ANTICUERPOS ANTIFOSFOL ÍPIDO Y SÍNDROME ANTIFOSFOL …
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ANTICUERPOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLANTIFOSFOLÍÍPIDO Y PIDO Y
SSÍÍNDROME NDROME ANTIFOSFOLANTIFOSFOLÍÍPIDOPIDO
María Belinchón Toral
Servicio Análisis Clínicos
Hospital Virgen de la Luz
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INTRODUCCIINTRODUCCIÓÓNN
� Síndrome antifosfolípido (SAF): Patología origen autoinmune
� Trombosis arterial o venosa
�Morbilidad durante el embrazo
� Anticuerpos antifosfolípido (AAF)
Ac anticardiolipina (ACL) Ac antiβ2GPI
Anticoagulante lúpico (LAC)
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� 1950 definición SAF: falsos positivos sífilis y inhibidor coagulación
� Falsos positivos sífilis: LES y EAI
� Inhibidor fosfolípidos cascada de coagulación: anticoagulante lúpico
antitrombótico in vitro y protrombótico in vivo
� Ensayos ACL: RIA y ELISA
� ACL trombosis morbilidad embarazo
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� Actividad AAF depende β2glicoproteína I. No todos dependientes
� 1999. Clasificación clínica y serológica de SAF: Criterios de Sapporo
� 2006. Revisión. Criterios Sydney
� ISTH (Soc. Internac. trombosis y hemostasia): Determinación anticoagulante lúpico
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EPIDEMIOLOGEPIDEMIOLOGÍÍAA� 20% trombosis venosa profunda (TVP)
� 10% abortos de repetición (principal causa conocida)
� 80% ACV en < 50 años
� 80% mujeres 20-40 años
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INMUNOPATOGENIAINMUNOPATOGENIAPREDISPOSICIÓN GENÉTICA
� 10% SAF factor hereditario
� Estudios
� Aumento de ciertos alelos
� Genes de predisposición: polimorfismos gen β2GPI, HLA DRB1*14, DR *17, DR*4, alelos C4 nulos.
•concordancia en gemelos •agrupación familiar•incremento frecuencia en etnias
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FACTORES AMBIENTALES
� Agentes infecciosos: sífilis, enf. Lyme, HCV, VIH...
� Fármacos:
� Neoplasias
•Fenotiazida•Hidralazina•Quinina,quinidina, •Penicilinas sintéticas, •Bloqueantes canales de calcio•Procainamida•β-interferón sólo o asociado con IL-2
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MANIFESTACIONES CLMANIFESTACIONES CLÍÍNICASNICAS
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ANTICUERPOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLANTIFOSFOLÍÍPIDOPIDO
•Anticoagulante lúpico (LAC)
•Anticuerpos anticardiolipina (ACL)
•Anticuerpos anti β2 glicoproteína I (β2GPI)
•Anticuerpos frente fosfolípidos neutros: Anti-fosfatidiletanolamina
•Anticuerpos frente fosfolípidos aniónicos:•Antifosfatidil-serina•Anti-ácido fosfatídico•Anti-fosfatidilinositol
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
DE LABORATORIO
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ORIGEN ANTICUERPOS ORIGEN ANTICUERPOS ANTIFOSFOLANTIFOSFOLÍÍPIDOPIDO
� Defecto en aclaramiento de cél. apoptóticas:exponen fosfolípidos aniónicos
estimula producción AAF
proteínas (β2GPI y protrombina)
Alteración de la integridad de las membranas celulares
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� Clones CD4 + autorreactivos
� Hipótesis de TLR: β2GPI oxidada-Ac + TLR
– CPA activan a CD4 activación LB
– LB autorreactivo proliferación + ↑ AAF
Estimulación LB autorreactivos yproducción AAF
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MECANISMOS TROMBOSISMECANISMOS TROMBOSIS� Activación células endoteliales:
� Daño oxidativo del endotelio vascular:
β2GPI + LDL oxidado se une AAF activan MCF fagocitan LDLs oxidadasdaño células endoteliales
↑ moléculas de adhesión, IL-1 e IL-6↑ prostaglandinas (prostaciclina) expresión factor tisular
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� Activación plaquetas: Ac antiβ2GPI unido a β2GPI une a receptores (APOER2´ y GPIbα) de plaquetas activación celular ↑ TXA2
adhesión
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� Coagulación
� Inhiben
� Interfieren con la vía intrínseca:
inhiben activación de factor XI y XII
� Inducen activación de la
cascada del complemento
Antitrombina
Proteína C y proteína C activada
Proteína S
Factor X y factor tisular
Formación de trombina.
