Septiembre2011

Montevideo, Uruguay

XXII CONGRESO INTERNACIONAL DEL GRUPO COOPERATIVOLATINOAMERICANO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS (CLAHT)

Anticoagulación:

pasado, presente y futuro

Dra. Sylvia Haas (Alemania)

Parte 3

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Nuevos anticoagulantes: indicaciones clínicas y nuevos datosDra. Sylvia Haas

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El desarrollo de los anticoagulantes ha evolu-cionado desde la heparina por vía parenteral, pasando por los antagonistas de la vitamina K, por vía oral, hasta los nuevos anticoagulantes orales más específicos: los inhibidores directos del Factor Xa.

Actualmente, se dispone de importante informa-ción clínica sobre los nuevos anticoagulantes orales: dabigatrán, rivaroxabán y apixaban.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV)Los estudios en fase III mostraron que el dabi-gatrán etexilato, a dosis de 220 mg por día, es al menos no inferior a enoxaparina 40 mg por día en prevención del TEV mayor post cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera (estudios REMODEL, RENOVATE, RENOVATE II1,2,3).

Los estudios ADVANCE 2 y 3 mostraron que el apixaban 2,5 mg dos veces por día es superior a enoxaparina 40 mg una vez por día en la pre-

vención de TEV mayor, luego del reemplazo de cadera o rodilla. Por su lado, el estudio RECORD4,5,6 demostró que el rivaroxabán en una única dosis diaria de 10 mg por vía oral reduce la incidencia de TEV sin-tomático y la mortalidad por cualquier causa, en pacientes con reemplazo de cadera o rodilla, en comparación con enoxaparina 40 mg por día. Si bien la incidencia de TEV sintomática más mor-talidad es baja, menor del 1%, se mostró una re-ducción de más del 50% del riesgo con rivaroxa-bán, sin aumento del riesgo de sangrado.

Tratamiento del TEV:Con respecto al tratamiento del TEV, el manejo estándar se basa en un inicio de la anticoagula-ción por vía parenteral, seguida por un tratamien-to por vía oral para la prevención secundaria.

El estudio RE COVER7 evaluó la eficacia del dabi-gatrán en el tratamiento del TEV. En su diseño,

Nuevos anticoagulantes: indicaciones clínicas y nuevos datosDra. Sylvia HaasTechnical University, Munich, Alemania.

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se destaca que los pacientes recibían en la eta-pa inicial anticoagulación por vía parenteral y a los seis días comenzaban tratamiento oral con dabigatrán 150 mg dos veces día o warfarina a un INR de 2,5. Los resultados mostraron que el dabigatrán es no inferior a la warfarina y tiene potencial para reemplazarla en el tratamiento del TEV.

En tanto, el estudio EINSTEIN DVT evaluó la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP), pero se dife-rencia del estudio anterior en que los pacientes iniciaban tratamiento con rivaroxabán desde el primer día. Así, los pacientes recibieron en for-ma aleatoria rivaroxabán 15 mg dos veces al día por tres semanas, continuando con una dosis de 20 mg una vez al día, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por al menos cinco días, seguida por warfarina a un INR de 2-3.

Fue un estudio de no inferioridad, que sin em-bargo encontró que los pacientes con rivaroxa-bán tenían una reducción de riesgo del 32%, en comparación con la estrategia estándar. Los resultados muestran que el rivaroxabán tiene el potencial de reemplazar dos drogas, la enoxapa-rina y la warfarina, en el tratamiento inicial y a largo plazo de la TVP (ver Gráfico 1).

Una cuestión importante a definir en el trata-miento de la TVP es hasta cuándo continuar con el tratamiento. El estudio EINSTEIN Extension evaluó el efecto de rivaroxabán 20 mg una vez/día versus placebo, en pacientes que habían recibido 6 ó 12 meses de tratamiento con riva-roxabán o warfarina por TVP. Se observó que el rivaroxabán redujo en un 82% el riesgo de recu-rrencia de TEV, durante un año de seguimiento. (ver Gráfico 2).

