VARIANTES CLÍNICASASMA SEVERA

Dr. Tomás Velarde Domínguez.

Egresado: Escuela Médico Militar (1982-1988)Especialidad: Medicina Interna (Hospital Central Militar, Cda. México. 1993-1995)Subespecialidad: Alergia e Inmunología Clínica (Hosp.Lic.Adolfo López Mateos ISSSTE. 1997-1999)

Fundador y Jefe Servicio de Alergia e Inmunología Clínica Hosp.Ctl.Militar (1999-2010)Fundador y Jefe Servicio de Alergología Pediatría Unidad Especialidades Médicas SEDENA (2010-2014)Consultor Externo Hospital Edo. Mayor Presidencial (1999-2014)Profesor titular de Inmunología Clínica en la Escuela Médico Militar (2010-2014)

México 14 millones de afectados por asma.

Prevalencia global en edades entre 0 y 13 años (asma en algún momento de la vida) del 11,5%.

Se estima que el 14% de la población infantil tiene asma, sin embargo más de la mitad no tienen diagnóstico preciso,

Detectar en etapas tempranas el comportamiento en cuanto el fenotipo es variable.

La enfermedad es heterogénea cuya expresión clínica dependerá de la edad, sexo, antecedentes genéticos y exposición ambiental.

Comportamiento el cual es la obstrucción recurrente y variable de la vía aérea¹.

Asma un problema de salud publica

Asma Definición:

GINA: Global Initiative For Asthma 2014

Enfermedad Heterogé-nea

Usualmente caracteriza-da por inflamación cró-

nica de la vía aérea

Que se define por histo-ria de síntomas respira-torios como son sibilan-cias, disnea, opresión to-

rácica y tos

Que varían durante el tiempo y en intensidad

Se acompaña de limita-ción variable del flujo

espiratorio

Fenotipos y endotipos del asma: implicaciones

Clasificar pacientes con asma por endotipos

podría ser útil para pro-bar nuevas estrategias

terapéuticas y trata-miento especifico por

endotipo1

Tratamiento del asma a la medida para endoti-pos específicos ya ha

demostrado tener bene-ficios en algunos subti-pos de pacientes con

asma grave 1-6

Estadificar el asma en fenotipos y endotipos puede ser una herra-

mienta útil para indivi-dualizar estrategias de tratamiento para asma7

1Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355–60; 2Haldar P, et al. N Engl J Med 2009;360:973–84; 3Nair P, et al. N Engl J Med 2009;360:985–93;4Green RH, et al. Thorax 2002;57:875–79; 5Berry M, et al. Thorax 2007;62:1043–49; 6Agache I. Allergy 2012;67:835–46; 7Kuhl K, et al. Curr Opin Pulm Med 2012;18:1–5.

Cumplir 5 de 7 parámetros:

• Características clínicas • Biomarcadores • Función pulmonar • Genética • Histopatología • Epidemiologia • Respuesta al tratamiento

J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60

Factores de crecimientoVasos

EosinófilosFibroblastos/Matriz

Obesidad /Factores metabólicos

Oxidantes/ NitratosStress

ALERGIAS/PATÓGENOS/FÍSICOS/ CELULARES/METABÓLICO/TABAQUISMO

Dendríticas

Cebada

Neutrófilos

Glándulas

Músculo liso de la vía aérea

CXCL-11

CXCL 8

CXCL (Ligando de quimosina) DUOX ( Oxidasa dual) EPO (Peroxidasa de eosinófilos) iNOS (Sintetasa de óxido nítrico inducible) MUC5AC ( Mucina5AC) OX40/L (Ligando CD134) TSLP (Linfopoyetina del estroma tímico) Tcl (Linfocito T citotóxico ) TGFβ (Factor de crecimiento transformante beta)

Modificado ERS/ATS GUIDELINES OF SEVERE ASTHMA 2014

Factores ambientales

Factores genéticos

Inflamación de la vía aérea

Remodelación

Híper-respuesta de la vía aérea

Factores exacerbantes

Limitación al flujo de aire

Síntomas de asma

Adaptado : Yuhei Hamasaki et al. Japanese Guideline for Childhood Asthma 2014 Allergology International 2014;63:335-356

Alergenos Infección vía aérea Tabaquismo pasivo Contaminación

Alergenos Infección vía aérea Tabaquismo pasivo Contaminación

Cambios climáticos Ejercicio Factores psicológicos

• Contracción de músculo liso• Secreción de moco• Edema submucosa o Sibilancias

o Incremento del tiempo en fase espiratoria

o Disneao Tos

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

Síndromede

Asma Crítica

Asma aguda severa Asma refractaria Status asmático

Asma necesariamente fatal Asma respiratoria

ASMA ALÉR-GICO:

Infancia

Atopia: DA, RA, aler-gia alimentos o medi-

camentos.

