Ateneo Central de Endocrinología - saem.org.ar · Trastornos del ciclo menstrual ... de las...
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10 de Noviembre 2012
Introducción: Dra. Fernanda Bueno
Caso Clínico: Dr. Santiago Tobin
Revisión y Discusión: Dras. Florencia Lustig Witis – Marcela Miro
Experta Invitada: Prof. Dra. Graciela A. de Cross
“TUMOR VIRILIZANTE
PARA-ANEXIAL”
II Jornada de Jóvenes Profesionales Endocrinólogos en Formación
INTRODUCCION
Virilización
Aparición de caracteres sexuales masculinos: Hirsutismo moderado/severo
Clítoromegalia
Engrosamiento de la voz
Hipertrofia cartílago tiroides
Alopecia fronto-temporal
Acné
Seborrea
Aumento de la masa muscular (pectorales)
Hipotrofia mamaria
Trastornos del ciclo menstrual (poli-amenorrea)
Distribución androide de la grasa.
Virilización
Severidad y velocidad de instalación
Niveles hormonales
Descartar patología orgánica
adrenal / ovárica
Testosterona Total
S-DHEA
Premenopausia:>2 ng/ml
Postmenopausia:>1 ng/ml
Premenopausia:>7000 ng/ml
Postmenopausia:>4000 ng/ml
ORGANICIDAD
OVARIO ADRENAL
HSC
Adenomas adrenales
Carcinomas adrenales
Restos adrenales ectópicos
Virilización
PCOS
Hipertecosis
Tumores Ováricos
ABORDAJE DIAGNÓSTICO
Testosterona Total
S-DHEA 17-OHPg
(FF-Matinal)
>7000 ng/ml
Tumor Adrenal
TAC
<2ng/ml
>2ng/ml
Tumor Ovario
Hipertecosis
ETV +Eco-Doppler color
RNM pelvis (Extra.Ovario)
>2 ng/dl
Descartar HSC
PCOS
Tumores ovarios
• Clasificación (OMS):
1. Tm germinales
2. Tm mesenquimales
3. Tm estroma/cordones sexuales
Unilaterales
20-45% Malignos
75% Fx: ↑Testosterona
↑E2 (6-20%)
↑ Cortisol (6-10%)
NOS
Luteoma
Leydig
Tumor células granulosas
Tecoma
Arrenoblastoma
Tumor de Células de Sértoli
Tumor de Células Esteroideas
Tumores Adrenales
Adenoma Adrenal
Generalmente No funcionantes
Infrecuente la producción aislada de andrógenos
Carcinoma Adrenal
Generalmente mixtos
Producción de andrógenos (<10%): sospecha de malignidad
Tejido Adrenal Ectópico
Plexo celíaco (32%),Ligamento Ancho (23%)
Generalmente NO funcionantes
Tamaño pequeño (generalmente 1-5mm)
Criterios de Malignidad
%
2 o más figuras de mitosis por campo 92
Necrosis tumoral 86
Diámetro > 7 cm 78
Hemorragia tumoral 77
Grado 2-3 de atipía nuclear 64
Pleomorfismo nuclear -Invasión local y/o metástasis
Ki67 ≥ 3%
Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987
CASO CLINICO
Caso Clínico (1era consulta)
Niña de 13 años de edad
Comienza 1año previo a la consulta con…… Polihipermenorrea. Amenorrea de 8 meses de evolución. Aumento progresivo del vello corporal Acné facial y en dorso. Seborrea en cuero cabelludo.
Aparición de máculas hiperpigmentadas en abdomen y
miembros inferiores.
Caso Clínico (1era consulta)
Antecedentes Personales: Axilarca: 8 años
Pubarca: 9 años
Telarca: 10 años
Menarca: 12 años. Ciclos menstruales regulares hasta noviembre/ 2004
Polihipermenorrea: 1º episodio (13. 4 años): 17/20
2º episodio (13.8 años): 10-15/30
Antecedentes Familiares: abuelos: cáncer de colon, enfermedad coronaria.
Examen Físico (1era consulta)
Peso: 61,8 kg Talla: 166 cm IMC: 22 kg/m2
TA: 110 / 70 mmHg FC: 76 lpm
VH: 16
Hirsutismo: Índice de Ferriman y Gallway:
Examen Físico (1era consulta)
Escaso acné en dorso.
Desarrollo mamario normal.
Clitoromegalia.
Resto del examen s/p.
