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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato de bosentan).

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido con cubierta pelicular:De forma redonda, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «62,5» grabado en unlado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad delejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en: HAP primaria HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento dela hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dosveces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos vecesal día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.

En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos demarcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamientocon Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberáconsiderarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuestadespués de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después deun tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse demanera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.

En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de variosmeses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que noresponden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para elejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenidaevaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende dela dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Interrupción del tratamiento

Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna pruebade rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a unefecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitaddurante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.

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Dosificación en insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A)(ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderadaa grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Dosificación en insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste dedosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).

Dosificación en los ancianos

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad.

Pacientes con peso corporal bajo

Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2) Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)

y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver lasección 4.4)

Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5) Embarazo Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5

y 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapiarecomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica(ver la sección 4.2).

No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitantede epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.

El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estadofuncional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudiossobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedadesdel tejido conectivo (principalmente esclerodermia).

El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior alos 85 mmHg.

Función hepática

Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas yalaninaminotransferasas (AST y/o ALT) asociadas con el bosentan son dependientes de la dosis. Los

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cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento(ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las salesbiliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye laacumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepáticapotencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática tambiénpuede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de salen bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) sonadministrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.

Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento yluego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2semanas después de cualquier aumento en la dosis.

Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST

Niveles ALT/AST Recomendaciones de vigilancia y tratamiento> 3 y 5 ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o

detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles deaminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles deaminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar sicontinuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritasmás abajo.

> 5 y 8 ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener eltratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa porlo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a losvalores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según lascondiciones descritas más abajo.

> 8 ULN Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de ladosificación de Tracleer.

En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos,fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe(artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción dedosificación de Tracleer.

Reintroducción de tratamientoLa reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios deltratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en elhígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a unhepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los nivelesde aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su re-introducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendacionesanteriores a partir de entonces.ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal)

Concentración de hemoglobina

En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración dehemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizandespués de las primeras 412 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones dehemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmentea partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración dehemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar lacausa y requerimiento de tratamiento específico.

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Uso en mujeres en edad fértil

El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen unmétodo anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa altratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualesdurante el tratamiento con Tracleer.

Empleo concomitante con otros productos medicinales

Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a unriesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleadoun producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamientoantidiabético.

Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5).Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de lasconcentraciones de bosentan en el plasma.

Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismotiempo (ver la sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos invitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasmade sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administrasimultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de losproductos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puederequerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante conTracleer.

Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentarla concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. Laadministración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta ciertopunto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma debosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no serecomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como elketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer(ver la sección 4.4).

Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos conanticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debidoa que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe laposibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues,las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante eltratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).

Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:

Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver lasección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimasde bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después deadministrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce.Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen enaproximadamente un 50%.

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Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% conuna posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma debosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de lasaminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como elbosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasaselevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienendisponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.

Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la R-warfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica deadministración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterialpulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) odosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuenciade los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido aacontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No esnecesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia elbosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio delbosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.

Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 díasredujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolitoactivo, el -hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma debosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Deberíaconsiderarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.

Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días yketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentanaproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarseunos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo,se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentesinhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con uninhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo deexponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud máselevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.

Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 díasdisminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo deesta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable querevista relevancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad,embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeresembarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar queTracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Lasmujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse eltratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento conTracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puedeneutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres enedad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que

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deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomiendarealizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.

Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán serinformadas de los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres enperíodo de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puedecausar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.

4.8 Reacciones adversas

Acontecimientos adversos

Ensayos controlados con placebo en general

En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadascon hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan auna dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados conplacebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reaccionesfarmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan ( 3% en los pacientestratados con bosentan, con una diferencia de 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fuerondolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9%vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cualesestuvieron relacionados con la dosis.

Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar

En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un 3% de lospacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo dehipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:

Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un 3% de los pacientes, y con más frecuenciaen pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados conplacebo de hipertensión pulmonar arterial

Sistema corporal / Acontecimiento adverso Placebo Tracleer (gral.)N = 80 N = 165No. % No. %

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Infección del tracto respiratorio superior 9 11% 20 12% Nasofaringitis 6 8% 18 11% Neumonía 1 1% 5 3%Trastornos cardíacos Edema de las extremidades inferiores 4 5% 13 8% Palpitaciones 1 1% 8 5% Edema 2 3% 7 4%Trastornos gastrointestinales Dispepsia 7 4% Sequedad bucal 1 1% 5 3%Trastornos del sistema nervioso

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Dolor de cabeza 16 20% 36 22%Trastornos vasculares Sofocos 4 5% 15 9% Hipotensión 3 4% 11 7%Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Prurito 6 4%Trastornos generales y en la zona de administración Fatiga 1 1% 6 4%Trastornos hepatobiliares Función hepatica anormal 2 3% 14 8%Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo deltratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de unacontecimiento adverso.

A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), lasreacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que conplacebo ( 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de 2%) fueronnasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión,palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron enel 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4%con Tracleer comparado con un 0% con placebo.

Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos enpacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menosfrecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%,respectivamente).

Anormalidades analíticas

Anormalidades analíticas hepáticas

El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependientede la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimashepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente sedesarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos loscasos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.

El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas puedeninvertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento deTracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión(ver la sección 4.4).

En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a lahipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en másde 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan,comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ULN) en 2 de los 658 (0,3%)pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostrabanaumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ULN), también mostraban síntomas tales como dolorabdominal, náuseas/vómitos y fiebre.

En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos deaminotransferasas hepáticas (> 3 ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces

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al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratadoscon 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día.

Hemoglobina

El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación delensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo.

En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en lahemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientestratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes conhipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observarondescensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados conbosentan y placebo, respectivamente.

4.9 Sobredosis

Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. Elefecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.

No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritasanteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá unsoporte cardiovascular activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01

Mecanismo activo

Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por losreceptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tantopulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento defrecuencia.

La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, ytambién favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendoademás proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETAy ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 entejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidosconectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda ycrónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papelpatogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficienciacardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones deelevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con unaafinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,143 nM) que por los receptores ETB(KI = 38730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otrosreceptores.