Recientemente fueron presentados dos estudios con dabigatrán. El estudio RESONATE mostró su-perioridad de dabigatrán sobre placebo en pre-vención de recurrencia de TEV o muerte relacio-nada, mientras que el Estudio REMEDY mostró no inferioridad de dabigatrán con respecto a la warfarina en la prevención de dichos eventos

Por lo tanto, se pueden resumir las estrategias disponibles para el tratamiento del TEV de la si-guiente manera: • Tratamiento estándar con dos anticoagu-

lantes: inicio con HBPM y “enlace” con an-tagonista Vit K

• Tratamiento según estudio RE COVER con dos anticoagulantes: inicio con HBPM por 5 a 10 días, seguidos de dabigatrán 150 mg dos veces al día por al menos tres meses

4.0

3.0

2.0

1.0

00 30 60 80 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Estudio EINSTEIN DVT: punto �nal primario de e�cacia

Tiempo al primer evento

Y= Tasa acumulada de eventos

X= Tiempo al primer evento (días)

Rivaroxaban

Enoxaparina 1 mg/Kg bid por al menos 5 días, seguida por Ant

Vit K con un INR 2-3

Relative Risk Ratio: Reducción del riesgo relativo

Resto igual

Estudio EINSTEIN DVT: punto final primario de eficacia

Tiempo al primer evento (días)

Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os

R

HR= 0.68; p<0.001Reducción del riesgo relativo= 32%

Enoxaparina

Rivaroxabán

Rivaroxabán Rivaroxabán15 mg BID 20 mg OD

Enoxaparina 1 mg/Kg BID por al menos 5 días, seguida por Ant Vit K con un INR 2-3

n=3449

Día 1

Día 21

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.

Gráfico 1

5

1110

9876543210

0 30 60 80 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento a largo plazo del TEV

Tiempo al primer evento (días)

Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os

Placebo

Rivaroxabán

Cuadro 5 – foto 7791Nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento a largo plazo del TEV Estudio EINSTEIN ExtensionY= Tasa acumulada de eventosX= Tiempo al primer evento (días) Recurrent VTE or related death = TEV recurrente o muerte relacionada Resto igual Estudio EINSTEIN Extension

HR=0.18; p<0.001RRR=82%

Resonate Dabigatrán

Dabigatrán Warfarina

Placebo HR (95% IC)

HR (95% IC)Remedy

TEV recurrente o muerte relacionada

n=3 (0.4) n=37 (5.6) 0.08 (0.02, 0.25)p<0.0001

n=26 1.8% n=18 1.3% 1.44 (0.78, 2.64)p=0.03 para no inferioridad

TEV recurrente o muerte relacionada

Gráfico 2

• Tratamiento según estudio EINSTEIN DVT / PE con un solo anticoagulante: rivaroxabán 15 mg dos veces al día por tres semanas, se-guido de 20 mg una vez al día por al menos tres meses.

Fibrilación Auricular (FA): La warfarina es un tratamiento efectivo para prevenir el accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con FA. Sin embargo, presenta varias limitaciones que incluyen interacciones medi-camentosas y con alimentos, estrecho rango te-rapéutico, necesidad de monitoreo y riesgo de sangrado.

Los nuevos anticoagulantes han sido evaluados en esta indicación. El dabigatrán fue evaluado en el estudio RELY8, que comparó warfarina con 110 mg y 150 mg dos veces al día de dabigatrán en pacientes con FA más un factor de riesgo.

Los resultados mostraron que el dabigatrán 150 mg dos veces al día es superior a la warfarina en la reducción del riesgo de ACV o embolia sisté-mica, mientras que la dosis de 110 mg dos veces al día es no inferior a la warfarina. También se encontró que ambas dosis de dabigatrán redu-

cen el riesgo de hemorragia intracraneana en comparación con la warfarina.

El apixaban fue evaluado en el estudio AVE-RROES9, que comparó apixaban con aspirina en pacientes con FA que no podían recibir warfa-rina, por contraindicaciones o por considerarlo inapropiado. Este estudio mostró que el apixa-ban es superior a la aspirina en la reducción del riesgo de ACV o embolia sistémica, presentando un riesgo de sangrado similar.

