ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL...

ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO 1. Nombre de la especialidad NovoSeven® 2. Composición cualitativa Factor de coagulación VIIa recombinante. El factor VII Humano se clonó y expresó en

células de riñón de crías de hámster (células BHK). Las células BHK secretan el factor VII recombinante, el cual se activa durante el procedimiento de purificación. NovoSeven®, factor de coagulación VIIa recombinante, es estructuralmente muy similar al factor VII activado derivado del plasma (Humano).

DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante (rFVIIa), 60 KUI/vial (corresponde a 1,2 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 2,2 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con

referencia al primer standard internacional de FVIIa 89/688. Por lo tanto, estas unidades no deben confundirse con unidades de otros factores de coagulación incluyendo FVII. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente, cada vial contiene 30 KUI/ml (0.6 mg/ml).

3. Forma Farmacéutica El factor de coagulación VIIa recombinante se presenta como polvo para inyección. Una

vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 2,2 ml), NovoSeven® se administra intravenosamente como una inyección en bolo.

4. Datos Clínicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Episodios de hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en pacientes con

inhibidores a los factores de coagulación (FVIII o FIX).

4.2 Posología y método de administración 4.2.1 Dosis Rango de dosificación: Hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas De 3-6 KUI (60-120 µg) por kg de peso corporal por dosis, administradas

como inyección en bolo intravenoso. El tiempo de administración es 2-5 min. Intervalos de dosificación: Inicialmente 2-3 horas, después hasta 4-12 horas. Hemorragias graves La dosis varía de acuerdo con el tipo y gravedad de las hemorragias. Como

guía, se recomienda una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso corporal. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada dos horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado el continuar con la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 ó 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado.

Cirugía Se debe administrar una dosis inicial de 4,5 KUI (90 µg) por kg de peso

corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización.

Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre

asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal.

La experiencia preliminar indica que el uso concomitante de terapia

antifibrinolítica en cirugía mayor o menor, es clínicamente seguro. En pacientes con inhibidores al Factor IX o anticuerpos adquiridos al Factor

VIII, solamente existe experiencia del uso de NovoSeven en cirugía menor.

Otras hemorragias En un estudio que investigaba hemorragias articulares y musculares utilizando

dosis de 35 y 70 µg/kg de peso corporal (1,75 y 3,5 KUI/kg de peso corporal), no hubo ninguna diferencia clara entre las dos dosis en cuanto a seguridad y eficacia.

4.2.2 Administración Disolver el preparado según se indica en el punto 6.6 y administrar como una

inyección en bolo intravenoso. No se debe mezclar NovoSeven® con soluciones para infusión ni

administrarlo en un goteo. 4.3 Contraindicaciones La hipersensibilidad conocida a proteínas de ratón, hámster o bovinas, puede ser una

contraindicación para el uso de NovoSeven®. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En condiciones patológicas en las que se puede esperar que haya factor tisular en la

sangre circulante, existe la posibilidad de un efecto trombogénico o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociado al tratamiento con NovoSeven®.

Estas situaciones pueden incluir pacientes con enfermedad ateroesclerótica avanzada,

traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID. Como NovoSeven®, factor de coagulación VIIa recombinante, contiene cantidades traza

de IgG de ratón (máximo 1,2 ng/mg rFVIIa), IgG bovina (máximo 45 ng/mg rFVIIa) y proteínas de hámster y otras proteínas bovinas (máximo de 23 ng proteina BHK/mg rFVIIa), existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con este producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas.

Este producto debe ser administrado solamente en centros especializados en el

tratamiento de pacientes con inhibidores a los factores de coagulación VIII o IX. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven® y concentrados de

factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no.

Pruebas de laboratorio Se ha investigado en un laboratorio de referencia, la relación entre el tiempo de la

protrombina (TP), el tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa) y los niveles de la actividad coaguladora de FVII plasmático (FVII:C).

