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FISIOPATOLOGIA: EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA ALDOSTERONA EN

HIPERTENSION ARTERIAL

Dr.Ramiro SánchezJefe de la Sección Hipertensión Arterial del ICYCC-Fundación Favaloro

Director de la Carrera de Maestría en Hipertensión Arterial - Univ.FavaloroTesorero de la Sociedad Argentina de Cardiología

Secretario de Fundapres

El sistema renina angiotensina aldosterona(SRAA) es uno de los sistemas vaso-constrictores más potentes del organismo.La actividad del sistema comienza con laliberación de renina desde el aparato yuxtaglomerular. La isquemia renal es uno de losmayores activadores del mismo. La reninaactúa sobre el angiotensinógeno o sustratoplasmático. Se trata de una alfa globulinasintetizada por el hígado. La reacciónenzimática separa el decapeptido amino-terminal de la molécula proteica. Estepolipétido, la angiotensina I, es muyinestable siendo desdoblado rápidamentepor la enzima de conversión dando lugar alprincipio activo, la angiotensina II. Laenzima de conversión, al igual que la reninapuede ser hallada en diferentes tejidosaunque el principal sitio de formación es elendotelio de los capilares pulmonares. Seconoce que la vida media del ocatpéptidoactivo es también muy breve, al igual quesu efecto vasoconstrictor directo, ya que sedegrada rápidamente por las amino-peptidasas pasando a péptidos de menorpeso molecular. Uno de ellos es elheptapéptido angiotensina III.El mecanismo íntimo de liberación celularde la renina está condicionado por muchasvariables que actúan a través de uno o másmecanismos regulando su concentraciónplasmática. Los mecanismos mejor cono-cidos son los humorales entre los que seincluyen a la angiotensina II, las prosta-glandinas, la aldosterona, las catecolaminas,los receptores intrarrenales localizados en lapared vascular y en la mácula densa yfinalmente la inervación renal que recibe lainfluencia del sistema neuroadrenérgico poractivación de los mecanorreceptores de altay baja presión.

La angiotensina II ejerce un efectovasoconstrictor en la circulación. Tambiéneste efecto se ejerce sobre la circulaciónrenal. Esta acción determina una reduccióndel flujo sanguíneo renal y algunos cambiosmenores en la filtración glomerular,condicionando un incremento de la fracciónfiltrada. El sitio principal de acción de laangiotensina II en el riñón es el pre y postglomerular, siendo, en condiciones agudas,el resultado de una acción directa de laangiotensina II a través del receptor y, enmenor medida, de una respuesta miogénicaante la elevación de la presión arterial.La angiotensina II posee también un efectotubular directo, participando en losmecanismos de reabsorción y excreción desodio.El sistema renina angiotensina se hallavinculado a través de la enzima deconversión con el sistema de las calicreinas–quininas. Esta enzima inactiva las quininasmientras transforma la angiotensina I en II.Además, las quininas aumentan laproducción de prostaglandinas renales porestimulación de la fosfolipasa A2 (Fig 1).

Figura 1

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Las acciones de angiotensina II estánmediadas a través de la unión y activaciónde 2 receptores: el AT1 y el AT2. Ambossubtipos de receptores poseen ciertascaracterísticas comunes: la de presentar unasimilar geometría con cadenas depolipétidos que incluyen 360 aminoácidos.Sin embargo también presentan algunasdiferencias: el receptor AT1 se hallavinculado al cromosoma 3, mientras que elAT2 se halla localizado en el cromosomaX. Finalmente el receptor AT1 se hallaubicado en los tejidos vasculares, mientrasque el AT2 se halla en áreas selectivas delcerebro y el riñón .La activación del sistema reninaangiotensina se efectúa, además de laenzima de conversión de ang I a ang II porenzimas no renínicas (angiotensinógeno aang II) y por enzimas no convertidoras (angI a ang II, quimasas, catepsina, etc.). Estasúltimas han sido halladas en tejidos como elcardíaco por lo que tienen un importantepapel en los procesos vinculados aldesarrollo de hipertrofia cardíaca a travésdel estímulo de la angiotensina II.La hiperactividad del sistema reninaangiotensina aldosterona se asociafrecuentemente con una hipoactividad delsistema de calicreinas-quininas, yprostanoides en hipertensión arterial y enenfermedades asociadas como la diabetesmellitus. Esta situación altera el equilibriofisiológico en el endotelio y predispone auna disfunción severa de todo el sistemacirculatorio. Recientemente nosotros hemosdemostrado que este desequiibrio entreámbos sitemas, el vasoconstrictor yantinatriurético y el vasodilatador ynatriurético de frecuente observación enpacientes hipertensos, también puedepresentarse en los hijos de hipertensosconstituyendo un claro signo de agregaciónfamiliar.La relación genética también ha sidoestudiada con la evaluación de distintospolimorfismos genéticos de loscomponentes del sistema reninaangiotensina aldosterona. Entre otros hansido estudiados y relacionados genotipica-mente con la hipertensión esencial elreceptor AT1(A1166 C) y el polimorfismoI/D de ACE en el que el genotipo DD se havinculado a una mayor incidencia dehipertrofia ventricular izquierda.