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Eficacia

Modelos animalesEn modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongóla supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar yla hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo eldepósito de colágeno contenido en los pulmones.

Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonarFueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcionalOMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonarsecundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg deTracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mgdos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352.

Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación deanticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno ydigoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual.

El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. Enambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad parael ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la líneabase fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) enel principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dosgrupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamentesignificativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en elgrupo tratado con 250 mg dos veces al día.

La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramenteevidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas detratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.

En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcionalOMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayoscontrolados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estabanestables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.

Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamientocon Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducciónsignificativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derechamedia.

Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamientocon Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de lospacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueronclasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento conTracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en lostratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fuesignificativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientestratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en latasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7%comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).

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No existen datos algunos sobre el efecto del bosentan en la supervivencia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No hay disponibles datos farmacocinéticos después de la administración oral en pacientes conhipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave,semejantes en muchos aspectos a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la exposición abosentan fue de 30% a 40% más alta que en voluntarios sanos.

El bosentan exhibe una farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La eliminación y elvolumen de la distribución disminuyen con dosis intravenosas incrementadas y aumentan con eltiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta500 mg. A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no seve afectada por el alimento. Las concentraciones en plasma máximas se alcanzan en un período de 3 a5 horas.

Distribución

Bosentan se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.Bosentan no penetra en los eritrocitos.

Un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros fue determinado después de una dosis intravenosade 250 mg.

Biotransformación y eliminación

Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la eliminación fue de 8,2 l/h. La media vida deeliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.

Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones en plasma de bosentandisminuyen gradualmente al 50%65% de las observadas después de la administración de dosisúnicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticasmetabolizantes. Se alcanza un estado estable en un plazo de 3 a 5 días.

Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por las isoenzimas delsistema citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recuperaen la orina.

Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo y puedecontribuir con hasta el 20% del efecto de bosentan.

Bosentan es un inductor de las CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también de la CYP2C19 y laP-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba de exportación de sal en bilis en cultivos dehepatocitos. Datos in vitro han demostrado que el bosentan no ejercía ningún efecto inhibitorio en lasisoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no seespera que el bosentan aumente las concentraciones en plasma de productos médicos metabolizadospor estos isoenzimas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Basados en el alcance investigado de cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan sevea influida por sexo, cuerpo, peso, raza o edad en la población adulta hasta cualquier punto relevante.No se tienen disponibles datos cinéticos sobre niños o adolescentes menores de 15 años.

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Insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no fueron observados cambiosrelevantes en la farmacocinética. El estado estable AUC del bosentan fue un 9% más alto y el AUC deRo 48-5033 fue un 33% más alto en pacientes con insuficiencia hepática leve que en los voluntariossanos. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con insuficencia hepáticaChild-Pugh clase B o C.

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 1530 ml/min), lasconcentraciones en plasma de bosentan disminuyeron aproximadamente en un 10%. Lasconcentraciones en plasma de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor del doble en estospacientes comparado con voluntarios que presentaban una función renal normal. No se requiere unajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica enpacientes sometidos a diálisis. Basados en las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel deaglutinación de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado de la circulación mediante eldiálisis hasta un punto significativo (ver la sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años con ratones mostró un índice combinado aumentado decarcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones en plasmaalrededor de 2 a 4 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano.Con ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumentosignificativo en el índice combinado de carcinomas y adenomas celulares foliculares tiroideos enmachos, pero no en hembras, tratados a una concentración en plasma de alrededor de 9 a 14 veces lasconcentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. El bosentan demostró sernegativo en pruebas de genotoxicidad. Se observó alguna prueba de desequilibrio hormonal tiroideoleve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no se demostró en modo alguno que bosentanafectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el humano.

Se desconoce el efecto del bosentan sobre la función mitocondrial.

Bosentan demostró ser teratogénico en ratas a niveles de plasma superiores a 1,5 veces lasconcentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Los efectos teratogénicos,incluidas malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Lassimilitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ETy en ratones carentes de ET indican un efecto de clase. Deberán adoptarse las precauciones apropiadasen las mujeres en edad fértil (ver las secciones 4.3, 4.4, 4.6).

En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones en plasma 21 y 43 veces,respectivamente, del nivel terapéutico en el humano, no se observaron efectos en espermiograma,movilidad y viabilidad, o en la eficacia del apareamiento o fertilidad, como tampoco se observaronningunos efectos adversos en el embrión previo a la implantación o en la implantación.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Almidón de maízAlmidón pregelatinizadoGlicolato sódico de almidón (tipo A)Povidona K90Dibehenato de glicerolEstearato de magnesio

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Cubierta pelicular:HipromelosaTriacetato de glicerolTalcoDióxido de titanio (E171)Oxido de hierro amarillo (E172)Oxido de hierro rojo (E172)Dispersión acuosa de etilcelulosa.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio conteniendo 14 comprimidos de cubierta pelicular.Envases de cartón conteniendo 14, 56 ó 112 comprimidos de cubierta pelicular.Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actelion Registration Ltd90 Fetter Lane (ground floor)Londres EC4A 7JPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (monohidrato de bosentan).

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido con cubierta pelicular:De forma ovalada, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «125» grabado en un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad delejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en: HAP primaria HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento dela hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dosveces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos vecesal día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.

En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos demarcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamientocon Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberáconsiderarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuestadespués de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después deun tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse demanera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.

En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de variosmeses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que noresponden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para elejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenidaevaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende dela dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Interrupción del tratamiento

Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna pruebade rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a unefecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitaddurante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.

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Dosificación en insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A)(ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderadaa grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Dosificación en insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste dedosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).

Dosificación en los ancianos

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad.

Pacientes con peso corporal bajo

Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2) Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)

y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver lasección 4.4)

Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5) Embarazo Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5

y 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapiarecomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica(ver la sección 4.2).

No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitantede epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.

El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estadofuncional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudiossobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedadesdel tejido conectivo (principalmente esclerodermia)

El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior alos 85 mmHg.

Función hepática

Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas yalaninaminotransferasas (AST y/o ALT) asociadas con el bosentan son dependientes de la dosis. Los

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cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento(ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las salesbiliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye laacumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepáticapotencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática tambiénpuede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de salen bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) sonadministrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.

Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento yluego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2semanas después de cualquier aumento en la dosis.

Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST

Niveles ALT/AST Recomendaciones de vigilancia y tratamiento> 3 y 5 ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o

detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles deaminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles deaminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar sicontinuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritasmás abajo.

> 5 y 8 ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener eltratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa porlo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a losvalores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según lascondiciones descritas más abajo.

> 8 ULN Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de ladosificación de Tracleer.

En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos,fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe(artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción dedosificación de Tracleer.

Reintroducción de tratamientoLa reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios deltratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en elhígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a unhepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los nivelesde aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su re-introducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendacionesanteriores a partir de entonces.ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal)

Concentración de hemoglobina

En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración dehemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizandespués de las primeras 412 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones dehemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmentea partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración dehemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar lacausa y requerimiento de tratamiento específico.

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Uso en mujeres en edad fértil

El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen unmétodo anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa altratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualesdurante el tratamiento con Tracleer.

Empleo concomitante con otros productos medicinales

Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a unriesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleadoun producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamientoantidiabético.

Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5).Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de lasconcentraciones de bosentan en el plasma.

Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismotiempo (ver la sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos invitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasmade sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administrasimultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de losproductos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puederequerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante conTracleer.

Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentarla concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. Laadministración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta ciertopunto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma debosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no serecomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como elketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer(ver la sección 4.4).

Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos conanticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debidoa que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe laposibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues,las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante eltratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).

Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:

Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver lasección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimasde bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después deadministrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce.Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen enaproximadamente un 50%.

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Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% conuna posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma debosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de lasaminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como elbosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasaselevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienendisponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.

Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la R-warfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica deadministración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterialpulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) odosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuenciade los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido aacontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No esnecesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia elbosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio delbosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.

Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 díasredujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolitoactivo, el -hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma debosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Deberíaconsiderarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.

Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días yketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentanaproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarseunos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo,se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentesinhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con uninhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo deexponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud máselevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.

Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 díasdisminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo deesta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable querevista relevancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad,embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeresembarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar queTracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Lasmujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse eltratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento conTracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puedeneutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres enedad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que

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deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomiendarealizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.

Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán serinformadas de los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres enperíodo de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puedecausar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.

4.8 Reacciones adversas

Acontecimientos adversos

Ensayos controlados con placebo en general

En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadascon hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan auna dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados conplacebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reaccionesfarmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan ( 3% en los pacientestratados con bosentan, con una diferencia de 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fuerondolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9%vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cualesestuvieron relacionados con la dosis.

Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar

En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un 3% de lospacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo dehipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:

Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un 3% de los pacientes, y con más frecuenciaen pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados conplacebo de hipertensión pulmonar arterial

Sistema corporal / Acontecimiento adverso Placebo Tracleer (gral.)N = 80 N = 165No. % No. %

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Infección del tracto respiratorio superior 9 11% 20 12% Nasofaringitis 6 8% 18 11% Neumonía 1 1% 5 3%Trastornos cardíacos Edema de las extremidades inferiores 4 5% 13 8% Palpitaciones 1 1% 8 5% Edema 2 3% 7 4%Trastornos gastrointestinales Dispepsia 7 4% Sequedad bucal 1 1% 5 3%Trastornos del sistema nervioso

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Dolor de cabeza 16 20% 36 22%Trastornos vasculares Sofocos 4 5% 15 9% Hipotensión 3 4% 11 7%Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Prurito 6 4%Trastornos generales y en la zona de administración Fatiga 1 1% 6 4%Trastornos hepatobiliares Función hepatica anormal 2 3% 14 8%Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo deltratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de unacontecimiento adverso.

A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), lasreacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que conplacebo ( 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de 2%) fueronnasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión,palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron enel 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4%con Tracleer comparado con un 0% con placebo.

Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos enpacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menosfrecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%,respectivamente).

Anormalidades analíticas

Anormalidades analíticas hepáticas

El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependientede la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimashepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente sedesarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos loscasos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.

El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas puedeninvertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento deTracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión(ver la sección 4.4).

En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a lahipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en másde 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan,comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ULN) en 2 de los 658 (0,3%)pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostrabanaumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ULN), también mostraban síntomas tales como dolorabdominal, náuseas/vómitos y fiebre.

En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos deaminotransferasas hepáticas (> 3 ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces

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al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratadoscon 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día.

Hemoglobina

El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación delensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo.

En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en lahemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientestratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes conhipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observarondescensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados conbosentan y placebo, respectivamente.

4.9 Sobredosis

Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. Elefecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.

No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritasanteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá unsoporte cardiovascular activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01

Mecanismo activo

Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por losreceptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tantopulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento defrecuencia.

La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, ytambién favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendoademás proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETAy ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 entejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidosconectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda ycrónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papelpatogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficienciacardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones deelevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con unaafinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,143 nM) que por los receptores ETB(KI = 38730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otrosreceptores.

22

Eficacia

Modelos animalesEn modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongóla supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar yla hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo eldepósito de colágeno contenido en los pulmones.

Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonarFueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcionalOMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonarsecundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg deTracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mgdos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352.

Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación deanticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno ydigoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual.

El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. Enambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad parael ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la líneabase fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) enel principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dosgrupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamentesignificativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en elgrupo tratado con 250 mg dos veces al día.

La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramenteevidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas detratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.

En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcionalOMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayoscontrolados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estabanestables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.

Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamientocon Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducciónsignificativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derechamedia.

Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamientocon Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de lospacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueronclasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento conTracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en lostratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fuesignificativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientestratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en latasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7%comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).

23

No existen datos algunos sobre el efecto del bosentan en la supervivencia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No hay disponibles datos farmacocinéticos después de la administración oral en pacientes conhipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave,semejantes en muchos aspectos a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la exposición abosentan fue de 30% a 40% más alta que en voluntarios sanos.

