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Arimidex 1 mg anastrozol

Tabletas recubiertas Composición cualitativa y cuantitativa Cada tableta contiene 1 mg de anastrozol. Para conocer los excipientes, consulte la Lista de excipientes.

Forma farmacéutica Tableta recubierta. Tableta biconvexa, redonda, blanca con el logo en una de las caras y la concentración en la otra.

Indicaciones terapéuticas Tratamiento adyuvante para el cáncer de mama invasivo en etapa temprana con receptor hormonal positivo en mujeres posmenopáusicas

Tratamiento adyuvante para el cáncer de mama en etapa temprana con receptor hormonal positivo en mujeres posmenopáusicas que han recibido 2 o 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno.

Tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas. No se ha demostrado la eficacia en pacientes con receptor de estrógenos negativo, a menos que hayan tenido una respuesta clínica positiva previa al tamoxifeno.

Posología y método de administración Adultos, incluidos ancianos : Una tableta de 1 mg, una vez por día, administrada

por vía oral. Niños : No se recomienda el uso en niños (consulte

Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas). Insuficiencia renal : No se recomienda ningún cambio de dosis en

pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Insuficiencia hepática : No se recomienda ningún cambio de dosis en

pacientes con insuficiencia hepática leve. Para casos de enfermedad incipiente, se recomienda un tratamiento de 5 años.

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Contraindicaciones Arimidex está contraindicado para los siguientes casos: - mujeres premenopáusicas - mujeres embarazadas o en período de lactancia - pacientes con insuficiencia renal severa (eliminación de creatinina inferior a

30 ml/min) - pacientes con enfermedad hepática moderada o severa - pacientes con hipersensibilidad conocida al anastrazol o a cualquiera de sus

excipientes, tal como se indica en la Lista de excipientes. Se debe evitar la administración conjunta del tamoxifeno o terapias que contienen estrógenos con Arimidex, ya que esto podría reducir su acción farmacológica (consulte Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de uso No se recomienda Arimidex en niños, ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia correspondientes para este grupo de pacientes (consulte Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas).

No hay datos que respalden el uso seguro del Arimidex en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, o en pacientes con insuficiencia renal severa (eliminación de creatinina inferior a 30 ml/min).

Las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecer osteoporosis deben someterse a una evaluación formal de la densidad mineral ósea mediante densitometría, por ejemplo, examen DEXA, al inicio del tratamiento y periódicamente con posterioridad. Se debe iniciar de inmediato el tratamiento o profilaxis para la osteoporosis, según sea adecuado; asimismo, se debe realizar un control cuidadosamente.

No hay datos disponibles sobre el uso de anastrozol con análogos del LHRH. Esta combinación no se debe usar fuera de estudios clínicos.

Como Arimidex reduce los niveles de estrógeno circulantes, puede reducir la densidad mineral ósea y, a su vez, provocar un posible aumento del riesgo de fracturas. El uso de bifosfonatos puede detener la pérdida de densidad mineral ósea causada por el Arimidex en mujeres posmenopáusicas; por ello debería considerarse.

Este producto contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes, como la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deben consumir este medicamento.

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Interacciones con otros productos medicinales y otras formas interacción Estudios de interacción clínica con la antipirina y cimetidina indican que es improbable que la administración concomitante del Arimidex con otros fármacos provoque interacciones medicamentosas de importancia clínica medidas por el citocromo P450.

Al revisar la base de datos de seguridad del estudio clínico no se observó una interacción de importancia clínica en los pacientes tratados con Arimidex que también recibieron otros medicamentos comúnmente recetados. No se advirtieron interacciones de importancia clínica con los bifosfonatos (consulte Propiedades farmacodinámicas).

Se debe evitar la administración concomitante del tamoxifeno o terapias que contienen estrógenos con Arimidex, ya que esto podría reducir su acción farmacológica (consulte Contraindicaciones).

Embarazo y lactancia Arimidex está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Es improbable que Arimidex afecte la capacidad de los pacientes para conducir y operar maquinarias. Sin embargo, se ha informado sobre casos de astenia y somnolencia con el uso de Arimidex y deben tomarse las medidas de seguridad adecuadas al conducir u operar maquinaria mientras los síntomas persistan.

Efectos no deseados Salvo que se especifique lo contrario, las siguientes categorías de frecuencias se calcularon en base a la cantidad de eventos adversos indicados en un estudio grande de fase III realizado con 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable que recibieron tratamiento durante cinco años (estudio ATAC).

Frecuencia Clase de sistema de órganos Reacción adversa Muy común ( 10 %)

Vascular: General: Musculoesquelético y tejido conectivo: Sistema nervioso: Gastrointestinal: Piel y tejido subcutáneo:

Sofocos, principalmente leves o moderados. Astenia, principalmente leve o moderada. Artralgia/rigidez en las articulaciones Artritis Dolor de cabeza, principalmente de naturaleza leve o moderada. Náuseas, principalmente de naturaleza leve o moderada. Sarpullido, principalmente de naturaleza leve o moderada.

Frecuentes ( 1 % y 10 %)

Piel y tejido subcutáneo: Gastrointestinal:

Sistema nervioso:

Debilitamiento del cabello (alopecia), principalmente de naturaleza leve o moderada. Reacciones alérgicas. Diarrea, principalmente de naturaleza leve o moderada. Vómitos, principalmente de naturaleza leve o moderada. Somnolencia, principalmente de naturaleza leve o moderada. Síndrome del túnel carpiano*. Trastornos sensoriales (incluye parestesia, pérdida del gusto y trastorno del gusto).

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Hepatobiliar: Sistema reproductivo y mamas:

Metabolismo y nutrición: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Aumentos de la fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada. Hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada**. Anorexia, principalmente de naturaleza leve. Hipescolesterolemia, principalmente de naturaleza leve o moderada. Dolor óseo, mialgia

Poco frecuentes ( 0,1 % y 1 %)

Metabolismo y nutrición: Hepatobiliar: Piel y tejido subcutáneo: Musculoesquelético y tejido conectivo:

Hipercalcemia (con o sin aumento de la hormona paratiroidea) Elevación de gamma GT y bilirrubina. Hepatitis. Urticaria. Dedo resorte.

Infrecuente ( 0,01 % y 0,1 %)

Piel y tejido subcutáneo: Eritema multiforme. Reacción anafiláctica. Vasculitis cutánea (incluye algunos casos de púrpura de Henoch-Schönlein)

Muy infrecuente (<0,01 %)

Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson. Angioedema.

* En estudios clínicos se han informado eventos de Síndrome del túnel carpiano en mayor cantidad en pacientes que recibían tratamiento con Arimidex en comparación con aquellos que recibían tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, la mayoría de estos eventos ocurrió en pacientes con factores de riesgo identificables para el desarrollo de la afección.

