Antibiticos y Quimioterpicos Antibaterianos

Ctedra de Qumica MedicinalFacultad de Farmacia y BioqumicaUniversidad de Buenos Aires

Tienen como funcin Inhibir el crecimiento de clulas, diferentes a las constitutivas del organismo husped, o virusCompuestos de origen naturalCompuestos de origen netamente sintticoAntibiticosQuimioterpicosAntibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Antibiticos y Quimioterpicos

Clasificacin de acuerdo al tipo patgeno que atacan: Antiprotozoarios. Antivirales. Antineoplsicos. Antibacterianos. Antifngicos. Antihelmnticos. Antimalricos.Clasificacin de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:

Inhibidores de la biosntesis de la pared celular.Inhibidores de la sntesis proteica.Inhibidores de la sntesis de cido tetrahidroflico.Compuestos que actan sobre la membrana plasmtica.Compuestos que actan sobre cidos nucleicos.Compuestos que actan sobre la replicacin.Antimetabolitos de cidos nucleicos.Otros inhibidores enzimticos.Inhibidores de la respiracin celular. Generadores de radicales libres.

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Inhibidores de la sntesis de la pared celular

La pared celular bacterianagram negativas gram positivas Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Antibiticos y Quimioterpicos AntibacterianosEl esqueleto de la pared celular bacteriana est constituido por un heteropolmero: PeptidoglicanoEl mismo, y las enzimas que intervienen en su sntesis, son una caracterstica general de todas las eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.

Antibiticos y Quimioterpicos AntibacterianosFase 1: Sntesis de precursores: NAM, NAG y peptidoFase 2: Ensamble y unin al bactoprenolFase 3: Translocacin del monmero y transglucosidacin con la cadena naciente de peptidoglicanoUDP-NAGPEPFosfomicina

Antibiticos y Quimioterpicos AntibacterianosFase 4: Entrecruzamiento del peptidoglicano. Transpeptidacin.

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianos

Antibiticos y Quimioterpicos AntibacterianosInhibidores de la sntesis de la pared celularAntibiticos betalactmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems, Monobactamas.

Antibitico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.

Antibitico inhibidor de la reaccin de transglucosidacin: Vancomicina.

Antibitico inhibidor de la condensacin reductora del UDP-NAG con el PEP para dar UDP-NAM: Fosfomicina.

Antibitico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosinttico del PG (bactoprenol): Bacitracina A.

NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurmico

Antibiticos y Quimioterpicos Antibacterianoscido FosfoenolpiruvicoFosfomicinaD-AlaninaCicloserina

Antibiticos y Quimioterpicos AntibacterianosVancomicinaPenicilinaBacitracina A

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicos Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento.

Inhiben irreversiblemente el sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin. (transpeptidasa o PBP)

Procesos que promueven:

Acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar.

Activacin de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.

Antibiticos betalactmicos Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala.

El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada.

Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas, pueden regenerarse.

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicosSimilitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposicinPenicilinaD-ala-D-ala

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicosInhibicin por reaccin en sitio activoInhibicin por reaccin en sitio alostrico

Antibiticos betalactmicosEl grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (6-APA).

Es producida por hongos del gnero Penicillium principalmente.Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos mtodos: Uno de biotecnolgico y otro qumico.

Mtodo biotecnolgico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que den productos de acilacin adecuados.

Mtodo qumico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del cido 6-aminopenicilnico. Para eso se requiere del cido 6-APA:

Va de fermentacin: cultivando el hongo en medio carente de cidos grasos

Va qumica: Partiendo de penicilina G y digirindola con amidasas especficas que producen el 6-APA.