Laboratorios
Abril 2005
Mayo 2005
Testo T (0,1- 0,8 ng/ml)
3,38 1,82
SDHEA (350- 4300 ng/ml)
32 750 30 500
-4 androstenediona (0,3- 3,5 ng/ml)
16,7 > 12
17-OH-prog. (ng/ml)
1,40
Estradiol ( 15-160 pg/ml)
230
FSH (2.8-11.3 UI/ml)
0,73
LH (1.3- 5.3 UI/ml)
0,94
Mayo 2005
Diciembre 2007
Cortisol (5-25 µg/dl)
18,7 22.76
Clu 24hs (20-150 ug/24hs )
69,4 99
Diuresis (ml/24hs)
1120 1200
Creat. Orina 24hs (mg/24hs)
1900
Clearence Cr. Orina (ml/min/m2)
147
TSH (0,35-5,5 uUI/ml)
2,73 2.35
T4 (4,5-13 ug/dl)
10 12.70
Glucemia 83 76
Laboratorios
Ecografía suprarrenales con doppler (26/05/05)
Normal
TAC Abdomen con Cte. EV: (23/02/06)
Ambas suprarrenales de forma y tamaño conservados.
Imagen sólida, hipoecogénica y heterogénea retrovesical de 99 x 65 x 86 mm.
Ecografía Ginecológica
Resonancia Magnética de Pelvis
Formación redondeada que ocupa gran parte de la pelvis, por delante del útero, de 10 centímetros de diámetro de apariencia sólida con áreas heterogéneas.
Patología neoplásica ovárica (teratoma?)
Resonancia Magnética de Pelvis
Diagnóstico Presuntivo:
“ TUMOR FUNCIONANTE DE PROBABLE ORIGEN OVÁRICO”
Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.
Tumorectomía intraligamentaria
Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.
Tumoración duro-elástica en ligamento ancho derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de diámetro.
Tumorectomía intraligamentaria
Abierta la cavidad abdominal se observan ambos ovarios y trompas normales.
Tumoración duro-elástica en ligamento ancho derecho, parauterina, de aprox. 10 cm de diámetro.
Se observa que la misma está formada por una masa heterogénea, amarillo intenso, de aspecto lipoideo.
Tumorectomía intraligamentaria
Macroscopía - Tumor quístico intraligamentario de 15 x 11 x 3 cm, pesa 125 g
aspecto amarillento, irregular y friable
Biopsia por Congelación
Tejido adrenal ectópico en ligamento ancho derecho.
Diagnóstico Quirúrgico
PROBABLE ADENOMA ADRENAL ECTÓPICO
Microscopía:
- Tumor de células esteroideas con necrosis, hemorragia y abundantes depósitos cálcicos, rodeado por gruesa cápsula fibrosa.
- Ki 67: 3%
TUMOR DE CÉLULAS ESTEROIDEAS.
5 / 05
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
3,38
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7
17-OH-Pg (ng/ml) 1,40
Glucemia
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
HOMA
TRATAMIENTO
Cirugía
5 / 05 6/05 12/07
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
3,38 0.73 0,57
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02
17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65
Glucemia 95
Insulinemia (5-15 uUI/ml)
HOMA
TRATAMIENTO EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
03/2009
Suspende ACO Cirugía
5 / 05 6/05 12/07 09/09
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
3,38 0.73 0,57 0.86
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml)
SHBG (14-110 nmol/L)
SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805 4818
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02 4.59
17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65 1.74
Glucemia 95 99
Insulinemia (5-15 uUI/ml) 10
HOMA 2.9
TRATAMIENTO EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
s/ACO
03/2009
Suspende ACO Cirugía
Diagnósticos diferenciales:
Recidiva tumoral ?
Hiperandrogenismo funcional ?