**En general, la hemorragia vaginal se observó principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas después del cambio de la terapia hormonal existente al tratamiento con Arimidex. Si la hemorragia persiste, se debe considerar una evaluación adicional.

Como Arimidex reduce los niveles de estrógenos circulantes, puede causar una reducción en la densidad mineral ósea; esto podría generar mayor riesgo para los pacientes de sufrir alguna fractura (consulte Advertencias y precauciones especiales de uso).

En esta tabla se presentan la frecuencia de los eventos adversos indicados previamente en el estudio ATAC, sin perjuicio de las causalidades, observados en pacientes que recibieron la terapia del estudio y hasta 14 días después de la finalización de la terapia del estudio.

Efectos adversos Arimidex

(n=3092) Tamoxifeno (n=3094)

Sofocos 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)

Rigidez/dolor en las articulaciones 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)

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Efectos adversos Arimidex (n=3092)

Tamoxifeno (n=3094)

Alteraciones en el estado de ánimo 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)

Fatiga/astenia 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)

Náuseas y vómitos 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)

Fracturas 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)

Fracturas en la columna vertebral, cadera o muñeca/Colles

133 (4,3 %) 91 (2,9 %)

Fracturas de muñeca/Colles 67 (2,2 %) 50 (1,6 %)

Fracturas de la columna vertebral 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)

Fracturas de cadera 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)

Cataratas 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)

Hemorragia vaginal 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)

Enfermedad cardiovascular isquémica 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)

Angina de pecho 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)

Infarto del miocardio 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)

Trastornos en la arteria coronaria 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)

Isquemia del miocardio 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)

Flujo vaginal 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)

Cualquier evento tromboembólico venoso 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)

Eventos tromboembólicos venosos profundos, incluida embolia pulmonar

48 (1,6 %) 74 (2,4 %)

Eventos cerebrovasculares isquémicos 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)

Cáncer de endometrio 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)

Los índices de fracturas observados en los grupos que recibieron Arimidex y tamoxifeno fueron de 22 cada 1000 años paciente y 15 cada 1000 años paciente, respectivamente, después de un seguimiento promedio de 68 meses. El índice de fracturas observado para Arimidex fue similar al rango informado para las poblaciones posmenopáusicas de edades similares. No se ha determinado si los índices de fracturas y osteoporosis observados en ATAC en pacientes que recibieron tratamiento con anastrozole reflejan un efecto protector del tamoxifeno, un efecto específico del anastrozol o ambos.

La incidencia de la osteoporosis fue del 10,5 % en pacientes tratados con Arimidex y del 7,3 % en pacientes tratados con tamoxifeno.

Sobredosis No existe suficiente experiencia clínica en casos de sobredosis accidental. En estudios realizados con animales, se demostró una baja toxicidad aguda del anastrozole. Se han realizado algunos estudios clínicos con diferentes dosis de Arimidex, hasta 60 mg en una dosis única administrada a voluntarios masculinos sanos y hasta 10 mg diarios a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; se observó buena tolerancia a estas dosis. No se ha establecido una sola dosis de Arimidex que provoque síntomas que resulten una amenaza para la vida. No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

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Para tratar una sobredosis, se debe tener en cuenta la posibilidad de que podrían haberse consumido varios agentes. Si el paciente está consciente, se puede inducir el vómito. La diálisis puede ser útil ya que Arimidex no tiene una unión elevada a las proteínas. Se recomienda un cuidado de apoyo general, incluido el monitoreo continuo de los signos vitales y una observación constante del paciente.

Propiedades farmacodinámicas Código ATC: L02B G03 (inhibidores enzimáticos)

Arimidex es un potente inhibidor enzimático no esteroide de aromatasa altamente selectivo. En mujeres posmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente a partir de la conversión de la androstenodiona en estrona a través del complejo enzimático de la aromatasa en tejidos periféricos. Luego, la estrona se convierte en estradiol. Se comprobó que mediante la reducción de los niveles de estradiol circulantes se logran efectos muy beneficiosos en mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, una dosis diaria de 1 mg de Arimidex produjo una supresión del estradiol de más del 80 % utilizando un análisis muy sensible.

El Arimidex está desprovisto de toda actividad progestogénica, androgénica o estrogénica.

Las dosis diarias de Anastrozol de hasta 10 mg no tienen ningún efecto sobre la secreción de cortisol o aldosterona, medida antes o después de la prueba estándar de desafío con ACTH. Por tanto, no se requieren complementos de corticoides.

Tratamiento adyuvante principal para el cáncer de mama en etapa temprana En un estudio grande de fase III realizado en 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable que recibieron tratamiento durante 5 años, se observó que Arimidex era estadísticamente superior al tamoxifeno en lo que respecta a la supervivencia sin la enfermedad. Se observó una mayor magnitud de beneficios para la supervivencia sin la enfermedad en favor del Arimidex, en comparación con el tamoxifeno, para la población definida de manera prospectiva con receptor hormonal positivo. El Arimidex fue estadísticamente superior, en comparación con el tamoxifeno, en lo relativo al tiempo hasta recurrencia. La diferencia fue incluso mayor que en la supervivencia sin la enfermedad tanto para la población con intención de tratar (IDT) como para la población con receptor hormonal positivo. El Arimidex fue estadísticamente superior al tamoxifeno en cuanto a tiempo hasta una recurrencia distante. La incidencia de un cáncer de mama contralateral (seno opuesto) se redujo estadísticamente en quienes recibieron Arimidex en comparación con lo observado para el tamoxifeno. Después de 5 años de terapia, el anastrozole tiene, al menos, la misma efectividad que el tamoxifeno en cuanto a supervivencia general. Sin embargo, debido a los bajos índices de fallecimiento, se requiere un seguimiento para determinar con mayor precisión la supervivencia a largo plazo para el anastrozole en comparación con el tamoxifeno. Con un seguimiento promedio de 68 meses, los pacientes en el estudio ATAC no recibieron un seguimiento durante un tiempo suficiente después de 5 años de tratamiento que permitiera una comparación de los efectos a largo plazo luego del tratamiento con Arimidex y con tamoxifeno.