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COMPLICACIONES EMBARAZOCOMPLICACIONES EMBARAZOFigure 2 Main effects of aPL on placenta
Meroni, P. L. et al. (2011) Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10/1038/nrrheum.2011.52
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� Inflamación placenta
�Disrupción función trofoblasto
�Alteración quimiotaxis trofoblasto
�Alteración cociente citoquina/quimiocina
Pérdida fetal Preeclampsia
Retraso crecimiento
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CRITERIOS DIAGNCRITERIOS DIAGNÓÓSTICOS STICOS SAFSAF
� Criterios Sapporo (1999)� Criterios de Sydney, revisión (2006)
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No existen límites de intervalo entre los eventos clínicos y los hallazgos positivos en el
laboratorio
1 ó + criterios clínicos1 ó + criterios laboratorio
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
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� Criterio Sapporo mantienen en Sydney excepto: isquemia cerebral transitoria yACV isquémico
�Más frecuente: trombosis venas profundas extremidades con/sin embolismo pulmonar
CRITERIOS CLCRITERIOS CLÍÍNICOSNICOS
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CRITERIOS DE LABORATORIOCRITERIOS DE LABORATORIOANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO
(AAF)� Grupo heterogéneo de Ac
� Test laboratorio:– Ensayos inmunoenzimáticos (ELISA)
– Ensayos coagulación: detección indirecta por efecto en coagulación
protrombina
proteína C y S
anexina V
trombomodulina
factor XII
β2GPI
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�Modificaciones de Sydney:– Ampliación tiempo de confirmación desde detección de 6 a 12 semanas (excluye AAF temporales asociados a infección)
– Titulación:
� Limitaciones:
ACL >40 U/mL ó > 99 percentilAc antiβ2GPI > 99 percentil
Reproducibilidad EstandarizaciónRelevancia clínica
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Anticuerpos anticardiolipinaAnticuerpos anticardiolipina� Isotipos IgM e IgG
� Valor dx: problemas metodológicos ensayo y calibración
� Factores de variabilidad condiciones pre, post- y analíticas
� Punto crítico estandarización: valor cutoff
� Criterio diagnóstico: títulos medios o elevados consigue mejorar especificidad
> 99 percentil> 40 U/mL
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� Determinación por métodos inmunoenzimáticos
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� Concentraciones de IgG o IgM en µg/L.
� Factor de conversión específico, resultados se convierten automáticamente U/mL
UNIDAD NEGATIVOPOSITIVO DÉBIL
POSITIVO
ACA IgG GPL U/mL < 10 10-40 > 40
ACA IgM MPL U/mL < 10 10-40 > 40
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� Suero bovino 10% o suero fetal bovino:
– Agente bloqueante
– Diluyente
� Ac humanizados calibradores: valores en U GLP o MLP/mL
� QC: preparaciones Ac ó AcMo humanizados
Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome
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� ↑ sensibilidad
� ↓ especificidad
� Interferencia con factor reumatoide (IgM) con ACL IgM
elemento dx adicionalinterpretación basada en clínica
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Anticuerpos antiAnticuerpos antiββ2GPI2GPI
� Isotipos IgM, IgG e IgA
IgA no en criterios dx SAF
� IgA: grupos étnicos (americanos africanos)
� Relacionados con trombosis
� Papel en mujeres con ACV isquémico
Cutoff > 99 percentil
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� Asociados
� Complejo Ac - β2GPI receptor
señal intracelular procoagulante
proinflamatorio
preeclampsia eclampsia
aborto
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� Receptores
� Activación
predisposición trombosis
cél. endoteliales
plaquetas
monocitos
apolipoproteína E2´
glicoproteína Ibα
anexina 2
TLR, megalina, receptor VLDL
proteínas receptor LDL
glicoproteína ligando de P-selectina
receptor plaquetario 4
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� Determinación por métodos inmunoenzimáticos
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� Concentraciones IgG e IgM en µg/L.
