Am. J. Ophthalmol.2008;146:183-192.

La imagen de FAF (derecha) permite distinguir claramente la enfermedad de Stargardt, en comparación con la fotografía en color (izquierda). Imágenes por cortesía de The Bonn Group.

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Ophthalmology Times Europe Noviembre 2009

Obtención de la imagen completaLa combinación de FAF con SD-OCT

LosmodelosSpectralis®sonlafusióndelacapturadeimágenesdelfondodeojoconláserconfocaldebarrido

ylatomografíadecoherenciaópticadeDominioEspectralOCT(SD-OCT).LaguíaactivadelaimagenOCTentiemporealcreaunanuevamodalidaddeobtencióndeimágenesqueHeidelbergllamaTrackingLaserTomography(tomografíaláserderastreo).Cualquieradelascincomodalidadesdelatécnicadeimágenesdelfondodeojo(véaselaTabla 1)disponiblesenelsistemapuedeusarseparadirigirlaSD-OCTalazonadeinterésoatravésdetodoelpoloposterior.“ElregistrosimultáneodeimágenesdecSLOySD-OCTenuninstrumentoconunasuperposicióntopográficaexactadurantelaadquisicióndelasmismaspermiteahoralaorientaciónprecisadelasimágenesdeSD-OCTtransversalesenlugaresdeinterésanatómicoy,además,lasexploracionesenserieenlamismaubicaciónalolargodeltiempo”,confirmóelDr.FrankHolz.Segúnexplicó,“lacombinacióndelatecnologíadeautofluorescenciaconláserazulconlaadquisicióndeimágenesOCTtieneelpotencialdeaumentaraúnmásnuestracomprensióndelapatogénesisdenumerosaspatologíasmacularesypuedeserútilparaeldiagnósticoyeltratamiento.”

Seguimiento activo del ojoParalacapturasimultáneadedosimágenesseutilizandoshacesseparadosdeluz.“ElverdaderopotencialdelaSDOCTeselescaneadodelvolumen.Muypocospacientespuedenmantenerlosojosquietosduranteunescaneadodelvolumen;poreso,elseguimientoactivodelojoesfundamentalparaconseguirunasimágenesdeSD-OCTprecisas”,afirmaelDr.AlexanderWalshdelDohenyEyeInstitute,delaUniversidaddeCaliforniadelSur,LosÁngeles,CA,EE.UU.Unodeloshacessigueyfotografíaconstantementeelfondodeojo,altiempoqueactúacomoguíadelhazdeOCT.ElseguimientoactivodelojomantienelaOCTenelfondodeojo.LaalineaciónprecisadelosvasossanguíneosdesdelaimagendelfondodeojohastalaimagendeOCTcorrespondiente

lodemuestra.1-6Esteseguimientoesfundamentalenlasimágenesvolumétricasen3D,sensiblesalosartefactosdelmovimientodelojo.

Seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo Esimportantesaberdóndesetomóporprimeravezlaimagenyesfundamentalsaberdóndeserealizólaimagendeseguimiento.AutoRescanTMusalaimagendelfondodeojocomounahuelladactilarycolocaautomáticamenteloscortesdeseguimientoenlamismaubicaciónprecisa.

Histología óptica in vivoLacombinaciónautomáticaentiemporealdelasimágenespermitedistinguirdeformaeficazentreel“ruido”delaimagenylasseñalesverdaderasdelasestructurasdetejidoreales.ConlatecnologíaNoiseReductionTMdeHeidelberg,elruidoseeliminaeficazmenteylosresultadossonimágenesdealtocontrasteymuydetalladas.“ConlaobtencióndeimágenesOCTDominioEspectral,lasbandashistopatológicasespecíficasentrelasdiferentescapasdelaretinasonvisiblesenlamayoríadelospacientes.Escomotomarunabiopsiadelaretinademodonoinvasivo”,explicaelDr.DavidBrowndeVitreoretinalConsultants,Houston,TX,EE.UU.“Lasimágenesmuestranunaresoluciónaumentadaentodaslascapasretinianas,especialmenteenelEPR,dondelasdiferenciassutilessonespecialmentesignificativas”,añadeelDr.JeffHeierdeOphthalmicConsultantsofBoston,Boston,MA,EE.UU.

Referencias1. M.Fleckensteinet al., Arch Ophthalmol.2008;126:1461-1463.

2. M.Fleckensteinet al., Invest Ophthalmol Vis Sci.2008;49:4137-4144.

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6. P.CharbelIssaet al., Invest Ophthalmol Vis Sci.2009doi:10.1167/iovs.09-3541

La captura simultánea de imágenes de FAF y OCT proporciona una nueva perspectiva de la estructura y la actividad metabólica dentro de la retina.

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Imágenes libres de rojoLa luz azul se usa para

crear imágenes “libres

de rojo” que destacan

estructuras específicas,

como la capa de fibras

del nervio óptico, las

membranas epirretini-

anas, los pliegues de la

retina y los quistes.