El bosentan exhibe una farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La eliminación y elvolumen de la distribución disminuyen con dosis intravenosas incrementadas y aumentan con eltiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta500 mg. A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no seve afectada por el alimento. Las concentraciones en plasma máximas se alcanzan en un período de 3 a5 horas.

Distribución

Bosentan se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.Bosentan no penetra en los eritrocitos.

Un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros fue determinado después de una dosis intravenosade 250 mg.

Biotransformación y eliminación

Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la eliminación fue de 8,2 l/h. La media vida deeliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.

Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones en plasma de bosentandisminuyen gradualmente al 50%65% de las observadas después de la administración de dosisúnicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticasmetabolizantes. Se alcanza un estado estable en un plazo de 3 a 5 días.

Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por las isoenzimas delsistema citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recuperaen la orina.

Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo y puedecontribuir con hasta el 20% del efecto de bosentan.

Bosentan es un inductor de las CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también de la CYP2C19 y laP-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba de exportación de sal en bilis en cultivos dehepatocitos. Datos in vitro han demostrado que el bosentan no ejercía ningún efecto inhibitorio en lasisoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no seespera que el bosentan aumente las concentraciones en plasma de productos médicos metabolizadospor estos isoenzimas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Basados en el alcance investigado de cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan sevea influida por sexo, cuerpo, peso, raza o edad en la población adulta hasta cualquier punto relevante.No se tienen disponibles datos cinéticos sobre niños o adolescentes menores de 15 años.

24

Insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no fueron observados cambiosrelevantes en la farmacocinética. El estado estable AUC del bosentan fue un 9% más alto y el AUC deRo 48-5033 fue un 33% más alto en pacientes con insuficiencia hepática leve que en los voluntariossanos. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con insuficencia hepáticaChild-Pugh clase B o C.

Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 1530 ml/min), lasconcentraciones en plasma de bosentan disminuyeron aproximadamente en un 10%. Lasconcentraciones en plasma de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor del doble en estospacientes comparado con voluntarios que presentaban una función renal normal. No se requiere unajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica enpacientes sometidos a diálisis. Basados en las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel deaglutinación de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado de la circulación mediante eldiálisis hasta un punto significativo (ver la sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años con ratones mostró un índice combinado aumentado decarcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones en plasmaalrededor de 2 a 4 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano.Con ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumentosignificativo en el índice combinado de carcinomas y adenomas celulares foliculares tiroideos enmachos, pero no en hembras, tratados a una concentración en plasma de alrededor de 9 a 14 veces lasconcentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. El bosentan demostró sernegativo en pruebas de genotoxicidad. Se observó alguna prueba de desequilibrio hormonal tiroideoleve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no se demostró en modo alguno que bosentanafectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el humano.

Se desconoce el efecto del bosentan sobre la función mitocondrial.

Bosentan demostró ser teratogénico en ratas a niveles de plasma superiores a 1,5 veces lasconcentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Los efectos teratogénicos,incluidas malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Lassimilitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ETy en ratones carentes de ET indican un efecto de clase. Deberán adoptarse las precauciones apropiadasen las mujeres en edad fértil (ver las secciones 4.3, 4.4, 4.6).

En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones en plasma 21 y 43 veces,respectivamente, del nivel terapéutico en el humano, no se observaron efectos en espermiograma,movilidad y viabilidad, o en la eficacia del apareamiento o fertilidad, como tampoco se observaronningunos efectos adversos en el embrión previo a la implantación o en la implantación.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Almidón de maízAlmidón pregelatinizadoGlicolato sódico de almidón (tipo A)Povidona K90Dibehenato de glicerolEstearato de magnesio

25

Cubierta pelicular:HipromelosaTriacetato de glicerolTalcoDióxido de titanio (E171)Oxido de hierro amarillo (E172)Oxido de hierro rojo (E172)Dispersión acuosa de etilcelulosa.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio conteniendo 14 comprimidos de cubierta pelicular.Envases de cartón conteniendo 56 ó 112 comprimidos de cubierta pelicular.Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actelion Registration Ltd90 Fetter Lane (ground floor)Londres EC4A 7JPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

26

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR ELTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

27

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Patheon France SA40, blvd. Champaret, BP448, 38317 Bourgoin-Jallieu CedexFrancia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Característicasdel Producto, 4.2). OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes decomercialización para el medicamento autorizado mediante la presente decisión.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en elperíodo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfilbeneficio/riesgo.

Aspectos clínicos

La empresa deberá establecer un programa de vigilancia post-comercialización que garantice enprimer lugar que el médico que prescriba la receta sea consciente de las posibles cuestiones relativas ala seguridad y de las recomendaciones relativas a una monitorización periódica tal come se estableceen el Resumen de Características del Producto y en segundo lugar que se recopile información relativaa la seguridad, incluidas aclaraciones detalladas cuando se interrumpa la medicación. Deberánanalizarse los datos con el fin de ayudar a clarificar de manera adicional el mecanismo de lahepatoxicidad en humanos y de dar la suficiente seguridad para validar las directrices óptimas para elcontrol del producto en particular por lo que se refiere a las preocupaciones acerca de las funcioneshepáticas. El programa garantizará en particular las siguientes cuestiones:

Inclusión de los pacientes en el Programa de vigilancia post-comercialización durante unperiodo de 2 años a partir de la aprobación comunitaria; los pacientes serán sometidos aseguimiento durante el programa o, en su caso, hasta que se interrumpa el tratamiento conTracleer.

El programa permite a los médicos que receten Tracleer suministrar en todo momento aActelion información relativa a la seguridad del fármaco, incluidos los casos de dañoshepáticos. Además,

- Se solicita a los médicos que receten Tracleer que lleven a cabo análisis de sangre conperiodicidad mensual y dos semanas después del aumento de la dosis de acuerdo con elresumen de las características del producto; la información relativa a los valoresanormales se especificará de manera detallada como reacciones adversas a medicamentos(RAM).

28

- Cada tres meses se recordará a los médicos que receten Tracleer que informen decualesquiera reacciones adversas de carácter grave y de cualquier reacción adversa nomencionada en el resumen de las características del producto.