Esputo: patrón eosi-nofílico.

Responden CEI

ASMA NO ALÉRGICO:

Adultos

No asociado a alergia

Esputo: neutrofílico, eosinofílico o células inflamatorias (pauci-

granulocitico).

Menor respuesta a CEI

ASMA DE COMIENZO

TARDIO:

1er. Cuadro adultez (Mujeres)

No atopia

Refractario al trata-miento con corticos-

teroides

ASMA CON LIMITACIÓN

FIJA AL FLUJO DE AIRE.

Larga evolución.

Desarrollan remode-lación

ASMA CON OBESIDAD

obesos

síntomas respirato-rios

Poca inflamación eo-sinofílica

FENOTIPOS DE ASMA

• Asma inducido por ASA• ABPA• Asma alérgica• Sibilante preescolar con IPP • Grave de aparición tardía con Eosinofilia• Asma en esquiadores de campo traviesa

6 Endotipos:

J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60

¿CUAL ES LA APLICACION CLINICA?

• Explica presentación clínica• Epidemiologia• Predice respuesta al Tx• Facilita decisión de manejo con trata-

mientos actuales

J Allergy Clin Immunol 2011;127:355-60

Registro belga de Asma Severa

9 Centros MédicosRegistro webCriterios ATS (American Thoracic SocietyDatos específicos: Demográficos Clínicos Funcionalidad Inflamación (Tipo 2) Alto / Bajo

Cuenta eosinófilos en esputo ≥ o < 3%Oxido nítrico exhalado ≥ o < 27 ppbEosinófilos en sangre ≥ o < 188 mmc

Estudio ENFUMOSA (Clin Exp Allergy 2005 Jul;35(7):954-9

“ Es menor el número de pacientes asmáticos severos con empleo

que con asma moderada”.

Fenotipo inflamatorio

Eosinofílico

Neutrofílico

Mezcla de granulocitos

F Schleich et al. Heterogeneity of phenotypes in Asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014; 108: 1723-1732

Correlación entre eosinofilia y eosinófilos en esputo. (p < 0.0001), r= 53

Comorbilidades: SinusitisObesidadEnfermedad por reflujo gástrico

10% clasifican como SEVEROS

1. Wenzel ES, Busse WW; National Heart,Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Pro-gram. Severe Asthma:lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:14-21

2. Bel EH Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J et al. Unbiased Biomarkers for the Pre-diction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diag-nosis and Definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the In-novative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011;66:910-917.

PERIOSTINA: Biomarcador sistémico de eosinofilia sanguínea en asma severa

Historia clínica Pruebas de alergia Espirometría FeNO Eosinófilos en esputo Eosinófilos en sangre

Asma grave o resistente a tratamiento es reconocida como una de las más grandes necesidades insatisfechas

Eur Respir J 2014;43:343-373

Paso 1

Paso 2

Dosis baja CSI

Paso 3

Dosis baja CSI/LABA

Paso 4Dosis media-alta

CSI/LABA

Paso 5

Derivar tratamiento adicional

Anti-IgE

Elección

Considerar dosis baja CSIOpcional

AntileucotrienosTeofilina

Dosis media/alta CSI

Dosis baja CSI + ALT o teofilina

Salbutamol a demandaSintomático

Dosis alta CSI

Dosis baja CSI + ALT + teofilina

Esteroide oral

Salbutamol a demanda / CSI con LABA a dosis baja

¿A quién denominamos como paciente con Asma Severa? 1 Requieren tratamiento Paso 4 ó 5 de las Guías GINA desde un año atrás.

2 Esteroide sistémico ≥ 50% del año anterior a fin de evitar que se convierta en “No controlada” o que siga siendo “no controlada” a pesar del tratamien-to. Asma no controlada

a) Pobre control de síntomasACQ >1.5 ,ACT < 20 (“No bien controlado” guías NAEPP/

GINA)b) Severas exacerbaciones frecuentes

2 ó más pulsos de esteroide sistémico (> 3 días c/u) en el úl-timo año

c) Exacerbaciones serias:Al menos una hospitalización o encame en UCI en el último año

Después de una apropiada broncodilatación persiste el FEV-1 < 80%e) Asma controlada con dosis alta de esteroides o con terapia biológica.

TASK FORCE REPORT ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014

1

Criterios establecidos de Asma ≥ 6 años

Confirmar diagnóstico de asma e identificar el asma de difícil tratamiento.

Seguimiento de un especialista en asma al menos 3 meses.

Asma severa acorde a ATS/ERS y aquellos con comorbilidades como sinusi-tis u obesidad sin tratamiento completo.