Antibiticos betalactmicos

Antibiticos betalactmicos - PENICILINASPrimer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el grupo fenilactico. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

Tiene un espectro estrecho (solo Gram +). Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral. Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias. Se elimina rpidamente por la orina. En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.Farmacomodulacin de PenicilinasSoluciona limitaciones:

QumicasFarmacocinticasFarmacolgicasPenicilina G (Bencilpenicilina)

Antibiticos betalactmicos Limitaciones Qumicas

Antibiticos betalactmicos - Farmacomodulacin Penicilinas resistentes al medio cido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas Sales de liberacin sostenida (parenterales). Sal procanica con efecto anestsico adicional. Profrmacos que mejoran absorcin GI.Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompaado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.Grupo amido: determina propiedades farmacodinmicas y de resistencia qumicasGrupo carboxilo requerido para la actividad. Profrmacos del carboxilo determina propiedades farmacocinticas.Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +

Penicilinas resistentes al medio cidoX: sustituyente atractor de electrones.

Ejemplos: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo.Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

Penicilinas resistentes al medio cidoAmpicilinaAmoxicilinaLa introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molcula con carcter anfotrico que como consecuencia se encuentra como zwitterin, disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.

Penicilinas de amplio espectroLa presencia del grupo amino en posicin alfa, aumenta la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el tamao de la misma permitiendo de esta manera el pasaje del frmaco a traves de los poros hidroflicos presentes en la membrana externa de los microorganismos Gram ampliando el espectro.La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si bien no aumenta mucho la estabilidad en medio cido, amplia el espectro de accin hacia pseudomonas. Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

Penicilinas resistentes a -lactamasasLa introduccin de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de la accin de las betalactamasas.

En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo adems le confiere estabilidad en medio cido.

La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.

Penicilinas resistentes a -lactamasas

Penicilinas resistentes a -lactamasasNaftilpenicilinaFlucloxacilina

Penicilinas: profrmacos y salesPivampicilina: pivaloil ester de la ampicilinaMetampicilina: formiimida de la ampicilina

Penicilinas: profrmacos y salesPenicilina benzatnicaPenicilina procanicaLas sales de bases orgnicas de las penicilinas dan compuestos lipfilos que prolongan la duracin de accin por liberacin sostenida cuando se administra por va IM.

Las sales de bases inorgnicas de hidrlisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.

Inhibidores de -lactamasas - Penem y ClavamSulbactam (derivado del penem)Acido clavulnico (derivado del clavam)Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las -lactamasas.

Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola.Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a b-lactamasas.

Inhibidores de -lactamasas - Penem y Clavam

Antibiticos betalactmicos - Derivados del CefmPrimer cefalosporina: Cefalosporina C

Desventajas

Baja absorcin por va oral (muy polar)Corta vida mediaMenor potencia

Ventajas

Espectro mas amplio que las penicilinasMenos alergenicidadMayor resistencia al medio cido y b-lactamasasFarmacomodulacin de cefalosporinas

Soluciona limitaciones.Posicin 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posicin a la amida.Introduccin de sustituyentes en 7 : CefamicinasDistintos restos: Normalmente metilos o cloro.Se obtienen profrmacos.

Clasificacin de las cefalosporinas

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7Cefalotina (1 generacin)La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la resistencia al medio cido.Cefapirina (1 generacin)

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7 y 3Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin oral.Ceftriaxona (3 generacin): Uso parenteral.La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en posicin alfa a la amida.

Cefalosporinas, modificadas en posicin 7Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-).La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la velocidad de hidrlisis y por lo tanto la inactivacin.

Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.Cefepime (4 generacin)

Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-)

Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico.

Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por va oral.

Antibiticos betalactmicos - Derivados del monobactamR1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.

R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.

R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser carboxilos.

R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.Aztreonam

Antibiticos betalactmicos - Derivados del carbapenemSon anlogos de la penicilina.

Baja absorcin oral.

Amplio espectro de accin.

Resistente a betalactamasas.

Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un inhibidor de sta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina.

Se postula que el mecanismo de accin es distinto al de las otros betalactmicos.TienamicinaImipenem Profrmaco, con menos toxicidad y mayor estabilidad. MeropenemIntroduccin del grupo voluminosos aumenta resistencia a la dipeptidasa renal.