Resumen de criterios de valoración de ATAC: análisis de finalización del tratamiento de 5 años

Cantidad de eventos (frecuencia) Población con intención de tratar

Estado del tumor con receptor hormonal positivo

Criterios de valoración de eficacia

Arimidex (n=3125)

Tamoxifeno (n=3116)

Arimidex (n=2618)

Tamoxifeno (n=2598)

Supervivencia sin la enfermedada

575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)

Cociente de riesgos 0,87 0,83 IC del 95 % bilateral 0,78 a 0,97 0,73 a 0,94

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Resumen de criterios de valoración de ATAC: análisis de finalización del tratamiento de 5 años

Cantidad de eventos (frecuencia) Población con intención de tratar

Estado del tumor con receptor hormonal positivo

Criterios de valoración de eficacia

Arimidex (n=3125)

Tamoxifeno (n=3116)

Arimidex (n=2618)

Tamoxifeno (n=2598)

Valor de p 0,0127 0,0049 Supervivencia distante sin la enfermedadb

500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)

Cociente de riesgos 0,94 0,93 IC del 95 % bilateral 0,83 a 1,06 0,80 a 1,07 Valor de p 0,2850 0,2838

Tiempo hasta recurrenciac 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)

Cociente de riesgos 0,79 0,74 IC del 95 % bilateral 0,70 a 0,90 0,64 a 0,87 Valor de p 0,0005 0,0002

Tiempo hasta recurrencia distanted

324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

Cociente de riesgos 0,86 0,84 IC del 95 % bilateral 0,74 a 0,99 0,70 a 1,00 Valor de p 0,0427 0,0559

Seno contralateral primario 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)

Cociente de probabilidades 0,59 0,47 IC del 95 % bilateral 0,39 a 0,89 0,30 a 0,76 Valor de p 0,0131 0,0018

Supervivencia generale 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Cociente de riesgos 0,97 0,97 IC del 95 % bilateral 0,85 a 1,12 0,83 a 1,14 Valor de p 0,7142 0,7339

a La supervivencia sin la enfermedad incluye todas las recurrencias y se define como la primera aparición de recurrencia local-regional, cáncer de mama contralateral nuevo, recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa).

b La supervivencia sin la enfermedad distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte (por cualquier causa). c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia local-regional, cáncer de mama contralateral de nueva

aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama. d El tiempo hasta la recurrencia distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o fallecimiento debido al cáncer de mama. e Cantidad de pacientes que fallecieron.

Al igual que con todas las decisiones de tratamiento, las mujeres con cáncer de mama y su médico deben evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.

Cuando se administraron Arimidex y tamoxifeno de forma concomitante, la eficacia y seguridad fueron similares a lo observado con la administración de tamoxifeno exclusivamente, independientemente del estado del receptor hormonal. El mecanismo de acción exacto aún no es claro. No se cree que se deba a una reducción en el grado de supresión de estradiol provocado por el Arimidex.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en etapa temprana para pacientes tratadas con tamoxifeno adyuvante

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En un estudio de fase III (ABCSG 8) realizado con 2579 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana con receptor hormonal positivo que se habían sometido a una cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio a Arimidex después de 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno arrojó resultados estadísticamente superiores en cuanto a supervivencia sin la enfermedad, en comparación con los casos que permanecieron recibiendo el tratamiento con tamoxifeno, después de un seguimiento promedio de 24 meses.

Los parámetros de tiempo hasta una recurrencia, tiempo hasta una recurrencia local o distante y tiempo hasta una recurrencia distante confirmaron la superioridad estadística del Arimidex, al igual que los resultados de supervivencia sin la enfermedad. La incidencia de cáncer de mama contralateral (seno opuesto) fue muy baja en los dos grupos de tratamiento, con una ventaja numérica correspondiente al Arimidex. La supervivencia general fue similar para ambos grupos de tratamiento.

Criterios de valoración del estudio ABCSG 8 y resumen de resultados

Cantidad de eventos (frecuencia) Criterios de valoración de eficacia Arimidex (n=1297)

Tamoxifeno (n=1282)

Supervivencia sin la enfermedad 65 (5,0) 93 (7,3) Cociente de riesgos 0IC del 95 % bilateral 0,49 a 0,92 Valor de p 0

Tiempo hasta una recurrencia 36 (2,8) 66 (5,1) Cociente de riesgos 0IC del 95 % bilateral 0,35 a 0,79 Valor de p 0

Tiempo hasta una recurrencia local o distante

29 (2,2) 51 (4,0)

Cociente de riesgos 0IC del 95 % bilateral 0,35 a 0,87 Valor de p 0

Tiempo hasta una recurrencia distante 22 (1,7) 41 (3,2) Cociente de riesgos 0IC del 95 % bilateral 0,31 a 0,88 Valor de p 0

Nuevo cáncer de mama contralateral (seno opuesto)

7 (0,5) 15 (1,2)

Cociente de probabilidades 0IC del 95 % bilateral 0,19 a 1,13 Valor de p 0

Supervivencia general 43 (3,3) 45 (3,5) Cociente de riesgos 0IC del 95 % bilateral 0,63 a 1,46 Valor de p 0

Estos resultados fueron avalados por dos estudios similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como por el análisis combinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95.

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El perfil de seguridad del Arimidex en estos 3 estudios fue similar al perfil de seguridad conocido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana con receptor hormonal positivo.

Estudio del anastrozol con risedronato de bifosfofato (SABRE)

Densidad mineral ósea (DMO) En el estudio de fase III/IV SABRE, se programó el tratamiento de 234 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana con receptor hormonal positivo con 1 mg/día de Arimidex, estratificado en grupos de riesgo bajo, moderado y alto, según el riesgo real de fragilidad para sufrir fracturas. El parámetro de eficacia principal fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar mediante el examen DEXA. Todas las pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio. Las pacientes en el grupo de bajo riesgo recibieron únicamente Arimidex (n=42); aquellas en el grupo de riesgo moderado fueron asignadas aleatoriamente al tratamiento con Arimidex más 35 mg de risedronato una vez por semana (n=77) o Arimidex más placebo (n=77); y aquellas en el grupo de alto riesgo recibieron Arimidex más 35 mg de risedronato una vez por semana (n=38). El criterio de valoración primario fue el cambio observado del nivel basal de la densidad de masa ósea de la columna lumbar a los 12 meses.

El análisis principal a los 12 meses demostró que las pacientes que ya tenían un riesgo moderado o alto de sufrir una fractura no mostraron una reducción de la densidad de masa ósea (según se observó al evaluar la densidad mineral ósea de la columna lumbar con el examen DEXA) cuando se administró 1 mg/día de Arimidex junto con 35 mg de risedronato una vez por semana. Asimismo, se observó una reducción de la DMO sin importancia estadística en el grupo de bajo riesgo que recibió tratamiento con 1 mg/día de Arimidex únicamente. Estos hallazgos fueron muy similares a los advertidos en la variable de eficacia secundaria de cambio desde el valor basal en la DMO total de la cadera a los 12 meses.