2Diferenciar asma severa de moderada

“Asma severa” = Dosis altas de esteroide inhalado más un 2/o medicamento controlador (y/o esteroide sistémico)

Determinar cuando el asma severa es controlada o no controlada

Pobre control de síntomas ( ACQ > 1.5) (ACT < 20) Exacerbaciones frecuentes ( ≥ 2 pulsos de esteroide oral , 3 días mínimo en el último año. Exacerbaciones importantes ( Hospitalización, UCI, ventilación mecánica en el último año. Limitación al flujo de aire: FEV-1 < 80% (en presencia de FEV-1/FVC bajo) seguida de una respuesta positiva

a broncodilatador.

3

GENES EXPRESIÓN DEL GEN

HISTOLOGÍA DELA VÍA AÉREA

FUNCIÓNPULMONAR

EL PACIENTE

Fenotipos y Endotipos en el Asma SeveraGenéticas

EpigenéticasTranscriptoma

ProteomaMetaboloma

MicrobiomaInmunidadInflamación

Remodelando Hiperrespuesta bronquial

Obstrucción

SíntomasComorbilidad

Calidad de vida

SARPSevere Asthma Research Program

Asma alérgica de inicio temprano

Muy severa inicio tardío obesas en mu-jeres mayores con reducción moderada del FEV-1 y uso frecuente de esteroides orales

Inicio muy tardío pero mayor severidad y duración, menos atópico y con menor reversibilidad al flujo de aire

Moore WC, Meyers DA, Wensel SA, et al. Identification asthma phenotypes using clusters analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: 315-323

Leve Moderado Severo

HETEROGENICIDAD DE LA ENFERMEDAD

Grupo Leicester(Incluye cuenta eosinófilos en esputo)

Parecido aAsma inicio

temprano atópico

Obeso asmáticoNo eosinofílico

PredominaAsma inicio

temprano atópico

Asma iniciotardío

Haldar P; Pavor ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Crit Care Med 2008;178:218-224

Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2011;127:382-389

SARPSevere Asthma Research Program

Inicio tardío con función pulmonar normal

Inicio temprano atópico con función pulmonar

normal

Inicio temprano atópico con limitación en la función pulmonar

Inicio temprano con limitación muy

importante de la función pulmonar

SOBREPOSICIÓN DE FENOTIPOS DE UNA ENFERMEDAD

EVALUACIÓN DEL PACIENTE (NIÑO/ADULTO) CON ASMA DE DIFÍCIL CONTROL

1¿ TIENE ASMA ?

¿ ES DE DIFÍCIL CONTROL?

2 FACTORES ASOCIADOS Y

COMORBILIDADES

DETERMINAR DE MANERA INICIALEL FENOTIPO A FIN DE

OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO

3

Historia Clínica

+Laboratorio

AlergiaEspirometría

Prevalencia en México: 5-12% (Estudio ISSAC)Incidencia anual 2.78/1000 habitantesError en el diagnóstico : 11%-30%

Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, et al. Systematic assesment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003; 22:478-483

Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, et al. Overdiagnosis of Asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008;179:1121-1131

Vargas B MH. Epidemiología del asma. Neumología y Cirugía de Tórax 2009; 68:- -

FVC ( Capacidad vital forzada)

Pico máximo de espiración(FEM)

FEV-1

FEF 25-75

Convexidad de la curva(Foto del asmático)

¡Estupendamente, porquedesde la visita anterior miPEF ha mejorado un 57%!

Mal, porque he visto que mismesoflujos están mucho peor que cuando vine en junio...

¿Cómo te encuentras?

Se reconoce el papel de las infecciones virales.

Su relación con asma severa está poco estudiado.

Se demuestra la relación IgEs vs súper antígeno de Estafilococo y la severidad del asma asociada a sinusi-tis.

Limitación fija al flujo de aire se relaciona con serología positiva tales como Chlamydia pneumoniae.

Haemophilus influenzae and Pseudomonas aeroginosa en asmáticos severos.