Los ensayos sobre funcionamiento hepático anormal que sean notificados a Actelion a través delPrograma de vigilancia post-comercialización se documentarán utilizando el formulario sobrereacciones adversas a medicamentos (RAM). El departamento de seguridad de medicamentos deActelion llevará a cabo las investigaciones posteriores, incluyendo la recopilación de valoresabsolutos desde el inicio del tratamiento hasta su resolución, su evaluación y transmisión.

Los médicos que receten Tracleer recibirán un kit con información, incluida la informaciónrelativa a la utilización segura de Tracleer y al programa de vigilancia post-comercialización deTracleer. Este kit incluirá el resumen de las características del producto y la tarjetamemorándum del paciente que incluirá información de carácter importante sobre la necesidadde realizar análisis de sangre periódicamente con el fin de medir la función hepática yadvertencias relativas al embarazo y la contracepción. Antes de iniciar el tratamiento conTracleer todo paciente recibirá dicha tarjeta. Todo paciente recibirá anualmente una nuevatarjeta.

Se enviará un informe exhaustivo al CPMP que incluya datos sobre la aplicación del programade vigilancia post-comercialización en cada uno de los Estados miembros, así como ladescripción y análisis de los resultados del programa cada tres meses (al mismo tiempo que elPSUR) tras la aprobación comunitaria así como un informe final tras la conclusión delprograma.

Actelion y el CPMP/EMEA revisarán y evaluarán el Programa de vigilancia post-comercialización un año después de la aprobación comunitaria y a continuación conperiodicidad anual hasta la conclusión del Programa, con el fin de determinar la importancia y laduración del Programa de vigilancia post-comercialización.

Antes de la comercialización del producto en cada uno de los Estados miembros, la EMEAdeberá recibir una descripción de la puesta en práctica del programa de vigilancia post-comercialización en dicho Estado miembro.

29

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

30

A. ETIQUETADO

31

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

[62,5 mg: cajas con 14 comprimidos]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicularbosentan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos con cubierta pelicular

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

32

COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:

Actelion Registration Ltd90 Fetter LaneLondres EC4A 7JPReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

33

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

[62,5 mg: cajas con 56 comprimidos]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicularbosentan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

56 comprimidos con cubierta pelicular

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

34

COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:

Actelion Registration Ltd90 Fetter LaneLondres EC4A 7JPReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

35

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

[62,5 mg: cajas con 112 comprimidos]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicularbosentan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

112 comprimidos con cubierta pelicular

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

36

COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:

Actelion Registration Ltd90 Fetter LaneLondres EC4A 7JPReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

37

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

[125 mg: cajas con 56 comprimidos]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicularbosentan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (como monohidrato)

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

56 comprimidos con cubierta pelicular

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

38

COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:

Actelion Registration Ltd90 Fetter LaneLondres EC4A 7JPReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

39

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

[125 mg: cajas con 112 comprimidos]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicularbosentan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (como monohidrato)

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

112 comprimidos con cubierta pelicular

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

40

COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización:

Actelion Registration Ltd90 Fetter LaneLondres EC4A 7JPReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

41

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS [62,5 mg]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos 62,5 mgbosentan

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actelion

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

42

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS [125 mg]

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Tracleer comprimidos 125 mgbosentan

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actelion

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD MM/AAAA

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: número

43

43

((Portada))

Importante información de seguridad que deben recordar lospacientes tratados con Tracleer (bosentan)

Médico que receta: ______________________________________

Núm. de teléfono:_____________________________________________

Fecha de comienzo del tratamiento:___________________________________

Si desea información sobre Tracleer pídala a su médico.

Actelion Registration Ltd.

((Contraportada))

Para mujeres en edad fértil

Embarazo

Tracleer puede dañar al nonato. Así pues, no deberá tomar Tracleer siestá embarazada y tampoco deberá quedar embarazada si está tomandoTracleer.

Anticoncepción

Tracleer puede neutralizar la eficacia de anticonceptivos hormonales(e.g., oral, inyección o implante). Así pues, su médico le aconsejarásobre el uso de métodos anticonceptivos confiables cuando estétomando Tracleer.

Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras estétomando Tracleer.

((Dentro 1))

Análisis de sangre para la función hepática

Ciertos pacientes tratados con Tracleer registraron pruebas de funciónhepática anormales. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico lesometerá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambiosproducidos en la función hepática.

Recuerde que debe someterse a un análisis de sangre para lafunción hepática cada mes. Después de un aumento en la dosis, será sometido a un análisisadicional después de 2 semanas.

((Interior 2))

Su programa de análisis sanguíneos hepáticos mensuales

Enero ______ Mayo ______ Septiembre__

Febrero ______ Junio ______

Octubre_____

Marzo ______ Julio ______

Noviembre__

TARJETA RECORDATORIOPARA EL PACIENTE

44

Fecha del primer análisis mensual:_________________________________

Fecha del análisis adicional después de un aumento en ladosis:___________________

Abril ______ Agosto ______ Diciembre_____

45

B. PROSPECTO

46

PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto:1. Qué es Tracleer y para qué se utiliza2. Antes de tomar Tracleer3. Cómo tomar Tracleer4. Análisis durante el tratamiento5. Posibles efectos adversos6. Conservación de Tracleer7. Información adicional Nombre del producto medicinal Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular bosentan El principio activo de Tracleer es bosentan. Los demás componentes del núcleo del comprimido sonalmidón de maíz, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (tipo A), povidona K90,dibehenato de glicerol y estearato de magnesio. La cubierta pelicular contiene hipromelosa,triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierrorojo (E172) y etilcelulosa.

Titular de la autorización de comercialización:Actelion Registration Ltd90 Fetter Lane (ground floor)Londres EC4A 7JPReino Unido

Fabricante:Patheon France SA40 boulevard de ChamparetBP 448F-38317 Bourgoin-JallieuFrancia 1. Qué es Tracleer y para qué se utiliza Los comprimidos de Tracleer son indicados en la hipertensión pulmonar (alta presión arterial en losvasos sanguíneos entre el corazón y los pulmones). Tracleer reduce la presión arterial anormalmenteelevada al dilatar estos vasos sanguíneos. Tracleer, en comprimidos, pertenece a la clase demedicamentos llamados antagonistas de los receptores de la endotelina. Tracleer se presenta como comprimidos de 62,5 mg y 125 mg en envases de 14 (62,5 mg solamente),56 y 112 comprimidos (no todos los tamaños de envases pueden ser comercializados). Loscomprimidos de Tracleer de 62,5 mg son de forma redonda, color naranja-blanco, y están grabadoscon «62,5» en un lado.