Este estudio demuestra que el uso de bifosfonatos se debe considerar para tratar una posible pérdida mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana que recibirán tratamiento con Arimidex.

Lípidos En el estudio SABRE se observó un efecto neutral en los lípidos del plasma de los pacientes que recibieron Arimidex más risedronato.

Pediatría Se realizaron tres estudios clínicos en pacientes pediátricos (2 en niños en etapa de pubertad con ginecomastia y 1 en niñas con el Síndrome de McCune-Albright).

Estudios de ginecomastia El estudio 0006 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, realizado en 82 niños púberes (de 11 a 18 años, inclusive) con ginecomastia de más de 12 meses de duración tratados con 1 mg/día de Arimidex o placebo, diariamente hasta por 6 meses. No se observó una diferencia importante en la cantidad de pacientes que presentaron una reducción del 50 % o superior del volumen mamario total después de los 6 meses de tratamiento entre el grupo tratado con 1 mg de Arimidex y el grupo que recibió placebo.

El estudio 0001 fue un estudio abierto, farmacocinético (PK) de dosis múltiple con 1 mg/día de Arimidex realizado con 36 niños púberes con ginecomastia de menos de 12 meses. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar la proporción de pacientes con reducciones desde el valor basal en el volumen calculado de la ginecomastia en ambos senos combinados de, al menos, un 50 % entre el día 1 y después de 6 meses del tratamiento del estudio, además de la tolerabilidad y seguridad del paciente.

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En este estudio, se seleccionó una subpoblación farmacodinámica de 25 niños a fin de explorar los posibles beneficios del anastrozol. Se advirtió una reducción del volumen mamario total del 50 % o más a los 6 meses en el 55,6 % de los pacientes (según se observó en la ecografía) y en el 77,8 % (según indicó el calibrador) de los niños (estos son datos de observación; no se realizó ningún análisis estadístico con ellos).

Estudio del síndrome de McCune-Albright El estudio 0046 fue un estudio exploratorio, abierto, multicéntrico e internacional de Arimidex en el cual participaron 28 niñas (de 2 a 10 años) con síndrome de McCune-Albright (SMA). El objetivo principal fue evaluar la seguridad y eficacia de 1 mg/día de Arimidex en pacientes con SMA. La eficacia del tratamiento del estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplieron con los criterios definidos relacionados con hemorragia vaginal, envejecimiento óseo y velocidad de crecimiento.

No se observó un cambio con importancia estadística en la frecuencia de días de hemorragia vaginal durante el tratamiento. No hubo cambios con importancia clínica en las etapas de Tanner, el volumen ovárico promedio o el volumen uterino promedio. No se observó ningún cambio de importancia estadística en la tasa de incremento del envejecimiento óseo durante el tratamiento, en comparación con la tasa a los valores basales. El índice de crecimiento (en cm/año) se redujo considerablemente (p< 0,05) desde el tratamiento previo hacia el mes 0 hasta el mes 12, y desde el tratamiento previo hasta el segundo semestre (mes 7 a mes 12). De las pacientes con hemorragia vaginal basal, el 28 % experimentó una reducción del 50 % en la frecuencia de los días de hemorragia durante el tratamiento; el 40 % experimentó el cese de la hemorragia durante un período de 6 meses; y el 12 % experimentó el cese de la hemorragia durante un período de 12 meses.

De la evaluación general de los eventos adversos en niños de menos de 18 de edad no surgen preocupaciones de seguridad o tolerabilidad.

Propiedades farmacocinéticas La absorción del anastrozol es rápida y las concentraciones máximas en plasma suelen presentarse dentro de las dos horas posteriores a la administración de la dosis (en ayuno). El anastrozol se elimina lentamente con una vida media de eliminación en plasma de 40 a 50 horas. Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado estable durante el tratamiento diario con un comprimido de anastrozol de 1 mg. Aproximadamente, entre el 90 y 95 % de las concentraciones en estado estable del anastrozol en plasma se logran después de 7 dosis diarias. No hay evidencias de que parámetros farmacocinéticos del anastrozol dependan de la dosis o del tiempo.

La famacocinética del anastrozol no depende de la edad en mujeres posmenopáusicas.

Solamente el 40 % de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.

En niños con ginecomastia durante la pubertad, el anastrazol fue rápidamente absorbido, ampliamente distribuido y eliminado lentamente, con una vida media de aproximadamente 2 días. La eliminación del anastrozol fue menor en niñas que en niños, y la exposición fue mayor. El anastrozol en niñas se distribuyó de forma pareja y se eliminó lentamente, con una vida media estimada de, aproximadamente, 8 días.

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El anastrozol se metaboliza extensamente en mujeres posmenopáusicas; menos del 10 % de la dosis se excreta en la orina, de forma inalterada, dentro de las 72 horas posteriores a la dosis. El metabolismo del anastrozol ocurre mediante N-dealquilación, hidroxilación y glucuronización. Los metabolitos se excretan, principalmente, mediante orina. El triazol, principal metabolito en plasma, no inhibe la aromatasa.

La eliminación aparente del anastrozol por vía oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendida dentro del rango observado en voluntarios sanos.

Datos de seguridad preclínica importantes para quien recete el medicamento Toxicidad aguda En estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal media del anastrazol fue mayor que 100 mg/kg/día por vía oral y mayor que 50 mg/kg/día por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda oral en perros, la dosis letal media fue mayor que 45 mg/kg/día.

Toxicidad crónica Se realizaron estudios con ratas y perros para evaluar la toxicidad con diferentes dosis. En los estudios de seguridad no se establecieron niveles del anastrazol sin efectos; sin embargo, los efectos observados con las dosis bajas (1 mg/kg/día) y dosis medias (3 mg/kg/día; 5 mg/kg/día en ratas) estuvieron relacionados con las propiedades farmacológicas o de inducción enzimática del anastrazol y no estuvieron acompañadas por cambios degenerativos o toxicidad significativa.

Mutagenicidad Estudios de toxicología genética con anastrozol muestran que el producto no es mutagénico ni clastogénico.

Toxicología reproductiva La administración oral del anastrozol a ratas hembras produjo una alta incidencia de esterilidad con la dosis de 1 mg/kg/día y aumentó las pérdidas previas a la implantación con la dosis de 0,02 mg/kg/día. Como estos efectos se produjeron con dosis clínicas, no puede descartarse la posibilidad de un efecto en el ser humano. Estos efectos estuvieron relacionados con la farmacología del compuesto y se revirtieron completamente después de un período de 5 semanas de suspensión del tratamiento.

La administración oral del anastrozol a ratas y conejas preñadas no provocó efectos teratogénicos con dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos que se observaron (hipertrofia placentaria en ratas y aborto en conejas) se relacionaron con la farmacología del compuesto.