Relación infecciones respiratorias-Asma

Enfermedades que se enmascaran como ASMA SEVERA

Niños

Adultos

Disfunción de cuerdas vocales Bronquiolitis Microaspiración recurrente, reflujo, trastornos de la deglución Enfermedad pulmonar relacionada con los prematuros Fibrosis quística Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas Disquinesia ciliar primaria Compresión/obstrucción central de la vía aérea Cuerpo extraño Malformaciones congénitas de los anillos vasculares Traqueobroncomalasia Tumor carcinoide u otros Masa mediastinal/ nódulos linfáticos Enfermedad congénita del corazón Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad del tejido conectivo

Disfunción respiratoria / cuerdas vocales Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Ataque de pánico e hiperventilación Bronquiolitis obliterante Insuficiencia cardiaca congestiva Reacciones adversas a medicamentos Bronquiectasias / fibrosis quística Neumonitis por hipersensibilidad Síndromes hipereosinofílicos Embolia pulmonar Traqueobronquitis herpética Lesiones endobronquiales / Cuerpos extraños Aspergilosos broncopulmonar alérgica extrínseca Traqueobroncomalasia adquirida Síndrome Churg-Strauss

Rinosinusitis /Poliposis nasalFactores psicológicos

Trastornos personalidad, ansiedad, depresión

Disfunción de cuerdas vocales

Obesidad

Enfermedad relacionada al tabaco

Apnea obstructiva del sueño

Síndromes de hiperventilación

Influencias hormonales: Premenstruación, menarca, menopausia,

Enfermedad tiroidea

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Medicamentos:Aspirina, AINE’s, betabloqueadores,

inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

COMORBILIDADES Y FACTORES QUE CONTRIBUYEN AL ASMA SEVERA

TRATAMIENTO

Tratamientos actuales

Terapias recientemente desarrolladas

El futuro que requerirá caracterización

fenotípica

Medicamentos utilizados para el asma seve-

ra

Resistencia a esteroides

Insensible a esteroides

Cortico dependiente Requieren terapias blanco-moleculares Asmático refractario 30% requieren esteroide oral Dosis alta de Triamcinolona IM Asocia a obesidad, deficiencia vit.D., tabaquismo No eosinofílico ( perfil Th2 bajo)

Nula respuesta al esteroide alrededor del 11%

DOSIS ALTA DE ESTEROIDE INHALADO

6 – 12 AÑOS > 12 AÑOS

Beclometasona ≥ 800 ug ≥ 2000 ug

Budesonida ≥ 800 ug ≥ 1600 ug

Ciclesonide ≥ 160 ug ≥ 320 ug

Fluticasona (propionato)

≥ 500 ug ≥ 1000 ug

Mometasona (furoato)

≥ 500 ug ≥ 800 ug

Triamcinolona (acetonido)

≥ 1200 ug ≥ 2000 ug

100/5

200/5

200

Pruebas anuales de función adrenal Peso Talla Presión arterial Glucosa Valoración oftalmológica Densidad ósea Considerar uso de Zostavax®

Monitoreo estricto del paciente con esteroides

En adultos con asma severa se recomienda guiar el tratamiento median-te criterios clínicos y cuenta de eosinófilos en esputo, en centros con alta experiencia .

En niños con asma severa se recomienda guiar el tratamiento mediante criterios clínicos. (Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).

ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.

1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la cuenta de

eosinófilos en el esputo más que un tratamiento guiado por criterios clínicos, en pacientes con asma severa?

Se recomienda que los clínicos NO USEN FeNO como guía de tratamiento en niños y adultos con asma severa

(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.

1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la determinación de FeNO más que un tratamiento guiado por criterios clínicos, en pacientes con asma severa?

Se recomienda que los clínicos NO USEN METROTEXATE tanto en adultos como en niños

(Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.

1. ¿El METROTEXATE debe ser usado en pacientes con ASMA SEVERA?

Se recomienda que los clínicos NO USEN MACRÓLIDOS tanto en adultos como en niños

(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.

1. ¿Los antibióticos MACRÓLIDOS deben ser usados en pacientes con ASMA SEVERA?

*Esta recomendación aplica solo para el tratamiento del asma, y no para otras indicaciones: bronquitis, sinusitis u otras infecciones bacterianas (Analogía y mayoría de razón)

En pacientes con ASMA ALERGICA SEVERA se recomienda la utilización de OMALIZUMAB en adultos y niños.

Adultos: (Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).Niños: (Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).

ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.

1. ¿Debe utilizarse los monoclonales anti-IgE para el tratamiento del Asma Severa?

Monoclonal humanizado.

Obtiene por tecnología DNA recombinante.

Fija a la IgE libre circulante.

Bloquea unión a los receptores de células cebadas.

Bloquea la hipersensibilidad.

Inmunomodulador.

Teóricamente podría usarse en cualquier patología mediada por IgE

¿Qué es el Omalizumab?