Tabla 1: Familia de productos Spectralis: la plataforma de obtención de imágenes multimodal.

Angiografía ICGLa angiografía ICG

mediante láser confocal

revela los detalles de

la circulación coroidea

y puede ayudar al

oftalmólogo a com-

prender los casos que

no responden a la

terapia con anti-VEGF.

La obtención dinámica

de las imágenes puede

mostrar claramente le-

siones por proliferación

angiomatosa retiniana

(anastomosis retino-

coroidea) que pueden

no ser visibles con FA.

Autofluorescencia con láser azulLa autofluorescencia

con láser azul no

requiere ningún tipo

de colorante y se sirve

de las propiedades

fluorescentes de la li-

pofuscina. Los patrones

característicos de la

autofluorescencia pu-

eden revelar, de forma

no invasiva, la extensión

de la atrofia geográfica

o de las enfermedades

hereditarias, como la

enfermedad de Best o

de Stargardt.

Obtención de imágenes por infrarrojosUsando sólo longitudes largas de

onda de la luz láser, la tecnología

de infrarrojos captura imágenes del

fondo de ojo de forma detallada y

sin dilatación. La mayor profundidad

de penetración de la luz, combinada

con el principio confocal, propor-

ciona una vista más detallada de las

lesiones intrarrretinales, como el

edema macular quístico (CME, por sus

siglas en inglés) o la coriorretinopatía

central serosa (CSCR, por sus siglas en

inglés). El menor nivel de luz es tol-

erado mejor por los pacientes de más

edad, para los que puede resultar

incómoda la fotografía con flash.ence

discomfort with flash photography.

Angiografía fluoresceínicaLa angiografía me-

diante láser confocal

añade nuevas dimen-

siones a la fotografía

tradicional del fondo

de ojo y proporciona

imágenes dinámicas

cuando el colorante

fluye a través de los

vasos. El principio

confocal permite un

registro mucho más

fino de los detalles

porque bloquea la luz

dispersa.

Correlación de las imágenes de FAF con la función fotorreceptoraLasimágenesdelaautofluorescenciamedianteláserazulse

prestanparaunestudiomásprofundomediantesistemasasociados.Mientrasqueestasinnovacionessignificanqueeloftalmólogogeneralpuededetectarcambiostempranosenlaretina,permaneceeldesafíodecorrelacionarlasalteracionessubjetivasoloscambiosclínicosconlafunciónvisual.Lamicroperimetríaofrecelaopcióndecomprobarlasensibilidaddelaretinamientrasseobservadirectamenteelfondodeojo.1

Losestudiosdondesecombinanlamicroperimetríaylatécnicadeimágeneshandemostradounacorrelaciónexactaentreloscambiosdelfondodeojoyeldeteriorofuncional.2-5

Porejemplo,SteffenSchmitz-Valckenberget al.6investigaronlasensibilidadanómaladelaFAFydelaretinaenlazonadelaunióndelaatrofiageográficaenpacientesconDMAE.SushallazgosdemostraronquelaFAFelevadafueradelaszonasdelaatrofiageográficaestáasociadaconlaalteraciónfuncionaldelaretinaneurosensorial.EstopuedereflejarlarelevanciadelaacumulacióndelipofuscinaenlascélulasdelEPRdentrodelcontextodeldesarrollodeDMAEatróficaavanzada.

Eléxitodeldiagnósticoydelasdecisionesdetratamientonosepuedebasarúnicamenteentecnologíasnovedosas,comolatecnologíadeimágenesdeFAF.Sólolacorrelaciónconsistemascomplementarios,conelconocimientoycon

laexperiencia,puedeayudaraampliarloslímitesdelaoftalmologíapromoviendomejorasenlaprácticamédicayenlasaluddelospacientes.

Referencias1. K.Rohrschneideret al., Prog Retin Eye Res.2008;27:5:536-48.

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Correlación de una imagen de FAF (izquierda) con la función fotorreceptora (derecha) en un paciente con atrofia geográfica. Imágenes por cortesía de The Bonn Group.

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Perspectivas de futuro Para el oftalmólogo general, los modelos BluePeak de Spectralis le ofrecen ahora la posibilidad de realizar una exploración exhaustiva de la salud de la retina de todos sus pacientes. Se espera que en un futuro cercano, la tecnología de autofluorescencia con láser azul para la obtención se imágenes se usará en la práctica clínica diaria para el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de una serie de enfermedades. Las últimas palabras son de uno de los expertos líderes en Europa en el ámbito de la autofluorescencia del fondo de ojo, el Dr. Frank Holz: “La reciente introducción de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral combinada de forma simultánea con la tecnología de imágenes cSLO en un instrumento con seguimiento del ojo en tiempo real –que permite la orientación precisa de las imágenes de OCT y la representación tridimensional de los cambios patológicos en ubicaciones anatómicas concretas– representa un importante paso hacia una mejor atención de los pacientes con enfermedades de la retina.”