� Factor de conversión específico, resultados se convierten automáticamente U/mL
UNIDAD NEGATIVOPOSITIVO DÉBIL
POSITIVO
ß2-GPI IgG U/mL <7 7-10 >10
ß2-GPI IgM U/mL <7 7-10 >10
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� Epitopos relevancia clínica depende de:– Pureza y estado oxidación Ag
– Placa microtitulación
� Ensayo con dominio I recombinante
↑ sensibilidad + especificidad
Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome
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� Desventajas:
– Únicos positivos
– 3-10% SAF Ac anti-ß2GPI única prueba positiva.
– Detecta todos Ac anti-β2GPI incluidos no patogénicos e independientes de fosfolípido
No puede ser test DX general
Otros datos confirmar dx
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– Interferencia con factor reumatoide (IgM) con títulos de Ac antiß2GPI isotipo IgM
– Poca estandarización
– Conseguir disminuir presencia Ac de baja afinidad
�mejora especificidad
�correlación con riesgo trombosis
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� Ventajas:
� > especificidad
� > concordancia diferentes ensayos
� Guías propuestas grupo europeo estandarización
� Títulos elevados asociados ↑ riesgo trombosis
� Mismo umbral en trombosis y complicaciones obstétricas
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� Conformaciones β2GPI: circular y abierta
� Ac frente a dominio I de β2GPI mejor correlación con trombosis
¡No únicos patogénicos!
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Isotipo de anticuerpos Isotipo de anticuerpos anticardiolipina y antianticardiolipina y antiββ2GPI2GPI
� C. Clínico + Título ↑ IgM e IgG
� IgM < asociación eventos clínicos
� Títulos ↑ IgM ACL, antiβ2GPI no asociación con trombosis
� Exclusivamente Ac anti-β2GPI IgA con manifestaciones clínicas
confirmar dx SAF
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Anticoagulante lAnticoagulante lúúpico (LAC)pico (LAC)� Grupo Ac frente
� Inmunoglobulinas isotipos IgG, IgM, IgA
� Prolongan ensayos fosfolípido-dependientes de la coagulación
β2glicoproteína I, protrombina y anexina V
fosfolípidos aniónicos (cardiolipina, fosfatidilinositol,
fosfatidilserina…)
forman complejos
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� Detección: actividad funcional por interferencia con pasos dependientes de fosfolípidos de cascada de coagulación
� Pasos determinación:
– Screening
– Confirmación
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� Ventajas– Elevada especificidad dx SAF
– Asociado trombosis y pérdida fetal
� Desventajas: procedimiento complicado y laborioso
� 2009: especificaciones detección LAC y guías
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� Plasma anticoagulante citrato sódico
� Especificaciones preparación y almacenamiento:– Doble centrifugación (3000 rpm, 10 min)
– Rápida congelación –70ºC
– Tiempo trombina y antifactor Xa: excluir heparina incluso con neutralizantes de heparina
plasma bajo plaquetas (< 10.000/µL)
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� No calibración ni QC comerciales.