Anticuerpos Monoclonales

J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23

Origen:Otras especies Ingeniería recombinan-

te:• biblioteca de ADN humana para capturar

Región determinante de complementarie-dad

Residuos de Polietilenglicol “Pegi-lación”

J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23

Nomenclatura:Primeras letras: Descubridor

Parte central es la indicación:Lim: Enfermedades inmunes e inflamato-riasCri: transtornos cardiovascularesTu: Neoplasias o tumores

Ultimas 4-5 letras: Omab= múridoXimab= quimerico humanizado Umab= humano

OMALIZUMAB: enfermedad inflamatoria + mAc humanizado

Célula plasmática

Omalizumab

Unión a IgE circulante, disminuye unión IgE a célu-

las

FceR1

Disminuye la expresión de FceR1

Eosinófilos

Disminuye infiltrado tisularDisminuye liberación de

mediadores

Disminuye inflamación alérgicaDisminuyen síntomas y exacerbaciones de asma

Eficacia y seguridad vs Esteroide/Salmeterol

MEDLINEEMBASECINAHLScopusCochraneClinical trials.gov

13 Estudios: 4966 pacientes como terapia complementaria

1

2

3

Tratamiento con corticosteroides inhalados mejora PEF y VEF-1, NNT: 1/36

Mejora el control de la enfermedad en pacientes con asma moderada a severa, sin diferencia a Salmeterol

Agregado a tratamiento esteroide /Salmeterol incrementa la funcionalidad pulmonar en grado significativo, reduce exacerbaciones; NNT 1/17

Bien tolerado y sin reacciones adversas

Omalizumab según guías:

Residuos murinos(5% de la molécula)

Base de IgG1κHumana

(95% de la molécula)

Asma alérgica de moderada a grave no controlada, en adultos y niños mayores de 12 años de edad

El panel de expertos recomienda que Omalizumab puede considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 o 6 de atención a pacientes que presentan alergias y asma grave persistente que está inadecuadamente controlados con terapia combinada (dosis altas CI y LABA) :Evidencia B

Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full Report 2007: MANEJO MAYORES DE 12 AÑOS.

Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults.

MD Lougheed, C Lemiere, FM Ducharme, et al; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can Respir J 2012;19(2):127-164.

Manejo de asma en mayores de 12 años:

Asma alérgica mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y agonista b2 adrenérgico de acción larga se puede añadir el anticuerpo monoclonal anti-IgE (Omalizumab) por vía subcutánea, que mejora los síntomas diarios130 y disminuye las exacerbaciones131-133, incrementando el control global de la enfermedad.

• Tratamiento escalonado dinámico

© Global Initiative for Asthma

Elegir entre opciones de medicamentos y nivel de nivel de población

Ejemplo: formulas nacionales, órganos de salud y guías nacionales.

El tratamiento preferido en cada paso se basa: Eficacia Efectividad Seguridad Disponibilidad Costo

basado en datos promedio del grupo de síntomas, exacerbaciones y función pulmonar (a partir de ECA, estudios pragmáticos y datos observacionales)

GINA 2014, Box 3-3 (1/2) Provided by H Reddel

© Global Initiative for Asthma

Elegir entre opciones de medicamentos y nivel de nivel de población

GINA 2014, Box 3-3 (2/2) Provided by H Reddel

Decisiones para pacientes individuales: Toma de decisiones compartidas con el paciente/padre/cuidador para discutir los siguientes:

Tratamiento preferido para el control de

síntomas y re-ducción de

riesgo

Características del paciente

(fenotipo)

El paciente tiene algún predictor co-nocido de riesgo o res-puesta? • (Ej. fumador, histo-ria de exacerba-ciones, eosinofília de la sangre)

Preferencia del paciente:•¿Cuáles son los objetivos y preocupaciones del paciente para su asma?

Cuestiones prácticas:•Técnica de inhala-ción: - puede el paciente usar el dispositivo crrec-tamente después del entrenamiento.

Adherencia: ¿con qué fre-cuencia es ca-paz de tomar

el medicamen-to al

paciente?

Costo: • ¿El paciente

puede com-prar la medi-cina?

Cambios clave que apoyan“OMALIZUMAB “

OMALIZUMAB es recomendado para “Asma moderada- grave descontrolado en el paso 4 del tratamiento”

Reconocimiento “asma alérgica” como un fenotipo.

Terapia guiada por fenotipo: “Pacientes con asma alérgica grave que presentan niveles elevados de IgE pueden tener beneficios de la terapia anti-IgE – nivel de Evidencia A"

ANTI-IgE

Alergia látex

Asma alérgica

Asma intrínsecaSíndrome de Churg Strauss

Urticaria y an-gioedema

Mastocitosis cu-tánea

Enfermedad Ki-mura

(Linfadenopatía)

Otitis media eosi-nofílica

Anafilaxia (Inmuno-terapia)

Gastroenteritis eosinofílica

?

Alergia alimentosAspergilosis bronco-pulmonar alérgicaPoliposis nasalRinitis alérgica

Dermatitis atópica

Holgate World Allergy Organization Journal 2014 7:17   doi:10.1186/1939-4551-7-17Modificado de:

EFICACIA DEMOSTRADA PARA REDUCIR EXACERBACIO-NES Y SÍNTOMAS DE ASMA SEVERA EN ADULTOS, ADO-LESCENTES Y NIÑOS MAYORES DE 5 AÑOS.