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2. Antes de tomar Tracleer No tome Tracleer ... Si tiene problemas de higado (pregunte a su médico) Si está embarazada, o podría estarlo por no usar métodos anticonceptivos fiables Si sufre alergia (hipersensibilidad) al bosentan o a cualquiera de los demás componentes

contenidos en el comprimido Si está tomando ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante o para

tratar la soriasis Análisis a que su médico le someterá antes de recetarle el tratamiento Un análisis de sangre para determinar la función hepática y la anemia Un análisis de sangre para determinar la anemia Un análisis de embarazo

Embarazo Indique inmediatamente a su médico si está embarazada o tiene la intención de quedar embarazadaen un futuro próximo. No deberá tomar Tracleer si está embarazada y tampoco deberá quedarembarazada si está tomando Tracleer porque el Tracleer puede dañar al feto. Si está en edad de tener hijos, su médico le aconsejará sobre el uso de métodos anticonceptivosfiables cuando esté tomando Tracleer. El uso de un anticonceptivo hormonal (e.g., oral, inyección oimplante) por sí solo no es seguro, ya que Tracleer puede neutralizar la eficacia de estos métodos paraevitar el embarazo. Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras esté tomando Tracleer. Lactancia Indique inmediatamente a su médico si está en periodo de lactancia. Se aconseja que deje deamamantar a su bebé si le recetan Tracleer, ya que se desconoce si este medicamento se excreta en laleche materna. Conducción y uso de máquinas Si siente mareos mientras toma Tracleer, no conduzca ni utilice herramientas o máquinas. Niños menores de 12 años de edad Tracleer no se recomienda en pacientes menores de 12 años de edad debido a que el fármaco todavíano ha sido ensayado en niños de esta edad. Otros productos medicinales y Tracleer Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está tomando o ha tomado recientementeotras medicamentos, incluso los adquiridas sin receta. Es especialmente importante que indique a sumédico si toma: Anticonceptivos hormonales Glibenclamida (para la diabetes) Ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante y para tratar la soriasis) Fluconazol (para tratar infecciones micóticas) 3. Cómo tomar Tracleer Siga exactamente las instrucciones de administración de Tracleer de su médico. Consulte a su médicoo farmacéutico si tiene dudas. Si estima que la acción de Tracleer es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico para averiguar si debe modificarse la dosis. Dosis normal

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La dosis normal es un comprimido ingerido dos veces al día (mañanas y noches), con o sin alimentos.Durante las primeras 4 semanas deberá tomar un comprimido de 62,5 mg dos veces al día, y a partir deentonces su médico normalmente le indicará que tome un comprimido de 125 mg dos veces al día,dependiendo de cómo reacciona al Tracleer. Si Vd. toma más Tracleer del que debiera Si toma más comprimidos de los que debiera, consulte inmediatamente con su médico. Si olvidó tomar Tracleer Si olvidó tomar Tracleer en cualquier momento, tome la dosis en cuanto se acuerde y después continúetomándolo en su horario habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Interrupción del tratamiento con Tracleer Si interrumpe repentinamente el tratamiento con Tracleer, sus síntomas pueden empeorar. No deje detomar Tracleer a no ser que así se lo indique su médico. Su médico puede indicarle que reduzca ladosis durante algunos días antes de dejar de tomarlo por completo. 4. Análisis durante el tratamiento

Análisis que su médico efectuará durante el tratamiento Ciertos pacientes tratados con Tracleer mostraron valores de la función hepática anormales y anemia(reducción de la hemoglobina) en el análisis. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico lesometerá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambios producidos en la función hepática y elnivel de hemoglobina. Análisis de sangre para determinar la función hepática Estos análisis serán efectuados cada mes. Después de un aumento en la dosis se llevará a cabo unanálisis adicional a las 2 semanas. Análisis de sangre para determinar la anemia Estos análisis serán efectuados cada mes durante los primeros 4 meses de tratamiento, y cada 3meses a partir de entonces. Si estos resultados son anormales, su médico puede decidir reducir la dosis o detener el tratamientocon Tracleer y efectuar más análisis para investigar la causa. Para seguridad propia, es sumamente importante que sean efectuados estos análisis de sangreregulares, para determinar tanto la función hepática como la anemia. Se aconseja anotar en un diario ocalendario la fecha de su análisis más reciente y la de su análisis próximo (pida esta fecha a su médico)en la tarjeta recordatorio del paciente, para ayudarle a recordarla. Su médico le entregará esra tarjetaantes de iniciarle el tratamiento con Tracleer. Análisis de embarazo para mujeres en edad fértil Se recomiendan análisis mensuales. Tracleer puede dañar al feto, y por consiguiente no deberáquedar embarazada si está tomando Tracleer. 5. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentes, Tracleer puede tener efectos adversos incluso cuando se usasegún las instrucciones. Si observa un color amarillento en la piel o los ojos (ictericia), o tiene fiebre con vómitos onáuseas, acuda a su médico inmediatamente, ya que ello puede estar relacionado con una funciónhepática anormal.

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El dolor de cabeza fue el efecto adverso más común manifestado en los estudios clínicos, el cualfue sufrido por 20 de cada 100 pacientes.