� Uso ratio normalizados en todos resultados
�Metodologia por consenso:� Screening: Prolongacion ensayo coagulación fosfolípido dependiente
� Evidencia de inhibidor demostrado por prueba de mezclas
� Confirmación: dependencia de fosfolípidos
� Descartar inhibición específica por factor de coagulación
compensar variabilidad inter e intraensayo
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Screening: Detección de LAC� TTPA
� Tiempo caolín
� DVVT (Test veneno víbora Russell diluído)
Reactivo DVVT activa FX FXa
Positivo: prolongación
significativa tiempo
de coagulación fosfolípido
dependiente
fosfolípidos y calcio
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Valor límite:
< 1,2 resultado negativo para LAC
> 1,2 DVVT confirmación
DVVT screening muestra/control =1,2
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Test confirmación: Dependencia de fosfolípidos. Incremento fosfolípidos respecto screening (fosfolípidos de bicapa o fase hexagonal)
LAC +
Cutoff:
> 1,2 confirman LAC (resultado positivo)
tiempo de coagulación ↓↓vs DVVT screening.
DVVT screening/DVVT confirmación = 1.2
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� Recomendaciones:
– Sistemas de test integrados
– Screening y confirmación en 1 ensayo:
Incremento precisiónMenos tiempo degradación
Concordancia interlaboratorio
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Prueba de mezclas� Actividad inhibitoria de LAC
�Mejora especificidad
�Muestra + plasma 1:1
Corrige NEGATIVONo corrige o ↑ POSITIVO
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� Interferencia
– INR <1.5: postponer
Cambiar TAO por HBPM y extracción >12h última administración
– Si INR entre 1.5 y 3: dilución
sensibilidad a terapia anticoagulante
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� No en fase aguda de complicaciones tromboembólicas
� Cuantificación complicada
� No diferencia bien pacientes + con riesgo de trombosis
FR trombosis mejor que ACL
falta de estándar
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� Títulos elevados discriminan pacientes con o sin complicaciones tromboembólicas
� ACL IgG y antiβ2GPI IgG junto a LAC ↑ especificidad
� Intensidad actividad
Establecer títulos altos y bajos
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SAF CATASTRSAF CATASTRÓÓFICOFICO� Coagulopatía/vasculopatía aguda
� Fallo multiorgánico
� Títulos elevados AAF y ACL
� 25% CID
� 50% muerte por fallo multiorgánico
� Sospecha Anticoagulación intensa
Inmunomodulación PlasmaféresisIgG humanaCorticoidesRituximab
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� CAPS REGISTRY (European Forum on antiphospholipid antibodies)
Registro internacional SAF catastrofico desde 2000
Management of refractory cases of catastrophic antiphospholipid syndrome. Espinosa G, Berman H, Cervera R
Autoimmun Rev. 2011 Sep;10(11):664-8.
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INDICACIONES INDICACIONES DETERMINACIDETERMINACIÓÓN AAFN AAF
� Episodios repetidos de trombosis arterial y/o venosa� Hª Clínica TEP repetido� 1er episodio trombosis localización no habitual� < 50 años en 1er episodio trombótico arterial� > 50 años y episodios trombóticos arteriales sin ateromatosis
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�Muerte fetal (<10S) o abortos repetición (>3)� Trombocitopenia persistente no filiada� Otros:
•LES•Serología luética falsamente positiva•Eclampsia o preeclampsia atípicas•Retraso crecimiento fetal intrauterino•Livedo reticularis•Úlceras cutáneas trombóticas no inflamatorias•Engrosamiento válvulas cardiacas o vegetaciones•Hemorragia suprarrenal bilateral•Corea no familiar•Microangiopatía trombótica
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SOSPECHA CLÍNICA SAFCriterios clínicos
SUERO PLASMA
ANÁLISIS CLÍNICOS HEMATOLOGÍA
•Factor reumatoide:Falsos positivos ACL IgM y Ac anti-β2GPI IgM
•Ac AnticardiolipinaIgG e IgM
•Ac anti-β2GPI IgG e IgM
Anticoagulante lúpicoScreening y confirmación
POSITIVO Confirmación 12 semanas
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¡¡MUCHAS GRACIAS!MUCHAS GRACIAS!