Se observó una disminución de la supervivencia de las camadas de ratas tratadas con 0,02 mg/kg/día de anastrozol y más (del día 17 de gestación al día 22 posparto). Esto se relacionó con los efectos farmacológicos del compuesto en el parto. No se registraron efectos indeseables sobre el comportamiento ni sobre la función reproductora de las crías de la primera generación, que pudieran atribuirse al tratamiento de las madres con el anastrozol.

Carcinogenicidad Un estudio de oncogénesis de dos años en ratas reveló, únicamente con la dosis alta (25 mg/kg/día), un aumento de la incidencia de neoplasias hepáticas y pólipos estromales uterinos en las hembras y de adenomas tiroideos en los machos. Estas alteraciones se produjeron con una dosis que representa una exposición 100 veces mayor que las dosis terapéuticas para el ser humano, por lo que se considera que carece de relevancia clínica para el tratamiento de pacientes con el anastrozol.

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Traducción de: ONC.000 107 912. 10.0

Un estudio de oncogénesis de dos años en ratones reveló la inducción de tumores ováricos benignos y una modificación de la incidencia de neoplasias linforreticulares (menos sarcomas histiocíticos en las hembras y más muertes causadas por linfomas). Se considera que estas modificaciones se deben a la inhibición de la aromatasa específica del ratón y que carecen de relevancia clínica para el tratamiento de pacientes con anastrozol.

Lista de excipientes Lactosa monohidrato Povidona Glicolato de almidón sódico Estearato de magnesio Hipromelosa Macrogol 300 Dióxido de titanio

Incompatibilidades No se aplica.

Vida media Consulte la fecha de vencimiento en el blíster o en la caja externa.

Precauciones especiales de conservación No almacenar a más de 30 °C.

Tamaño del envase Consulte el cartón exterior para conocer el tamaño del envase.

Instrucciones de uso y manejo No hay requisitos especiales.

Fecha de revisión del texto Febrero de 2014

ONC.000-088-174-11.0

Arimidex es una marca registrada del grupo de empresas AstraZeneca.

© AstraZeneca 2001-2014

Fabricado por AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Newark, Delaware 19702, EE. UU. para AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, Reino Unido.

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Arimidex 1 mg anastrozole Film-coated Tablets

Qualitative and quantitative composition Each tablet contains 1 mg anastrozole. For excipients see List of excipients. Pharmaceutical Form Film-coated tablet. White, round, biconvex tablet with logo on one side and strength on the other. Therapeutic Indications Adjuvant treatment of post-menopausal women with hormone receptor positive early invasive breast cancer. Adjuvant treatment of early breast cancer in hormone receptor positive post-menopausal women who have received 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Treatment of advanced breast cancer in post-menopausal women. Efficacy has not been demonstrated in oestrogen receptor negative patients unless they had a previous positive clinical response to tamoxifen. Posology and method of administration Adults including the elderly : One 1 mg tablet to be taken orally once a day. Children : Not recommended for use in children (see

Pharmacodynamic and Pharmacokinetic properties). Renal Impairment : No dose change is recommended in patients with

mild or moderate renal impairment. Hepatic Impairment : No dose change is recommended in patients with

mild hepatic disease. For early disease, the recommended duration of treatment should be 5 years.

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Contraindications Arimidex is contraindicated in: - pre-menopausal women - pregnant or lactating women - patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 ml/min) - patients with moderate or severe hepatic disease - patients with known hypersensitivity to anastrozole or to any of the excipients as referenced in the List of excipients. Co-administration of tamoxifen or oestrogen-containing therapies with Arimidex should be avoided as this may diminish its pharmacological action (see Interactions with other medicinal products and other forms of interaction).

Special warnings and precautions for use Arimidex is not recommended for use in children as safety and efficacy have not been established in this group of patients (see Pharmacodynamic and Pharmacokinetic properties). There are no data to support the safe use of Arimidex in patients with moderate or severe hepatic impairment, or patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance less than 30 ml/min). Women with osteoporosis or at risk of osteoporosis should have their bone mineral density formally assessed by bone densitometry e.g. DEXA scanning at the commencement of treatment and at regular intervals thereafter. Treatment or prophylaxis for osteoporosis should be initiated as appropriate and carefully monitored. There are no data available for the use of anastrozole with LHRH analogues. This combination should not be used outside clinical trials. As Arimidex lowers circulating oestrogen levels it may cause a reduction in bone mineral density with a possible consequent increased risk of fracture. The use of bisphosphonates may stop further bone mineral loss caused by Arimidex in postmenopausal women and could be considered.

This product contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

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Interactions with other medicinal products and other forms of interaction Antipyrine and cimetidine clinical interaction studies indicate that the co-administration of Arimidex with other drugs is unlikely to result in clinically significant drug interactions mediated by cytochrome P450. A review of the clinical trial safety database did not reveal evidence of clinically significant interaction in patients treated with Arimidex who also received other commonly prescribed drugs. There were no clinically significant interactions with bisphosphonates (see Pharmacodynamic properties). Co-administration of tamoxifen or oestrogen-containing therapies with Arimidex should be avoided as this may diminish its pharmacological action (see Contraindications).

Pregnancy and lactation Arimidex is contraindicated in pregnant or lactating women. Effects on ability to drive and use machines Arimidex is unlikely to impair the ability of patients to drive and operate machinery. However, asthenia and somnolence have been reported with the use of Arimidex and caution should be observed when driving or operating machinery while such symptoms persist.

Undesirable effects Unless specified, the following frequency categories were calculated from the number of adverse events reported in a large phase III study conducted in 9366 postmenopausal women with operable breast cancer treated for five years (ATAC study). Frequency System Organ Class Adverse reaction Very common ( 10%)

Vascular: General: Musculoskeletal and connective tissue disorders: Nervous system: Gastrointestinal: Skin and subcutaneous tissue:

Hot flushes, mainly mild or moderate in nature. Asthenia, mainly mild or moderate in nature. Arthralgia/Joint stiffness Arthritis Headache, mainly mild or moderate in nature. Nausea, mainly mild or moderate in nature. Rash, mainly mild or moderate in nature.