También podrá observar uno o más de los siguientes efectos adversos, los cuales fueron sufridos porunos 10 de cada 100 pacientes en los estudios clínicos con Tracleer: Aspecto sofocado, inflamación de garganta y vías nasales, hinchazón de piernas y tobillos, baja

presión arterial Entre otros efectos adversos que podría observar y que ocurrieron en menos de 5 de cada 100pacientes en estudios clínicos con Tracleer se incluyen: palpitaciones, ardor de estómago, cansancio y picazón Si aprecia otros efectos adversos no mencionados en este prospecto mientras toma Tracleer, o sicualquiera de los mencionados anteriormente le preocupa, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 6. Conservación de Tracleer Mantener fuera del alcance o de la vista de los niños No conservar a temperatura superior a 30°C No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje

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7. Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/BelgienActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél/Tel: +33 1 58 62 32 32

Luxembourg/LuxemburgActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél: +33 1 58 62 32 32

DanmarkSwedish Orphan A/SWilders Plads 5DK-1403 Copenhagen KTlf: +45 32966869

NederlandActelion PharmaceuticalsJoop Geesinkweg 901-999NL-1096 AZ AmsterdamTel: +31 20 561 7954

DeutschlandActelion Pharmaceuticals Deutschland GmbHMunzinger Strasse 1D-79111 Freiburg im BreisgauTel: + 49 761 45 64 0

NorgeSwedish Orphan ASTrollåsveien 6N-1414 TrollåsenTlf: +47 66823400

ΕλλάδαActelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.ΕΩραιοπούλου 7Ηράκλειο ΑττικήςGR-14121Τηλ: + 30 10 272 34 30

ÖsterreichActelion Pharmaceuticals Deutschland GmbHMunzinger Strasse 1D-79111 Freiburg im BreisgauTel : 0800 20 10 52

EspañaActelion Pharmaceuticals España S.L.Calle Cister, 2, Floor 2BE-08022 BarcelonaTel: +34 93 253 10 64

PortugalActelion Pharmaceuticals España S.L.Calle Cister, 2, Floor 2BE-08022 BarcelonaTel: +351 91 900 25 00

FranceActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél: +33 1 58 62 32 32

Suomi/FinlandOY Swedish Orphan AbRajatorpantie 41 CFIN- 01640 VantaaPuh/Tel: +358 9 85202150

IrelandActelion Pharmaceuticals UK Ltd500 Chiswick High Road, ChiswickLondon W4 5RG - UKTel: + 353 1890 771 648

SverigeActelion Svenska ABBusiness House Sweden, Infra City,Kanalvägen 10 CS-194 61 Uppland VäsbyTlf: + 46 8 555 410 40

ÍslandIsfarm ehfP.O. Box 5080IS-125 ReykjavikTel: +354 5408080

United KingdomActelion Pharmaceuticals UK Ltd500 Chiswick High Road, ChiswickLondon W4 5RG - UKTel: + 44 845 075 0555

ItaliaActelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.

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via Selice Montanara, 50I-40026 Imola (Bologna)Tel: +39 0542 64 87 40

Este prospecto fue aprobado el fecha

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.

Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto:1. Qué es Tracleer y para qué se utiliza2. Antes de tomar Tracleer3. Cómo tomar Tracleer4. Análisis durante el tratamiento5. Posibles efectos adversos6. Conservación de Tracleer7. Información adicional Nombre del producto medicinal Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular bosentan El principio activo de Tracleer es bosentan. Los demás componentes del núcleo del comprimido sonalmidón de maíz, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (tipo A), povidona K90,dibehenato de glicerol y estearato de magnesio. La cubierta pelicular contiene hipromelosa,triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierrorojo (E172) y etilcelulosa.

Titular de la autorización de comercialización:Actelion Registration Ltd90 Fetter Lane (ground floor)Londres EC4A 7JPReino Unido

Fabricante:Patheon France SA40 boulevard de ChamparetBP 448F-38317 Bourgoin-JallieuFrancia 1. Qué es Tracleer y para qué se utiliza Los comprimidos de Tracleer son indicados en la hipertensión pulmonar (alta presión arterial en losvasos sanguíneos entre el corazón y los pulmones). Tracleer reduce la presión arterial anormalmenteelevada al dilatar estos vasos sanguíneos. Tracleer, en comprimidos, pertenece a la clase demedicamentos llamados antagonistas de los receptores de la endotelina. Tracleer se presenta como comprimidos de 62,5 mg y 125 mg en envases de 14 (62,5 mg solamente),56 y 112 comprimidos (no todos los tamaños de envases pueden ser comercializados). Los comprimidos de Tracleer de 125 mg son de forma ovalada, color naranja-blanco, y están grabadoscon «125» en un lado.

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2. Antes de tomar Tracleer No tome Tracleer ... Si tiene problemas de higado (pregunte a su médico) Si está embarazada, o podría estarlo por no usar métodos anticonceptivos fiables Si sufre alergia (hipersensibilidad) al bosentan o a cualquiera de los demás componentes

contenidos en el comprimido Si está tomando ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante o para

tratar la soriasis Análisis a que su médico le someterá antes de recetarle el tratamiento Un análisis de sangre para determinar la función hepática y la anemia Un análisis de sangre para determinar la anemia Un análisis de embarazo

Embarazo Indique inmediatamente a su médico si está embarazada o tiene la intención de quedar embarazadaen un futuro próximo. No deberá tomar Tracleer si está embarazada y tampoco deberá quedarembarazada si está tomando Tracleer porque el Tracleer puede dañar al feto. Si está en edad de tener hijos, su médico le aconsejará sobre el uso de métodos anticonceptivosfiables cuando esté tomando Tracleer. El uso de un anticonceptivo hormonal (e.g., oral, inyección oimplante) por sí solo no es seguro, ya que Tracleer puede neutralizar la eficacia de estos métodos paraevitar el embarazo. Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras esté tomando Tracleer. Lactancia Indique inmediatamente a su médico si está en periodo de lactancia. Se aconseja que deje deamamantar a su bebé si le recetan Tracleer, ya que se desconoce si este medicamento se excreta en laleche materna. Conducción y uso de máquinas Si siente mareos mientras toma Tracleer, no conduzca ni utilice herramientas o máquinas. Niños menores de 12 años de edad Tracleer no se recomienda en pacientes menores de 12 años de edad debido a que el fármaco todavíano ha sido ensayado en niños de esta edad. Otros productos medicinales y Tracleer Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está tomando o ha tomado recientementeotras medicamentos, incluso las adquiridas sin receta. Es especialmente importante que indique a sumédico si toma: Anticonceptivos hormonales Glibenclamida (para la diabetes) Ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante y para tratar la soriasis) Fluconazol (para tratar infecciones micóticas) 3. Cómo tomar Tracleer Siga exactamente las instrucciones de administración de Tracleer de su médico. Consulte a su médicoo farmacéutico si tiene dudas. Si estima que la acción de Tracleer es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico para averiguar si debe modificarse la dosis.