REDUCE LA NECESIDAD DE CORTICOIDES INHALADOS.

MEJORA NOTABLEMENTE LA CALIDAD DE VIDA.

REDUCE LA FRECUENCIA DE HOSPITALIZACIONES Y LA NECESIDAD DE ATENCIÓN EN URGENCIAS.

GENERALMENTE EN BIEN TOLERADO.

CONSIDERAR SIEMPRE COSTO/EFICACIA EN RELACIÓN A LOS TRATAMIENTOS CONVENCIONALES.

Tolerabilidad del Omalizumab

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0Reacciones en el sitio de la inyección

Kate McKeage : Omalizumab: A Review of its Use in Patients with Severe Persistent Allergic Asthma Drugs 2013 , 73: 1197-2012

Omalizumab (n= 1192)

Placebo (n= 1150)

Nasofaringi-tis

Cefalea Infecciones tracto respi-ratorio supe-

rior

Sinusitis

Duración de tratamiento 16 a 32 semanas

Complejo Stokes y/ó Asma Moderada-Severa persistentes con INFORMACIÓN TOTAL

ALÉRGICA (I.T.A. SCORE ) > 20

¿Es un paciente ≥ 6 años de edad

Sí

Considerar por severidad de la enfermedad (impacto calidad de vida) (pobre respuesta a inmunosupresores) (efectos adversos

por fármacos) “TERAPIA COMPASIVA” con Omalizumab.

Si paciente es < 10 Kg y/ó IgE < 100 UI/ml NO ADMI-

NISTRAR.

Sí No

Historia Clínica alergológica completa

Tomar estudios complementarios (Biometría con cuenta diferencial, química sanguínea, pruebas de función he-

pática, examen general de orina.

Verificar si IgE total sérica tiene reporte < 2 meses.

Explicar procedimiento a padres y/ó tutor legal-mente responsable

Hoja de consentimiento válidamente informado

Encontrarse en Unidad hospitalaria de 3er Nivel de aten-ción médica

Considerar esquema de pre medicación:

Prednisolona jbe.: 1 mg/Kg/dosis 13, 7 y 1 hr an-tes de aplicar biológico

Difenhidramina jbe.: 2 mg/Kg/dosis cada 4 hrs, 24 hrs antes de aplicar biológico.

¿Paciente tiene peso > 10 Kg e IgE < 2000UI/ml?

Sí

No

Evaluar caso clínico particular, considerar terapia compasiva, e iniciar con dosis míni-ma 150mg y máxima 600 mg cada 2 a 4 se-

manas, según criterio clínico.

Dosis a razón de 0.016mg/Kg/UI IgE total sé-rica (No exceder dosis máxima mensual 600mg)

Nombre Comercial

FÀRMACOPESO

PACIENTE (Kg)

Dosis (mg/kg/d)

Dosis màxima (mg) para 24 hrs

IgEDosis

quincenalDosis

mensual

No. Ampolletas

(150 mg) C/2 semanas

OMALIZUMAB XOLAIR 38 0.016 600 2700 820.8 1641.6 2.74

Peso corporal (Kg)

IgE basal ((UI/ml)

>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200

≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225

>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375

>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525

>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525

>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600

>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600

>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525

>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600

>800-900 225 225 300 375 450 525 600

>900-1000

225 300 375 450 525 600

>1000-1100

225 300 375 450 600

>1100-1200

300 300 450 525 600

>1200-1300

300 375 450 525

>1300-1500

300 375 525 600

Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4 semanas

Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se administran cada 2 semanas

Supuesto clínico 2AKJJ 12 añosAtendida en Pediatría desde el año de edad.Eccema del pañal ( 5 meses)ERGE ( 1año edad)Rinitis crónica ( 3 años edad)Neumonía de repetíción ( 3-6

años edad)Dx. Asma 2010Síntoma predominante. TOS

Exploración: Peso 54 Kg Talla: 148 cm I.M.C. > 95 Sibilancias espirato-rias

Medicación:Budesonida/Foroterol 160/4.5

2-0-2Salbutamol diarioMontelukast 10 mg c/12 hrsLoratadina 10 mg/díaPrednisona 10 mg/dia

*Ultimos 6 meses :

• 4 Atenciones en Urgencias (ne-bulizaciones)

• 3 pulsos de esteroide a dosis 1 mg/Kg/día

?