Common ( 1% and 10%)

Skin and subcutaneous tissue: Gastrointestinal: Nervous system:

Hair thinning (Alopecia), mainly mild or moderate in nature. Allergic reactions. Diarrhoea, mainly mild or moderate in nature. Vomiting, mainly mild or moderate in nature. Somnolence, mainly mild or moderate in nature. Carpal Tunnel Syndrome*. Sensory disturbances (including paraesthesia, taste loss and taste

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Hepatobiliary disorders: Reproductive system and breast: Metabolism and nutrition: Musculoskeletal and connective tissue disorders

perversion). Increases in alkaline phosphatase, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase. Vaginal dryness, mainly mild or moderate in nature. Vaginal bleeding, mainly mild or moderate in nature**. Anorexia, mainly mild in nature. Hypercholesterolaemia, mainly mild or moderate in nature. Bone pain, Myalgia

Uncommon ( 0.1% and 1%)

Metabolism and nutrition: Hepatobiliary disorders: Skin and subcutaneous tissue: Musculoskeletal and connective tissue disorders:

Hypercalcaemia (with or without an increase in parathyroid hormone) Increases in gamma-GT and bilirubin. Hepatitis. Urticaria. Trigger finger.

Rare ( 0.01% and 0.1%)

Skin and subcutaneous tissue:

Erythema multiforme. Anaphylactoid reaction. Cutaneous vasculitis (including some reports of Henoch-Schönlein purpura)

Very rare (<0.01%) Skin and subcutaneous tissue: Stevens-Johnson syndrome. Angioedema.

* Events of Carpal Tunnel Syndrome have been reported in patients receiving Arimidex treatment in clinical trials in greater numbers than those receiving treatment with tamoxifen. However, the majority of these events occurred in patients with identifiable risk factors for the development of the condition. **Vaginal bleeding has been reported commonly, mainly in patients with advanced breast cancer during the first few weeks after changing from existing hormonal therapy to treatment with Arimidex. If bleeding persists, further evaluation should be considered. As Arimidex lowers circulating oestrogen levels, it may cause a reduction in bone mineral density placing some patients at a higher risk of fracture (see Special warnings and precautions for use). The table below presents the frequency of pre-specified adverse events in the ATAC study, irrespective of causality, reported in patients receiving trial therapy and up to 14 days after cessation of trial therapy. Adverse effects Arimidex

(N=3092) Tamoxifen (N=3094)

Hot flushes 1104 (35.7%) 1264 (40.9%)

Joint pain/stiffness 1100 (35.6%) 911 (29.4%)

Mood disturbances 597 (19.3%) 554 (17.9%)

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Adverse effects Arimidex (N=3092)

Tamoxifen (N=3094)

Fatigue/asthenia 575 (18.6%) 544 (17.6%)

Nausea and vomiting 393 (12.7%) 384 (12.4%)

Fractures 315 (10.2%) 209 (6.8%)

Fractures of the spine, hip, or wrist/Colles 133 (4.3%) 91 (2.9%)

Wrist/Colles fractures 67 (2.2%) 50 (1.6%)

Spine fractures 43 (1.4%) 22 (0.7%)

Hip fractures 28 (0.9%) 26 (0.8%)

Cataracts 182 (5.9%) 213 (6.9%)

Vaginal bleeding 167 (5.4%) 317 (10.2%)

Ischaemic cardiovascular disease 127 (4.1%) 104 (3.4%)

Angina pectoris 71 (2.3%) 51 (1.6%)

Myocardial infarct 37 (1.2%) 34 (1.1%)

Coronary artery disorder 25 (0.8%) 23 (0.7%)

Myocardial ischaemia 22 (0.7%) 14 (0.5%)

Vaginal discharge 109 (3.5%) 408 (13.2%)

Any venous thromboembolic event 87 (2.8%) 140 (4.5%)

Deep venous thromboembolic events including PE

48 (1.6%) 74 (2.4%)

Ischaemic cerebrovascular events 62 (2.0%) 88 (2.8%)

Endometrial cancer 4 (0.2%) 13 (0.6%) Fracture rates of 22 per 1000 patient-years and 15 per 1000 patient-years were observed for the Arimidex and tamoxifen groups, respectively, after a median follow-up of 68 months. The observed fracture rate for Arimidex is similar to the range reported in age-matched post-menopausal populations. It has not been determined whether the rates of fracture and osteoporosis seen in ATAC in patients on anastrozole treatment reflect a protective effect of tamoxifen, a specific effect of anastrozole, or both. The incidence of osteoporosis was 10.5% in patients treated with Arimidex and 7.3% in patients treated with tamoxifen. Overdose There is limited clinical experience of accidental overdosage. In animal studies, anastrozole demonstrated low acute toxicity. Clinical trials have been conducted with various dosages of Arimidex, up to 60 mg in a single dose given to healthy male volunteers and up to 10 mg daily given to post-menopausal women with advanced breast cancer; these dosages were well tolerated. A single dose of Arimidex that results in life-threatening symptoms has not been established. There is no specific antidote to overdosage and treatment must be symptomatic.

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In the management of an overdose, consideration should be given to the possibility that multiple agents may have been taken. Vomiting may be induced if the patient is alert. Dialysis may be helpful because Arimidex is not highly protein bound. General supportive care, including frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient, is indicated.

Pharmacodynamic properties ATC Code: L02B G03 (Enzyme inhibitors) Arimidex is a potent and highly selective non-steroidal aromatase inhibitor. In post-menopausal women, oestradiol is produced primarily from the conversion of androstenedione to oestrone through the aromatase enzyme complex in peripheral tissues. Oestrone is subsequently converted to oestradiol. Reducing circulating oestradiol levels has been shown to produce a beneficial effect in women with breast cancer. In post-menopausal women, Arimidex at a daily dose of 1 mg produced oestradiol suppression of greater than 80% using a highly sensitive assay. Arimidex does not possess any progestogenic, androgenic or oestrogenic activity. Daily doses of Arimidex up to 10 mg do not have any effect on cortisol or aldosterone secretion, measured before or after standard ACTH challenge testing. Corticoid supplements are therefore not needed. Primary adjuvant treatment of early breast cancer In a large phase III study conducted in 9366 post-menopausal women with operable breast cancer treated for 5 years, Arimidex was shown to be statistically superior to tamoxifen in disease-free survival. A greater magnitude of benefit was observed for disease-free survival in favour of Arimidex versus tamoxifen for the prospectively defined hormone receptor positive population. Arimidex was statistically superior to tamoxifen in time to recurrence. The difference was of even greater magnitude than in disease-free survival for both the Intention To Treat (ITT) population and hormone receptor positive population. Arimidex was statistically superior to tamoxifen in terms of time to distant recurrence. The incidence of contralateral breast cancer was statistically reduced for Arimidex compared to tamoxifen. Following 5 years of therapy, anastrozole is at least as effective as tamoxifen in terms of overall survival. However, due to low death rates, additional follow-up is required to determine more precisely the long-term survival for anastrozole relative to tamoxifen. With 68 months median follow-up, patients in the ATAC study have not been followed up for sufficient time after 5 years of treatment, to enable a comparison of long-term post treatment effects of Arimidex relative to tamoxifen. ATAC endpoint summary: 5-year treatment completion analysis