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Dosis normal La dosis normal es un comprimido ingerido dos veces al día (mañanas y noches), con o sin alimentos.Durante las primeras 4 semanas deberá tomar un comprimido de 62,5 mg dos veces al día, y a partir deentonces su médico normalmente le indicará que tome un comprimido de 125 mg dos veces al día,dependiendo de cómo reacciona al Tracleer. Si Vd. toma más Tracleer del que debiera Si toma más comprimidos de los que debiera tomar, consulte inmediatamente con su médico. Si olvidó tomar Tracleer Si olvidó tomar Tracleer en cualquier momento, tome la dosis en cuanto se acuerde y después continúetomándolo en su horario habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Interrupción del tratamiento con Tracleer Si interrumpe repentinamente el tratamiento con Tracleer, sus síntomas pueden empeorar. No deje detomar Tracleer a no ser que así se lo indique su médico. Su médico puede indicarle que reduzca ladosis durante algunos días antes de dejar de tomarlo por completo. 4. Análisis durante el tratamiento

Análisis que su médico efectuará durante el tratamiento Ciertos pacientes tratados con Tracleer mostraron valores de la función hepática anormales y anemia(reducción de la hemoglobina) en el análisis. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico lesometerá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambios producidos en la función hepática y elnivel de hemoglobina. Análisis de sangre para determinar la función hepática Estos análisis serán efectuados cada mes. Después de un aumento en la dosis se llevará a cabo unanálisis adicional a las 2 semanas. Análisis de sangre para determinar la anemia Estos análisis serán efectuados cada mes durante los primeros 4 meses de tratamiento, y cada 3meses a partir de entonces. Si estos resultados son anormales, su médico puede decidir reducir la dosis o detener el tratamientocon Tracleer y efectuar más análisis para investigar la causa. Para seguridad propia, es sumamente importante que sean efectuados estos análisis de sangreregulares, para determinar tanto la función hepática como la anemia. Se aconseja anotar en un diario ocalendario la fecha de su análisis más reciente y la de su análisis próximo (pida esta fecha a su médico)en la tarjeta recordatorio del paciente, para ayudarle a recordarla. Su médico le entregará esra tarjetaantes de iniciarle el tratamiento con Tracleer. Análisis de embarazo para mujeres en edad fértil Se recomiendan análisis mensuales. Tracleer puede dañar al feto, y por consiguiente no deberáquedar embarazada si está tomando Tracleer. 5. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentes, Tracleer puede tener efectos adversos incluso cuando se usasegún las instrucciones. Si observa un color amarillento en la piel o los ojos (ictericia), o tiene fiebre con vómitos onáuseas, acuda a su médico inmediatamente, ya que ello puede estar relacionado con una funciónhepática anormal.

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El dolor de cabeza fue el efecto adverso más común manifestado en los estudios clínicos, el cual

fue sufrido por 20 de cada 100 pacientes. También podrá observar uno o más de los siguientes efectos adversos, los cuales fueron sufridos porunos 10 de cada 100 pacientes en los estudios clínicos con Tracleer: Aspecto sofocado, inflamación de garganta y vías nasales, hinchazón de piernas y tobillos, baja

presión arterial Entre otros efectos adversos que podría observar y que ocurrieron en menos de 5 de cada 100pacientes en estudios clínicos con Tracleer se incluyen: palpitaciones, ardor de estómago, cansancio y picazón Si aprecia otros efectos adversos no mencionados en este prospecto mientras toma Tracleer, o sicualquiera de los mencionados anteriormente le preocupa, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 6. Conservación de Tracleer Mantener fuera del alcance o de la vista de los niños No conservar a temperatura superior a 30°C No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje

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7. Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/BelgienActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél/Tel: +33 1 58 62 32 32

Luxembourg/LuxemburgActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél: +33 1 58 62 32 32

DanmarkSwedish Orphan A/SWilders Plads 5DK-1403 Copenhagen KTlf: +45 32966869

NederlandActelion PharmaceuticalsJoop Geesinkweg 901-999NL-1096 AZ AmsterdamTel: +31 20 561 7954

DeutschlandActelion Pharmaceuticals Deutschland GmbHMunzinger Strasse 1D-79111 Freiburg im BreisgauTel: + 49 761 45 64 0

NorgeSwedish Orphan ASTrollåsveien 6N-1414 TrollåsenTlf: +47 66823400

ΕλλάδαActelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.ΕΩραιοπούλου 7Ηράκλειο ΑττικήςGR-14121Τηλ: + 30 10 272 34 30

ÖsterreichActelion Pharmaceuticals Deutschland GmbHMunzinger Strasse 1D-79111 Freiburg im BreisgauTel : 0800 20 10 52

EspañaActelion Pharmaceuticals España S.L.Calle Cister, 2, Floor 2BE-08022 BarcelonaTel: +34 93 253 10 64

PortugalActelion Pharmaceuticals España S.L.Calle Cister, 2, Floor 2BE-08022 BarcelonaTel: +351 91 900 25 00

FranceActelion Pharmaceuticals France SAS18, rue RoyaleF-75008 ParisTél: +33 1 58 62 32 32

Suomi/FinlandOY Swedish Orphan AbRajatorpantie 41 CFIN- 01640 VantaaPuh/Tel: +358 9 85202150

IrelandActelion Pharmaceuticals UK Ltd500 Chiswick High Road, ChiswickLondon W4 5RG - UKTel: + 353 1890 771 648

SverigeActelion Svenska ABBusiness House Sweden, Infra City,Kanalvägen 10 CS-194 61 Uppland VäsbyTlf: + 46 8 555 410 40

ÍslandIsfarm ehfP.O. Box 5080IS-125 ReykjavikTel: +354 5408080

United KingdomActelion Pharmaceuticals UK Ltd500 Chiswick High Road, ChiswickLondon W4 5RG - UKTel: + 44 845 075 0555

ItaliaActelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.

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via Selice Montanara, 50I-40026 Imola (Bologna)Tel: +39 0542 64 87 40

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