Aprendizaje y Memoria:

perspectivas biolgicas

Cules son los mecanismos biolgicos bsicos -a nivel molecular, sinptico y celular- para el almacenamiento de informacin a largo plazo en el sistema nervioso?

En el nivel de los circuitos neurales, cmo se produce la informacin y la modificacin de los circuitos de memoria?

Cul es la secuencia de sucesos neuroqumicos que subyace al almacenamiento de la memoria a largo plazo.

Se correlacionan los diversos pasos de la cascada de procesos neuroqumicos con las fases de la formacin de la memoria?

Hermann Ebbinghaus (1850-1909) Filsofo y psiclogo alemn en 1880 comienza los experimentos sobre la memoria.

Alexander Bain propone que el aprendizaje y la memoria pueden generar cambios a nivel sinptico.

El neuroanatomista Santiago Ramn y Cajal (1894) tambin sugiri que las neuronas extienden sus axones y dendritas para establecer nuevas conexiones con otras neuronas tanto en el desarrollo como en el aprendizaje.

El neurofisilogo britnico Charles S. Sherrington (1897), en la misma publicacin en que propuso el trmino sinapsis afirmo que probablemente determinados cambios en las conexiones neurales eran importantes para el aprendizaje.

El ruso fisilogo, psiclogo y fsico Ivan Petrovich Pavlov trato de explicar en trminos neurales la relacin EI-RC, sugiriendo que era lgico pensar en un fortalecimiento entre las neuronas sensitivas y las neuronas motoras.

Sin embargo, a pesar de las propuestas hechas hasta esas fechas no hubo pruebas contundentes que las apoyaran, por lo cual fueron perdiendo popularidad hasta que Donald Hebb resucit dicha postura en 1949 proponiendo una nueva teora.

El Psiclogo Donald O. Hebb (1949) sugiri que cuando un axn de una clula A est lo bastante cerca de una clula B como para excitarla y repetidamente toma parte en su activacin, tiene lugar algn proceso de crecimiento metablico en una o ambas clulas. De tal modo que aumenta la eficacia de A para activar B.

Mas adelante plante la idea de que dos clulas, C y D que envan impulsos simultneos a la misma regin tendern a establecer conexiones con clulas intermedias en comn y despus ya no actuaran mas de manera independiente.

Por ltimo Hebb sugiri el concepto de ensamblajes celulares, es decir, un grupo de clulas que tienden a ser operativas al mismo tiempo porque han sido activadas simultneamente o de manera muy consecutiva en el pasado. Estos ensamblajes de clulas podran representar elementos perceptivos que podran agruparse en conjuntos ms complejos para dar origen a las percepciones.

En la dcada de los 60s el neurofisilogo John Carew Eccles afirm que el almacenamiento del aprendizaje y memoria generaba crecimiento en sinapsis ya existentes pero no crecimiento de nuevas sinapsis. Stephen Kuffler, John Eccles y Bernard Katz

Hasta la dcada de 1970, dos programas experimentales anunciaban que podan probar la alteracin del cerebro mediante entrenamiento o experiencia diferencial.

En primer lugar estuvo la demostracin, a cargo de un equipo interdisciplinar (Edward L. Bennett, Marian C. Diamond, David Krech y Mark R. Rosenzweig) de que el entrenamiento formal o la experiencia informal en entornos variados dan lugar a cambios mensurables en la neuroqumica y la neuroanatoma del cerebro de roedores.

Marian C. DiamondMark R. Rosenzweig

La condicin estndar (CS)La condicin empobrecida (CE)La condicin Enriquecida (CEN)

En los primeros experimentos se observo que los animales de la condicin enriquecida (CEN) haban desarrollado una actividad de la encima acetilcolinesterasa (AChE) de la corteza cerebral significativamente mayor que la de sus compaeros de camada de la condicin empobrecida (CE).

Adems, los animales de la CEN desarrollaron una corteza cerebral bastante ms gruesas y pesada que sus compaeros de camada de la CE.

Cuando se contaron espinas dendrticas en experimentos que examinaban las CEN frente a las CE, se hallo que el nmero de espinas por unidad de longitud de dendrita era bastante mayor en los animales de CEN que en los de CE. As la experiencia enriquecida parece dar origen al desarrollo de un mayor nmero de contactos sinpticos y a redes intracorticales ms abundantes y complejos.