Efficacy endpoints Number of events (frequency) Intention-to-treat population Hormone-receptor-positive

tumour status Arimidex

(N=3125) Tamoxifen (N=3116)

Arimidex (N=2618)

Tamoxifen (N=2598)

Disease-free survivala 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1) Hazard ratio 0.87 0.83 2-sided 95% CI 0.78 to 0.97 0.73 to 0.94

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ATAC endpoint summary: 5-year treatment completion analysis

Efficacy endpoints Number of events (frequency) Intention-to-treat population Hormone-receptor-positive

tumour status Arimidex

(N=3125) Tamoxifen (N=3116)

Arimidex (N=2618)

Tamoxifen (N=2598)

p-value 0.0127 0.0049 Distant disease-free survivalb 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2)

Hazard ratio 0.94 0.93 2-sided 95% CI 0.83 to 1.06 0.80 to 1.07 p-value 0.2850 0.2838

Time to recurrencec 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2) Hazard ratio 0.79 0.74 2-sided 95% CI 0.70 to 0.90 0.64 to 0.87 p-value 0.0005 0.0002

Time to distant recurrenced 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2) Hazard ratio 0.86 0.84 2-sided 95% CI 0.74 to 0.99 0.70 to 1.00 p-value 0.0427 0.0559

Contralateral breast primary

35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1)

Odds ratio 0.59 0.47 2-sided 95% CI 0.39 to 0.89 0.30 to 0.76 p-value 0.0131 0.0018

Overall survival e 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6) Hazard ratio 0.97 0.97 2-sided 95% CI 0.85 to 1.12 0.83 to 1.14 p-value 0.7142 0.7339

a Disease-free survival includes all recurrence events and is defined as the first occurrence of loco-regional recurrence, contralateral new breast cancer, distant recurrence or death (for any reason). b Distant disease-free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or death (for any reason). c Time to recurrence is defined as the first occurrence of loco-regional recurrence, contralateral new breast cancer, distant recurrence or death due to breast cancer. d Time to distant recurrence is defined as the first occurrence of distant recurrence or death due to breast cancer. e Number (%) of patients who had died. As with all treatment decisions, women with breast cancer and their physician should assess the relative benefits and risks of the treatment. When Arimidex and tamoxifen were co-administered, the efficacy and safety were similar to tamoxifen when given alone, irrespective of hormone receptor status. The exact mechanism of this is not yet clear. It is not believed to be due to a reduction in the degree of oestradiol suppression produced by Arimidex. Adjuvant treatment of early breast cancer for patients being treated with adjuvant tamoxifen

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In a phase III trial (ABCSG 8) conducted in 2579 post-menopausal women with hormone receptor positive early breast cancer who had received surgery with or without radiotherapy and no chemotherapy, switching to Arimidex after 2 years adjuvant treatment with tamoxifen was statistically superior in disease-free survival when compared to remaining on tamoxifen, after a median follow-up of 24 months. Time to any recurrence, time to local or distant recurrence and time to distant recurrence confirmed a statistical advantage for Arimidex, consistent with the results of disease-free survival. The incidence of contralateral breast cancer was very low in the two treatment arms with a numerical advantage for Arimidex. Overall survival was similar for the two treatment groups. ABCSG 8 trial endpoint and results summary

Efficacy endpoints Number of events (frequency) Arimidex

(N=1297) Tamoxifen (N=1282)

Disease-free survival 65(5.0) 93(7.3) Hazard ratio 0.67 2-sided 95% CI 0.49 to 0.92 p-value 0.014

Time to any recurrence 36(2.8) 66(5.1) Hazard ratio 0.53 2-sided 95% CI 0.35 to 0.79 p-value 0.002

Time to local or distant recurrence

29(2.2) 51(4.0)

Hazard ratio 0.55 2-sided 95% CI 0.35 to 0.87 p-value 0.011

Time to distant recurrence 22(1.7) 41(3.2) Hazard ratio 0.52 2-sided 95% CI 0.31 to 0.88 p-value 0.015

New contralateral breast cancer 7 (0.5) 15(1.2) Odds ratio 0.46 2-sided 95% CI 0.19 to 1.13 p-value 0.090

Overall survival 43(3.3) 45(3.5) Hazard ratio 0.96 2-sided 95% CI 0.63 to 1.46 p-value 0.840

Two further similar trials (GABG/ARNO 95 and ITA), in one of which patients had received surgery and chemotherapy, as well as a combined analysis of ABCSG 8 and GABG/ARNO 95, supported these results.

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The Arimidex safety profile in these 3 studies was consistent with the known safety profile established in post-menopausal women with hormone receptor positive early breast cancer. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate (SABRE) Bone Mineral Density (BMD) In the phase III/IV SABRE study, 234 postmenopausal women with hormone receptor positive early breast cancer scheduled for treatment with Arimidex 1 mg/day were stratified to low, moderate and high risk groups according to their existing risk of fragility fracture. The primary efficacy parameter was the analysis of lumbar spine bone mass density using DEXA scanning. All patients received treatment with vitamin D and calcium. Patients in the low risk group received Arimidex alone (N=42), those in the moderate group were randomised to Arimidex plus risedronate 35 mg once a week (N=77) or Arimidex plus placebo (N=77) and those in the high risk group received Arimidex plus risedronate 35 mg once a week (N=38). The primary endpoint was change from baseline in lumbar spine bone mass density at 12 months. The 12-month main analysis has shown that patients already at moderate to high risk of fragility fracture showed no decrease in their bone mass density (assessed by lumbar spine bone mineral density using DEXA scanning) when managed by using Arimidex 1 mg/day in combination with risedronate 35 mg once a week. In addition, a decrease in BMD which was not statistically significant was seen in the low risk group treated with Arimidex 1 mg/day alone. These findings were mirrored in the secondary efficacy variable of change from baseline in total hip BMD at 12 months. This study provides evidence that the use of bisphosphonates should be considered in the management of possible bone mineral loss in postmenopausal women with early breast cancer scheduled to be treated with Arimidex. Lipids In the SABRE study there was a neutral effect on plasma lipids in those patients treated with Arimidex plus risedronate. Paediatrics Three clinical trials were conducted in paediatric patients (2 in pubertal boys with gynaecomastia and 1 in girls with McCune-Albright Syndrome). Gynaecomastia studies Trial 0006 was a randomised, double-blind, multi-centre study of 82 pubertal boys (aged 11-18 years inclusive) with gynaecomastia of greater than 12 months duration treated with Arimidex 1 mg/day or placebo daily for up to 6 months. No significant difference in the number of patients who had a 50% or greater reduction in total breast volume after 6 months of treatment was observed between the Arimidex 1 mg treated group and the placebo group. Trial 0001 was an open-label, multiple-dose pharmacokinetic study of Arimidex 1 mg/day in 36 pubertal boys with gynaecomastia of less than 12 months duration. The secondary objectives were to evaluate the proportion of patients with reductions from baseline in the