04/14/2023 EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE 68

Clase Alergeno

6 D.Pteronissinus

5 D. farinae

3 Lolium perenneSorgoPhelum pratenssseHelliantus

2 PinusSalixCedroAbedul

2 MaìzAguacateManzanaTrigoCamaròn

IgE 422 UI/ml

04/14/2023 69

Criterios para indicación

EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI

¿Asma moderada a severa o de difícil control ? NO

No esta indicado

¿Paciente ≥ 6 AÑOS?

¿No controlado con ICS + LABA?

¿Múltiples exacerbaciones seve-ras?

¿Síntomas frecuentes en el día y/o noche?

¿FEV-1 predicho ≤ 80%?

¿IgE específica positiva por Prick test y/o serológica?

¿Pesa entre 30 -150 Kg y una IgE total 30 -1500 UI/ml?

NO

NO

NO

NO

NO

NO

NO

Caso clínico 3Aplicación por compasión

20

• 4 AÑOS 1 MES• 3 AÑOS CON RINITIS/

ASMA/ECCEMA• TALLA BAJA (100 cm) PC<5

• 6 meses con ciclosporina (5 mg/Kg/d) se suspende por reducciòn dep.creatinina

• Prednisona 1mg/kg/d• Zafirlukast 20mg/dia• Difenhidramina 5 ml cada 6

hrs• Loratadadina 10 mg/día

• SCORE AD: 89

• TRAK: 20

• Bh 2300 eos/mmc

• IgE: 6956 UI/ml

·¿¿¿???=$%·

20102011

2012

Nombre Comercial

FÀRMACOPESO

PACIENTE (Kg)

Dosis (mg/kg/d)

Dosis màxima (mg) para 24 hrs

IgEDosis

quincenalDosis

mensual

No. Ampolletas

(150 mg) C/4 semanas

OMALIZUMAB XOLAIR 32 0.016 600 563 144.1 288.2 2

Peso corporal (Kg)

IgE basal ((UI/ml)

>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200

≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225

>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375

>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525

>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525

>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600

>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600

>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525

>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600

>800-900 225 225 300 375 450 525 600

>900-1000 225 300 375 450 525 600

>1000-1100 225 300 375 450 600

>1100-1200 300 300 450 525 600

>1200-1300

300 375 450 525

>1300-1500

300 375 525 600

Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4 semanas

Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se administran cada 2 semanas

?

Aplicación gradual:

Dosis incrementa a la semana

75 , 150 , 300 , 600 , 1200

Considerar dilución 1:50

Pre medicación

Laboratorio cada 3 meses

¿REACCIÒN LOCAL?

1. ¿Es correcto continuar con la misma dosis calculada inicialmente aún a pesar de varios años de tra-tamiento?

2. ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento?3. ¿Existen parámetros para definir un máximo de tra-

tamiento?4. ¿Por qué no utilizarlo con IgE < 30 UI/ml o > 1500

UI/ml?5. ¿Se puede utilizar en el embarazo?6. ¿Riesgo de cáncer o discrasias sanguíneas?7. ¿Algún problema con los inmunocomplejos ?8. ¿Mayor riesgo de parasitosis?9. ¿Puedo utilizarla en conjunto con inmunoterapia con-

vencional?10.¿Algún día llegará a ser barata?

Preguntas que surgen en los últimos años

Asma severa a moderada persistente que mejora con inmunosupresión.

Elevado consumo de recursos sanitariosUso de dosis medias/altas de CI y/o uso de Corticoides orales “frecuentes” (≥ 2 en los últimos 6 meses)

Afectación notable de la calidad de vida

INDICE TOTAL ALERGIA > 20

Edades más tempranas

Pacientes con comorbilidadesAlergia alimentariaRinitisDermatitis atópica

…en mi opinión

¿Cuánto cuesta una enfermedad?Ejemplo: Costos asociados con el insomnio

Pero el asma de difícil control si... Costo de la exacerbación

80

Recurso empleado Factor de utilización promedio

Días de estancia* Costo unitario

Subtotales

Medicamento (Uso promedio en asma grave)

 

 

 

$3,821

Consultas médicas 2   $887 $1,774

Ingresos a sala de urgencias 2   $1,194 $2,388

Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641

Incapacidades 1 12 $332 $3,982

TOTAL $59,607

Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia in-tensiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845

Fuente: Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.

Pero el asma de difícil control si... Costo de la exacerbación

Recurso empleado Factor de utilización promedio

Días de estancia* Costo unitario

Subtotales

Medicamento (Uso promedio en asma grave)

 

 

 

$3,821

Consultas médicas 2   $887 $1,774

Ingresos a sala de urgencias 2   $1,194 $2,388

Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641

Incapacidades 1 12 $332 $3,982

TOTAL $59,607

Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia in-tensiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845

Fuente: Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.