Estudios solicitados:
Perfil androgénico con y sin ACO
TAC de abdomen y pelvis
ETV
5 / 05 6/05 12/07 09/09 02/10 10/11 04/12
To Total
(0,1- 0,8 ng/ml) EQM
3,38 0.73 0,57 0.86 0.78 0.46 0.39
To. Libre
(0.8-9.2 ng/ml)
3.75 6.92 1.73
To Biodisp. (0.06-0.70 ng/ml) 0.30 0.55 0.14
SHBG (14-110 nmol/L) 180.9 42.7 198
SDHEA(350- 4300 ng/ml) 32750 1650 2805 4818 3542 4670 2979
-4 A (0,3- 3,5 ng/ml) 16,7 2.44 3,02 4.59 2.92 3.41 3.6
17-OH-Pg (ng/ml) 1,40 1,20 1.65 1.74 1.6 1.18 0.97
Glucemia 95 99 103
Insulinemia (5-15 uUI/ml) 10 12
HOMA 2.9 3.2
TRATAMIENTO EE 20 ug +
Gestodeno
7,5 ug
(ACO)
s/ACO EE 35 mcg
+
Cip 2mg
s/ACO EE 35 mcg
+ Cip 2
mg
03/2009
Suspende ACO Cirugía
2004
13 años- Amenorrea 2º y Síndrome hiperandrogénico
Cx: Laparotomía exploratoria
2005
2006
Tumor para-anexial productor de células esteroideas
Recupera CM
Remisión bioquímica
Disminución del vello y del Acné.
Aumento de 17 kg de peso
2007- 2012
Control clínico (8/5/12)
TA 100/60 FC 68 lpm regular
Peso 79 kg Talla 1.67mts IMC 28 kg/m2
Tiroides 20 gramos, no se palpan nódulos
Sin hirsutismo ni acné
Imágenes
Ecografía pelviana: (01/11/11)
Sin alteraciones
TAC abdomen y pelvis con cte. EV: (9/10/09)
Hígado, vía biliar, páncreas, bazo y ambos riñones sin
particularidades.
Ambas suprarrenales de forma y tamaño conservado.
Retroperitoneo sin particularidades. Ambos ovarios con la
presencia de múltiples imágenes foliculares.
Pendiente: Nuevo laboratorio y ecografía transvaginal.
DISCUSION
Definiciones
HIPERANDROGENISMO: aumento de la cantidad
y/o acción biológica de los andrógenos.
HIPERANDROGENEMIA: exceso de los niveles
plasmáticos de los andrógenos.
Producción de andrógenos en la mujer
25%
0% DHEA-S 100%
10% DHEA 90%
50% Androstenodiona 50%
TESTOSTERONA
25%
50%
Esteroideogénesis Adrenal
Hiperandrogenismo Tumoral
Hirsutismo de rápida progresión
Hirsutismo severo (incluso virilización)
Hemorragia genital de la postmenopausia
HIPERANDROGENISMO TUMORAL
Diagnóstico
Niveles de andrógenos 2-2.5 veces límite superior del
laboratorio
Considerar los niveles normales de la postmenopausia
To total elevada como único marcador, orienta a
causa ovárica
To total, SDHEA y cortisol elevados orientan a causa
adrenal
Estados Hiperandrogénicos
Tumores funcionantes de ovario y adrenales
Tumor funcionante de ovario:
Testosterona > 2 ng/mL (en postmenopausia > 1ng/mL )
Adenoma o Carcinoma Adrenal
SDHEA > 7000 ng/mL (en postmenopausia > 4000 ng/mL )
Tumores de Células Esteroideas
Clasificado en el grupo de tumores del estroma o
cordones sexuales (5% Tumores de ovario)
Tumores de células esteroideas representan el 0.1%
de las neoplasias de ovario
Clasificación:
o Tumor de células esteroideas no especificado (NOS) 60%
o Luteoma estromal
o Tumor de células de Leydig
NOS
Originado a partir de restos celulares adrenales,
células luteínicas estromales, células de Leydig
Adultos (edad media 47 años)
Benignos (80%)
Usualmente confinados al ovario, aunque existen
reportes de tumores extra ováricos
NOS
Presentación Clínica
80% : Hiperandrogenismo - 20-25%: No Funcionante
Hirsutismo 56%
Virilización 77%
FG score > 8
Clitoromegalia
Alopecia
Abaritonamiento de la voz
Hipotrofia mamaria.