Despus se realizaron medidas mas precisas mediante tcnicas perfeccionadas. En las capas I a la IV de la corteza occipital, las ratas del grupo CEN tenan aproximadamente 9400 sinapsis por neurona frente a las 7600 de las ratas CE; una diferencia de mas del 20%. Adems bastaba un periodo de cuatro das en jaulas de CEN para producir importantes incrementos en la longitud dendrtica.

El hecho de que estos cambios relacionados con la memoria a largo plazo se hallen en la corteza cerebral es compatible con la hiptesis de que la memoria a largo plazo es almacenada en la corteza.

Estos mismos resultados se han hallado con la mosca de la fruta Drosophila (Technau, 1984; Heisenberg y cols 1995) y en animales invertebrados como el molusco de mar llamado Aplysia (Bailey y Chen, 1984; Kandel 1987).

La semejanza en los resultados obtenidos indican que en una amplia gama de especies, puede almacenarse informacin en el sistema nervioso. Sin embargo los investigadores se han esforzado por estudiar algn animal vertebrado.

En 1973 el neurofisilogo Timothy Bliss y el psiclogo Terje-Lomo descubrieron la Potenciacin de Largo Plazo en el conejo intacto.

La Potenciacin de largo Plazo es un mecanismo que demuestra la plasticidad cerebral y muchos cientficos apuestan que puede estar ntimamente relacionado con el aprendizaje y la memoria.

Terje-LomoTimmothy Bliss

La Potenciacin a largo plazo (PLP o LTP) es un aumento estable y duradero en la magnitud de la respuesta de neuronas despus de que se hayan estimulado clulas aferentes de la regin mediante series de estmulos elctricos de frecuencia moderadamente alta.

Potenciacin a Largo PlazoLiberacin de glutamato por neurona presinptica.

El glutamato (Glu) tiene 3 tipos de receptores: NMDA, AMPA y Kainato.

Con moderada liberacin de Glu, los receptores NMDA no responden porque estn bloqueados por iones de Mg 2+, pero los receptores AMPAs, si logran activarse y capturan las molculas de Glu y permiten la entrada a iones de Ca2+ en la neurona postsinptica.

Sin embargo, si se genera suficiente activacin de receptores AMPA, entonces se permite la entrada a mayor cantidad de Ca2+, y se produce una despolarizacin en la membrana a -35mV, esto genera que los receptores NMDA expulsen la molcula de Mg2+ y acepten la unin del Glu y la entrada de ms Ca2+.

Tal cantidad de Ca2+ activa protenas quinasas de nombre: PKA, PKC, Calcio calmodulina (CaM quinasa) y la tirosina quinasa.

Las protenas quinasas son enzimas que catalizan la fosforilacin: la adicin de grupos fosfato PO4 a molculas proteicas.

QuinasasFosforilizadasQuinasasDesfosforilizadasMgCa+ON

Dentro de las protenas quinasas, la CaM KII fosforilada, permite la unin con protenas de enlace y con receptores AMPA transportados por vesiculas, que generan receptores AMPA adicionales que se insertan en la membrana y permiten la entrada de an mas Ca2+.

Las quinasas activadas se ligan al CREB un compuesto que genera seales retrogradas, es decir, seales que van de las espinas dendrticas hacia los botones presinpticos. Dichos mensajeros: NO y cido araquidnico, intensifican la liberacin de neurotransmisor en la neurona presinaptica y mantienen la PLP.

ONNuevosReceptores AMPAONCREBPKAPKCCaM

Por otra parte, la protena CREB genera factores de trascripcin (ARNm) que sintetizan genes de accin inmediata (IEG), en el retculo endoplsmatico, los cuales vuelven a entrar al ncleo para formar genes de expresin tarda concretos (LEG).

La trascripcin de LEGs conduce a la sntesis de enzimas y protenas estructurales que viajan por el axn hacia las dendritas para generar nuevos cambios estructurales.

Aunque la mayora del trabajo sobre la PLP se ha hecho en el hipocampo de la rata, se ha observado en muchas otras reas del cerebro de varias especies de mamferos.