En otro sentido y analizando yá la funciónparacrina y autocrina del sistema reninaangiotensina, se ha estudiado en los últimosaños su participación en al funciónendotelial. Recordamos que el endoteliojuega un rol protagónico en la modulacióndel tono vascular a través de la liberaciónde factores vasodilatadores como: el óxidonítrico (NO), la prostaglandina I2 (PGI2), elfactor hiperpolarizante derivado delendotelio (EDHF) y vasoconstrictores comoel tromboxano (TXA2), la prostaglandinaH2 (PGH2) y la endotelina (ET). Asimismo,los niveles de especies antioxidantesintracelulares, cisteína o glutation (CYS,GSH) y la actividad de enzimasantioxidantes, superóxido dismutasa (SOD),glutation peroxidasa (GPx) y catalasa(CAT) contribuyen al mantenimiento delequilibrio óxido-reductor (REDOX),compensando el incremento de estrésoxidativo generado por las especies oxígenoreactivas (ROS; Figura 2).El NO, gas muy difusible y lábil, quecumple un rol fundamental en lavasodilatación dependiente de endotelio. Sesintetiza a partir de la L-Arginina, por laacción de la enzima NO-sintetasa presenteen el endotelio y difunde al músculo lisoproduciendo su relajación mediante laproducción de una enzima citosólica, laguanilato ciclasa, que produce un aumentodel 3’,5’-guanosina monofosfato cíclico(GMPc). Su importancia -in vivo- se apreciacuando, luego de inhibir la NO-sintetasa ydisminuir la producción de NO, se observala aparición de vasoconstricción en casitodos los lechos vasculares que se asocia aun aumento de la presión arterial sistémica .Por otro lado, las especies oxígeno reactivastambién participan en el control del tonovascular. En particular, el radical aniónsuperóxido (•O2¯) interacciona con el NOformando peroxinitrito (ONOO¯) disminu-yendo la biodisponibilidad del NO yproduciendo vasoconstricción . La genera-ción de anión superóxido se halla fuerte-mente vinculada a la actividad del sistemarenina angiotensina, de allí queangiotensina II no solamente es un potentevasoconstrictor sino que que puede alterarla función endotelial por una inhibición enla producción de óxido nítrico.

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Bajo condiciones fisiológicas, el sistema dedefensa antioxidante es capaz de minimizarlos niveles de ROS preservando labiodisponibilidad del NO y manteniendo asíel tono vascular normal. La enzimasuperóxido dismutasa es la responsable dedegradar el •O2¯, reduciendo la formaciónde ONOO¯, potente oxidante yvasoconstrictor. Por otro lado, las enzimasantioxidantes glutation peroxidasa ycatalasa degradan a los peróxidos, evitandolos efectos deletéreos de los mismos.Finalmente, el glutation junto con lacisteína son los responsables de mantener elequilibrio REDOX intracelular,permitiendo así el funcionamiento normalde las células.

ESTRÉS OXIDATIVO Y SU IMPACTOSOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIALA partir de los 30 años se observa undeterioro paulatino de la función endotelialdebido a procesos de envejecimientonormal en el cual se observa un incrementode la reactividad endotelial a los factoresvasoconstrictores y un desequilibrio entrelas sustancias prooxidantes y antioxidantes,en favor de las primeras, induciendo estrésoxidativo y consecuentemente disfunciónendotelial.El estrés oxidativo es un hallazgo común yprecoz de las patologías cardiovasculares.Diversos estudios experimentales y clínicosobservaron que el estrés oxidativo esresponsable de inactivar rápidamente al NOformando principalmente ONOO¯ (15).Diversos trabajos mostraron que elincremento del estrés oxidativo se expresacon un deterioro en la vasodilatacióndependiente del endotelio y una mayorsensibilidad del endotelio a lavasoconstricción. Sin embargo, en estadíostempranos de enfermedad vascular no seobservan dichas alteraciones pues elendotelio es capaz de contrarrestar losefectos del estrés oxidativo y mantener lafunción endotelial normal.En conclusión, el estudio de la funciónendotelial no siempre revela el grado realde disfunción. Por ello, es indispensableestudiar el estrés oxidativo y losmecanismos de defensa antioxidante comomarcadores precoces de disfunciónendotelial.

Figura 2: Esquema que muestra algunos de losmediadores neuro-humorales que causan laliberación de NO a través de la activación dereceptores endoteliales específicos.

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