Alteraciones menstruales /Amenorrea
S. de Cushing: ACTH ectópica /autonomía de cortisol
NOS
Anatomía Patológica
Macro: sólido,
circunscripto,
amarillo por las células lipídicas
IHQ: inhibina, vimentina Positiva
Micro: células con citoplasma claro lipoideas, núcleo central en nidos. Ausencia Cristales Reinke (Tumor Leydig)
Rev Med Hered 22 (1), 2011
Características Patológicas de Malignidad
2 o más figuras de mitosis por campo
Necrosis tumoral
Diámetro > de 7 cm
Hemorragia tumoral
Grado 2-3 de atipía nuclear
Pleomorfismo nuclear
Invasión local y/o metástasis
Ki67≥ 3%
Scully y Hayes Am J Surg Pathol 1987
Tejido Cortico Adrenal Ectópico
(TCAE)
El TCAE se localiza en :
o Plexo celíaco 32%, LIGAMENTO ANCHO DEL ÚTERO 23%,
testículo 8%, cordón espermático 4-10%, riñón 6%, hígado
y menos frecuente apéndice, pulmón y cerebro
Origen embriológico:
o Corteza SR: mesodermo celómico de la cresta urogenital
o Médula SR: ectodermo de la cresta neural
Incidencia 1% adultos (atrofia), 50% pediátricos
Generalmente No funcionantes y benignos
IHQ: + Vimentina, Calretina, Melan-A
Anomalías de Desarrollo SR
1. Heterotopía verdadera: fallo separación
corteza/mesodermo celómico tej. adrenal se
adosa a órganos adyacentes (riñón, hígado,
páncreas)
2. Adherencia suprarrenal-renal (donde no hay
membrana de separación entre ambos)
3. Tejido suprarrenal ectópico: el tejido heterotópico
queda excluido de un órgano y se puede localizar
en cualquier parte del cuerpo humano
Síntesis de sDHEA
Endocrine Reviews, February 2011, 32(1):81–151
PAPSS2: PAPS sintetasa tipo 2 se expresa en sitios de sulfatacion de DHEA:
glándula SR, hígado.
SULFOTRANSFERASAS (SULT)
SULT 1E1 Estrógenos
SULT 2 A1 ADRENAL Pregnenolona,
17OHpregnenolona
, DHEA
SULT2 B1a Pregnenolona
SULT 2B1b Piel e Hígado Colesterol (sDHEA)
Los esteroides sulfatados se sintetizan del sulfato de colesterol o se forman por enzimas citosólicas sulfotrasnferasas
PCO en la población pediátrica
METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010
PCO en la población pediátrica
Hipótesis de los dos “Hits”
METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS. Volume 8, Number 5,2010
1) Anormalidades primarias adrenales, ováricas y/o neuroendócrinas
2) Hiperinsulinemia y/o insulinorresitencia
3) Exposición directa a andrógenos
El hiperandrogenismo previo disminuye la sensibilidad del gonadotropo (GnRH)
Afecta el eje H-H- gonadal alterando la ovulación e hiperandrogenemia sostenidos
Bibliografía
Tumor de células esteroideas de ovario: Reporte de un caso y revisión de la
literatura. Aguilar-Ramos P. et al. Rev Med Hered 22 (1), 2011 39
Androgen-Secreting Adrenal Adenomas. K. Danilowicz, R. Gomez, G. Cross, O.
Bruno et al. Obstetrics & Gynecology. Vol. 100, Nº5, Part 2, November 2002.
Adenoma ovárico de células de Leydig: una rara causa de virilización
asociada a factores de riesgo cardiovascular. J.L. Temprano Ferreras, P.
Antúnez Plaza, J.L. Lanchares Pérez y colab. Endocrinol Nutr. 2003;50(4):145-
8
Síndromes virilizantes suprarrenales y ováricos. Revisión bibliográfica. Dr.
Marco Antonio Sarmiento Soto. Rev. Med. Hondur. vol. 39-1971
Tejido cortico adrenal ectópico de localización pelviana. CIRES . 2011;
89(16880): 682–693
Bibliografía II
Restos de tejido adrenal testicular en la hiperplasia suprarrenal congénita:
hallazgos en ecografía y resonancia magnética. E. Angulo Hervías, G.
Riazuelo Fantova, I. Escartín Martínez y cols. Arch. Esp. Urol., 60, 2 (190-
192), 2007.
Case Report. Steroid cell tumors, not otherwise specified (NOS),in an
accessory ovary: a case report and literature review.Ai-xia Liu, Jin Sun,
Wen-qun Shao, Hang-mei Jin*, Wei-qing Song. Gynecologic Oncology 97
(2005) 260–262.
Adrenal disorders in pregnancy. Silvia Monticone, Richard Auchus and W.
Rainey. Nat Revi Endocrinol. 11 September 2012.
Polycystic Ovary Syndrome in the Pediatric Population. Andrew A. Bremer,
M.D., Ph.D. Metabolic syndrome and related disorders. Volume 8, Number 5,
2010
MUCHAS GRACIAS!