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calculated volume of gynaecomastia of both breasts combined of at least 50% between day 1 and after 6 months of study treatment, and patient tolerability and safety. A pharmacodynamic subpopulation of 25 boys was selected in this study to explore the potential benefits of anastrozole. It was noted a decrease in total breast volume of 50% or greater at 6 months was seen in 55.6% (as measured by ultrasound) and 77.8% (as measured by caliper) of the boys (observational data only, no statistical analysis conducted on these results). McCune-Albright Syndrome study Trial 0046 was an international, multi-centre, open-label exploratory trial of Arimidex in 28 girls (aged 2 to 10 years) with McCune-Albright Syndrome (MAS). The primary objective was to evaluate the safety and efficacy of Arimidex 1 mg/day in patients with MAS. The efficacy of study treatment was based on the proportion of patients fulfilling defined criteria relating to vaginal bleeding, bone age, and growth velocity. No statistically significant change in the frequency of vaginal bleeding days on treatment was observed. There were no clinically significant changes in Tanner staging, mean ovarian volume or mean uterine volume. No statistically significant change in the rate of increase in bone age on treatment compared to the rate during baseline was observed. Growth rate (in cm/year) was significantly reduced (p<0.05) from pre-treatment through month 0 to month 12, and from pre-treatment to the second 6 months (month 7 to month 12). Of the patients with baseline vaginal bleeding, 28% experienced a 50% reduction in the frequency of bleeding days on treatment; 40% experienced a cessation over a 6-month period, and 12% experienced a cessation over a 12-month period. The overall assessment of the adverse events in children less than 18 years of age raised no safety or tolerability concerns. Pharmacokinetic properties Absorption of anastrozole is rapid and maximum plasma concentrations typically occur within two hours of dosing (under fasted conditions). Anastrozole is eliminated slowly with a plasma elimination half-life of 40 to 50 hours. Food slightly decreases the rate but not the extent of absorption. The small change in the rate of absorption is not expected to result in a clinically significant effect on steady-state plasma concentrations during once daily dosing of Arimidex tablets. Approximately 90 to 95% of plasma anastrozole steady-state concentrations are attained after 7 daily doses. There is no evidence of time or dose-dependency of anastrozole pharmacokinetic parameters. Anastrozole pharmacokinetics are independent of age in post-menopausal women. Anastrozole is only 40% bound to plasma proteins. In boys with pubertal gynaecomastia, anastrozole was rapidly absorbed, was widely distributed, and was eliminated slowly with a half-life of approximately 2 days. Clearance of anastrozole was lower in girls than in boys and exposure higher. Anastrozole in girls was widely distributed and slowly eliminated, with an estimated half-life of approximately 0.8 days.

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Anastrozole is extensively metabolised by post-menopausal women with less than 10% of the dose excreted in the urine unchanged within 72 hours of dosing. Metabolism of anastrozole occurs by N-dealkylation, hydroxylation and glucuronidation. The metabolites are excreted primarily via the urine. Triazole, the major metabolite in plasma, does not inhibit aromatase. The apparent oral clearance of anastrozole in volunteers with stable hepatic cirrhosis or renal impairment was in the range observed in healthy volunteers.

Preclinical safety data relevant to the prescriber Acute toxicity In acute toxicity studies in rodents the median lethal dose of anastrozole was greater than 100 mg/kg/day by the oral route and greater than 50 mg/kg/day by the intraperitoneal route. In an oral acute toxicity study in the dog the median lethal dose was greater than 45 mg/kg/day. Chronic toxicity Multiple dose toxicity studies utilised rats and dogs. No no-effect levels were established for anastrozole in the toxicity studies, but those effects that were observed at the low doses (1 mg/kg/day) and mid doses (dog 3 mg/kg/day; rat 5 mg/kg/day) were related to either the pharmacological or enzyme-inducing properties of anastrozole and were unaccompanied by significant toxic or degenerative changes. Mutagenicity Genetic toxicology studies with anastrozole show that it is not a mutagen or a clastogen. Reproductive toxicology Oral administration of anastrozole to female rats produced a high incidence of infertility at 1 mg/kg/day and increased pre-implantation loss at 0.02 mg/kg/day. These effects occurred at clinically relevant doses. An effect in man cannot be excluded. These effects were related to the pharmacology of the compound and were completely reversed after a 5-week compound withdrawal period. Oral administration of anastrozole to pregnant rats and rabbits caused no teratogenic effects at doses up to 1.0 and 0.2 mg/kg/day respectively. Those effects that were seen (placental enlargement in rats and pregnancy failure in rabbits) were related to the pharmacology of the compound. The survival of litters born to rats given anastrozole at 0.02 mg/kg/day and above (from day 17 of pregnancy to day 22 post-partum) was compromised. These effects were related to the pharmacological effects of the compound on parturition. There were no adverse effects on behaviour or reproductive performance of the first generation offspring attributable to maternal treatment with anastrozole. Carcinogenicity A two year rat oncogenicity study resulted in an increase in incidence of hepatic neoplasms and uterine stromal polyps in females and thyroid adenomas in males at the high dose (25 mg/kg/day) only. These changes occurred at a dose which represents 100-fold greater exposure than occurs at human therapeutic doses, and are considered not to be clinically relevant to the treatment of patients with anastrozole.

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A two year mouse oncogenicity study resulted in the induction of benign ovarian tumours and a disturbance in the incidence of lymphoreticular neoplasms (fewer histiocytic sarcomas in females and more deaths as a result of lymphomas). These changes are considered to be mouse-specific effects of aromatase inhibition and not clinically relevant to the treatment of patients with anastrozole. List of excipients Lactose Monohydrate Povidone Sodium Starch Glycolate Magnesium Stearate Hypromellose Macrogol 300 Titanium Dioxide Incompatibilities Not applicable. Shelf-life Please refer to expiry date on the blister strip or outer carton. Special precautions for storage Do not store above 30ºC. Pack size Please refer to the outer carton for pack size. Instructions for use and handling No special requirements. Date of revision of the text February 2014 ONC.000-107-912.10.0 Arimidex is a trade mark of the AstraZeneca group of companies. © AstraZeneca 2001-2014 Manufactured by AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Newark, Delaware 19702, USA for AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, United Kingdom.