El estudio ARISTOTLE comparó apixaban 5 mg dos veces al día versus warfarina, en pacientes con FA más uno o más factores de riesgo para ACV. Se observó una reducción del riesgo rela-tivo del 21% con apixaban en el punto final pri-mario que fue ACV total más embolia sistémica. También se observó una reducción significativa del riesgo de sangrado mayor, incluyendo una menor incidencia de sangrado intracraneano con apixaban en relación a la warfarina.

Rivaroxabán fue evaluado en el estudio ROCKET AF10 en comparación con warfarina. En este es-tudio se incluyeron pacientes con FA que tenían un mayor riesgo global que los pacientes en los

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estudios antes mencionados, ya que más de la mitad de los pacientes tenían el antecedente de un ACV / AIT o TEV previo.

Los resultados se muestran en el Gráfico 3. Se observó que los pacientes con rivaroxabán tu-vieron una reducción del 21% del riesgo de ACV o embolismo sistémico en comparación con los que recibieron warfarina. No hubo diferencias en la incidencia de sangrado mayor entre ambos grupos, pero sí se encontró que el rivaroxabán produjo una reducción signifi-cativa del sangrado intracraneano, en relación con la warfarina (HR 0,67 -IC 0,47-0,94- p=0,019).

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5

4

3

2

1

00 120 240 720 840 960360 480 600

Tiempo al primer evento (días)

Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os Warfarina

Rivaroxabán

Estudio EINSTEIN Extension

HR=0.18; p<0.001RRR=82%

Resonate Dabigatrán

Dabigatrán Warfarina

Placebo HR (95% CI)

HR (95% CI)Remedy

TEV recurrente o muerte relacionada

n=3 (0.4) n=37 (5.6) 0.08 (0.02, 0.25)p<0.00001

n=26 1.8% n=18 1.3% 1.44 (0.78, 2.64)p=0.03 for non inferiority

TEV recurrente o muerte relacionada

Estudio ROCKET AF: punto primario de eficacia - ACV y embolia sistémica

Días desde la randomización

WarfarinaRivaroxabán2.161.71Tasa de

eventos

HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96)Valor de p para No Inferioridad: <0.001

Gráfico 3

Referencias

1. Eriksson BI et al. Lancet 2007;370:949-56.2. Eriksson BI et al. JTH 2007:doi:10.111/j.1538-7836. 3. Eriksson BI et al. ESH, 12th June 2010.4. Eriksson BI et al N Engl J Med 2008;358:2765-75.5. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31-9.6. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86.7. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-52.8. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6.9. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.10. Kenneth W et al. N Engl J Med 2011 Aug 10 (Epub ahead of print).

En resumen: • Los nuevos anticoagulantes orales tie-

nen el potencial para reemplazar el trata-miento anticoagulante oral, en: * Prevención de TEV* Tratamiento de TEV * Prevención de ACV en pacientes con

FA • Se debe tener en cuenta los diferentes

regímenes de dosificación * Una versus dos dosis diarias

• Cuanto más pronto se incorporen estos anticoagulantes a la práctica clínica, más rápido se obtendrá información sobre su uso en el “mundo real”.

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Las opiniones expresadas en este documento son propiedad de los autores y no reflejan la opinión o postura oficial del laboratorio patrocinante de este evento científico, Bayer HealthCare.

Bayer HeatlhCare explícitamente hace notar que Rivaroxabán en su presentación comercial actual de 10 mg está indicado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla. Bayer HealthCare no recomienda el uso de sus productos en indicaciones diferentes a las aprobadas por las autoridades regulatorias del país en el cual se comercializan sus productos.

Las conclusiones mencionadas en este documento son de los autores y no expresan las opiniones o recomen-daciones del laboratorio patrocinante.

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Foto de tapa: Shutterstock/ Travel Bug

Buenos Aires Argentina

P R E S S

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Este material ha sido revisado y aprobado por el Director Médico y el Farmaceutico Patrocinante de Bayer S.A. Av. Tamanaco. Torre Bayer, Urb, El Rosal. Caracas 1010-A Venezuela. RIF: J-00030445-9. L.

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