En ninguna de estas pruebas se ha identificado el rango terapéutico. Se midió FVII:C en un sistema de coagulación de un paso conteniendo plasma deficitario

en FVII (inmuno-empobrecido, Novo Nordisk A/S) y tromboplastina de cerebro de conejo (tipo C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). La coagulación se inició

añadiendo tromboplastina y Ca++. Como calibrador se utilizó plasma con citrato obtenido de un conjunto de sujetos normales sanos y se le asignó una potencia arbitraria de 1 U/ml.

El TP se acorta a 7 segundos y parece que alcanza una meseta en niveles plasmáticos de

FVII:C de, aproximadamente, 5 U/ml. Los datos preliminares indican que una mejoría clínica va asociada con un acortamiento del TP de 3-4 segundos desde el valor basal, y que este acortamiento se mantiene a lo largo del tratamiento con dosis terapéuticas. No se puede utilizar el TP para diferenciar niveles plasmáticos de FVII:C > 5 U/ml. La prueba TP se realiza de acuerdo con las instrucciones que se dan en el kit "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: tromboplastina cálcica para la determinación simultánea in vitro del Tiempo de Protrombina (TP) y Fibrinógeno en plasma", de Instrumentation Laboratory. ATENCION: Las penicilinas ocasionan una reducción en el tiempo de protrombina.

Aunque la administración de NovoSeven® acorta el TTPa, generalmente no se observa

normalización con dosis que han demostrado que inducen mejoría clínica. La experiencia obtenida hasta la fecha indica que un acortamiento de 15-20 segundos va asociado con una mejoría clínica. No se sabe si el TTPa es útil en la monitorización del tratamiento. La prueba TTPa se realiza de acuerdo con las instrucciones dadas en el kit "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin con sílice micronizada para la determinación in vitro del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en plasma" de Instrumentation Laboratory.

En todas las pruebas, el uso de diferentes tromboplastinas puede dar resultados

diferentes. 4.6 Uso durante el embarazo y lactancia En un estudio de reproducción animal se concluye que la administración intravenosa de

NovoSeven® a ratas macho y hembra, en niveles de dosis de hasta 3,0 mg/kg de peso corporal/día (150 KUI/kg peso corporal/día), no tuvo ningún efecto sobre apareamiento, fertilidad y camada. No se sabe si NovoSeven® puede causar daño al feto, cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad de reproducción. Sólo se debe administrar NovoSeven® a una mujer embarazada si lo precisa con toda evidencia.

Uso durante la lactancia: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna,

pero como otros muchos medicamentos sí se excretan, se debe tener cuidado cuando se administra NovoSeven® a una madre lactante.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ninguno.

4.8 Efectos indeseables Durante los estudios clínicos realizados, en los que se ha administrado más de 8.000

inyecciones, hubo 7 reacciones adversas menores cutáneas (p.ej. sarpullido, picor) y se notificaron 19 quejas sistémicas (náuseas, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, diafóresis y cambios en la presión sanguínea). En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento (p.ej., fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular, shock circulatorio).

Un paciente con déficit de FVII ha desarrollado anticuerpos contra FVII tras tratamiento

con NovoSeven®. 4.9 Sobredosificación En uso humano no se han notificado complicaciones trombóticas en caso de

sobredosificación, incluso tras la administración accidental de 800 µg/kg peso corporal (40 KUI/kg de peso corporal).

5. Propiedades Farmacológicas 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación, código ATC B02B D05. NovoSeven® contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo

de acción de FVIIa en la inducción de la hemostasia incluye una activación directa de FX a FXa, el cual inicia la conversión de protrombina en trombina, llevando a la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Además, el FVIIa activa FIX a FIXa. En consecuencia, un efecto farmacodinámico del FVIIa debe dar lugar a un aumento en la formación de FIXa, FXa, así como trombina. Sin embargo, la actividad de FVIIa aumenta tremendamente cuando forma un complejo con factor tisular/ fosfolípido, los cuales están expuestos localmente tras un daño en la pared del vaso. Por consiguiente, la actividad de rFVIIa inducirá solamente hemostasia local.

La activación sistémica del sistema de coagulación puede ocurrir en pacientes que

padezcan enfermedades subyacentes que predispongan a CID. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven® en 25 episodios sin

hemorragia y 5 con hemorragia utilizando un ensayo de coagulación de FVII. Se administró NovoSeven® en dosis única de 17,5 µg (0,875 KUI), 35 µg (1,75 KUI) y 70 µg (3,5 KUI) por kilo de peso corporal.