Varios cientficos respaldan la idea de que la PLP es un mecanismo de la formacin de la memoria debido a las semejanzas que mantiene con esta: puede ser inducida en cuestin de segundos, puede persistir durante das o semanas y presenta un periodo de consolidacin variable.

Las investigaciones que apoyan esta propuesta son las que han encontrado concordancia entre aprendizajes de condicionamiento clsico y la formacin de PLP en invertebrados (aplysia) como en mamferos (ratas).

Sin embargo hay otros estudios de manipulacin gentica que no son tan claros, como los experimentos con ratones knockout, los cuales carecen de un gen clave para la formacin de PLP. Dichos ratones presentan dificultad para aprender pero todos terminan aprendiendo, lo cual indica que ninguno de estos genes son absolutamente necesarios para el aprendizaje.

Estos hallazgos respaldan la idea de que la PLP es un tipo de plasticidad sinptica que subyace a ciertas formas de aprendizaje y memoria. No obstante la variedad de tipos de PLP pone de manifiesto que no puede servir como modelo general para el aprendizaje y la memoria sino que ms bien ciertas formas de PLP pueden ser importantes para ciertas clases de aprendizaje y memoria.

Por otra parte; desde la dcada de 1970, Richard F. Thompson ha investigado otros tipos de memoria, identificando que los ncleos cerebelosos son necesarios para el condicionamiento del parpadeo del ojo en el conejo y la flexin de la pata, ms no as lo es el hipocampo, el cual solo sirve como modulador del aprendizaje condicionado.

Memorias de distinta duracin se forman mediante diferentes mecanismos neuroqumicos.

En la habituacin y sensibilizacin la formacin de la MCP incluye principalmente cambios neuroqumicos en sinapsis ya existentes, mientras que la formacin de MLP supone cambios estructurales.

Desde la dcada de 1960, Louis Flexner (Universidad de Pensilvania),comprob que las drogas que inhiben la sntesis de protenas afectan la MLP pero no la MCP. Ese descubrimiento pareca indicar que la memoria de largo plazo exige la sntesis de nuevas protenas.

En 1977 las psiclogas australianas Marie Gibb y Kim Ng realizaron una serie de experimentos con polluelos, suministrando diferentes agentes amnsicos (frmacos) hacan que la memoria fallara en diferentes momentos, lo que sugiere diferentes fases en la formacin de la memoria (Memoria sensorial inmediata, MCP, MMP y MLP).

En 1967 Seymour Benzer, Chip Quinn y Yadin Dudai del Instituto Tecnolgico de California, inici una serie de experimentos ideados para producir mutaciones en genes de la mosca de la fruta Drosofhila y ver los efectos que tenan sobre el aprendizaje y la memoria.

En 1974 identificaron el primer mutante de la mosca llamado Dunce, la cual presentaba serias deficiencias de aprendizaje en protocolos de condicionamiento clsico. Ms adelante generaron otros tres mutantes con genes diferentes obteniendo deficiencias en otras fases de la memoria, lo que sugiere que cada fase de la formacin de la memoria depende de un gen diferente.

Estudios recientes se han concentrado en otros mecanismos neuroqumicos del aprendizaje y la memoria como: el AMPc, el CREB, las molculas de adhesin celular neural (NCAM).

Otra lnea de investigacin es la modulacin de la formacin de la memoria, en donde participan estructuras como el hipocampo, la amgdala, el ncleo caudado, etc., adems de agentes especficos como estimulantes (anfetamina y cafena), depresores (fenobarbital e hidrato cloral), neuropeptidos, neurotransmisores (acetilcolina y noradrenalina) y frmacos que afectan al sistema colinrgico, GABA-ergicos, adrenrgicos catecolamimrgico, pptidos opioides y hormonas.

La experiencia enriquecida a lo largo de la vida puede ayudar a reducir el riesgo de disminucin cognitiva en la vejez.

Vivir en circunstancias ambientales favorables (formacin por encima de la media, ocupaciones que conlleven complejidad y poca rutina, sueldo por encima de la media y mantener la familia intacta.

Estar implicado en actividades de entornos complejos e intelectualmente estimulantes.

Estar casado con un conyuge que tenga un nivel cognitivo elevado.