¿Cuál es el costo de Omalizumab?

¿El costo adicional compensa el beneficio adicional que se obtiene al añadir Omalizumab?

¿Cuál es el costo de Omalizumab?

¿El costo adicional compensa el beneficio adicional que se obtiene al añadir Omalizumab?

Para resolver esta pregunta hay que considerar:

• 2.85 al año. (INER, 2009)• 3.3-4.2 Reporte en Instituciones de salud en México.• OR 0.52 (0.42-0.65)

Exacerbaciones evi-tadas

• Puede ser de hasta 22 años por paciente. (INER, 2009)Discapacidad

• Mejoras en el cambio promedio AQLQ score (0.30 CI 0.17-0.42) vs esteroides. (Busse, Borl 2001 y Vignola 2004)

Calidad de vida ga-nada con el trata-

miento • 12 días de incapacidad promedio en cada exacerba-

ción (INER, 2009)Incapacidades

Tapia-Díaz 2009. Costo de la atención en asma. Revista del INER.

El costo beneficio del tratamiento

$0

$50,000

$100,000

$150,000

$200,000

$250,000

$300,000

$350,000

$400,000

Tratamiento convencional Tratamiento convencional + Omalizumab(2 aplicaciones)

Tratamiento convencional + Omalizumab (3 aplicaciones)

Costo anual promedio por exacerbaciones Costo promedio anual del medicamento

Costo anual de la atención médica

$275,400 $272,749

$334,844

Preguntas preponderantes sobre el fenotipo

1. La validación eosinofílica vs no eosinofílica y el predominio Th2 vs no Th2 en el fenotipo asmático, ¿ Persisten a lo largo del tiempo? ¿permiten predecir una historia natural de la enfermedad diferente?

2. Los factores de riesgo, de comorbilidad, historia natura de la enfermedad ¿se rigen por respuestas in-munológicas fenotípicas específicas?

3. La genética, epigenética y biomarcadores de inflamación ¿son fenotipos específicos o características del asma severa?

4. ¿Es anormal la respuesta inmune innata en el asma severa? Y esto contribuye a la inflamación y re-modelación de la vía aérea?

5. ¿Cuales son las relaciones entre determinantes estructurales , inflamación y funcionalidad de la vía aé-rea que puedan ser utilizados para la formación de imágenes con una dirección no invasiva hacia es-tos tejidos?

6. ¿Se encuentra ahí un microbioma y un virobioma alterado en el asma severa?

Mas preguntas que respuestas

Anticuerpo terapéutico anti-M1 primo

Membrana Linfocito B que origina “Swich” IgE(concepto migis)

Talizumab (TNX 901) alergia a cacahuate.

TNX-650 “lebrikizumab”

TNX-224 ANTIFACTOR-Fab

Tse Wen Chang

Primer autor No. pacientes

Tratamiento Resultados

Wenzel 99 309 Golimumab ( anti-TNFα) Sin cambios del FEV-1, sin cambios en exacerbaciones, AQLQ

Pavord 56 621 Mepolizumab (anti-IL5) Reduce exacerbaciones entre 39-52% No tiene efecto sobre ACQ, AQLQ o FEV-1

Haldar 157 61 Mepolizumab (anti-IL-5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ y FEV-1

Nair 58 20 Mepolizumab (ant-IL-5) Reduce exacerbaciones, eosinófilos y consume de esteroide inhalado.

Kips 159 26 SCH55700 (anti-IL5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ , reduce eosinofilia

Castro 57 53 Reslimuzab (anti-IL-5) Mejora score ACQ, mejoría del FEV-1 y reducción eosinofilia en esputo

Corren 160 294 AMG317 Ab vs anti-IL-4Rα (bloquea IL-4 e IL-13)

Sin efecto ACQ o exacerbaciones

Corren 59 219 Lebrikizumab anticuerpo vs IL-13 Mejoría en aquellos con niveles elevados de periostina o FeNO. Reduce exacerbaciones en 60% en el grupo de Th2 elevado

Piper 60 194 Tralokinumab neutraliza IL-13 No hay cambios ACQ, mejoría discreta FEV-1

Humbert 161 44 Masitinib inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de

crecimiento derivado de plaquetas

No hay diferencias con esteroide inhalado a dosis alta, mejora ACD, sin cambios en FEV-1

Busse 162 Daclizumab, Anticuerpo IL-2Rx Mejora FEV-1, prolonga tiempo de exacerbaciones, reduce el uso de SABA , reduce días /tiempo asma

Nair163 34 SCH527123, antagonista del receptorCXCR2

Reducción de neutrófilos en esputo y sangre. Reduce moderadamente exacerbaciones. Sin cambios en ACQPO

TENCI

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