La farmacocinética de dosis únicas de NovoSeven®, 17,5, 35 y 70 µg/kg (0,875, 1,75 y

3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven®. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media

2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios).

La recuperación media in vivo en plasma fue 45,6% en episodios sin hemorragia y 43,5% en episodios con hemorragia. Se observó una recuperación en plasma significativamente mas baja en episodios con hemorragia que en episodios sin hemorragia, lo que indica un consumo de rFVIIa en relación con el daño del tejido.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el

efecto farmacológico del Factor de Coagulación VIIa Recombinante. 6. Datos farmacéuticos 6.1 Relación de excipientes Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidratado Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol Tras la reconstitución con un volumen adecuado de disolvente (Agua para inyectables,

Ph.Eur), cada vial contiene NovoSeven® 30 KUI/ml (0,6 mg/ml), cloruro sódico 3 mg/ml, cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml, glicilglicina 1,3 mg/ml, polisorbato 80 0,1 mg/ml y manitol 30 mg/ml.

6.2 Incompatibilidades NovoSeven® no se debe mezclar con soluciones para infusión ni se debe administrar en

goteo. 6.3 Período de validez El tiempo de validez del producto sin reconstituir es de 2 años. El producto

reconstituido debe administrarse dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución. 6.4 Precauciones especiales de conservación NovoSeven® debe conservarse en refrigeración (2º-8ºC). No utilizar después de la fecha

de caducidad. Se debe evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición a la luz solar directa. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Viales de NovoSeven®: Vidrio tipo I, Ph. Eur., cerrados con un tapón de goma bromobutil, cubierto con una

cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto.

Viales de disolvente: Vidrio tipo I, Ph.Eur., cerrados con un disco de goma bromobutil con teflón, cubierto con

una cápsula de aluminio. Los viales van cerrados con un capuchón desechable de polipropileno, como precinto. Jeringa para la reconstitución y administración Jeringa éstéril desechable de polipropileno de 3 ml. 6.6. Instrucciones de uso/manejo 6.6.1 Reconstitución Utilice siempre una técnica aséptica 1. Poner NovoSeven® (polvo liofilizado) y el Agua para inyectables, Ph.Eur.

(disolvente) a temperatura ambiente (pero no por encima de 37ºC). 2. Retirar los capuchones desechables de los viales de polvo liofilizado y

disolvente, a fin de dejar libre la parte central de los tapones de goma. 3. Limpiar los tapones con una toallita con alcohol y dejarlos secar antes de utilizar. 4. Para extraer la aguja del envase, presionar el extremo de la misma. Retirar la

cubierta protectora de la aguja y montar la aguja en la jeringa desechable que se incluye en el envase.

5. Tirar hacia atrás del émbolo para cargar aire en la jeringa. 6. Insertar la aguja en el centro del tapón del vial del disolvente e inyectar el aire en

el vial. Mantener el vial boca abajo y a continuación extraer todo el contenido del mismo en la jeringa.

7. Inyectar el disolvente desde la jeringa al vial que contiene el polvo liofilizado,

insertando la aguja en el centro del tapón del mismo (el vial del polvo liofilizado no contiene vacío).

8. Girar suavemente hasta que se disuelva todo el producto. La jeringa desechable que se adjunta debe utilizarse para la reconstitución y

administración del preparado. NovoSeven® sólo se puede administrar como inyección en bolo intravenoso y no se debe

mezclar con soluciones de infusión ni administrar en un goteo. La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente o dentro de las 3

horas siguientes a la reconstitución. La jeringa desechable que se adjunta es compatible con el producto reconstituido, pero

no dejar NovoSeven® reconstituido en jeringas de plástico. Los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su

administración por si hubiera partículas o decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

7. Propietario de la autorización de comercialización Titular: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Dinamarca 8. Numero de autorización de comercialización 9. Fecha de aprobación/revisión de la RCP



DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante, 120 KUI/vial (corresponde a 2,4 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 4,3 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con



vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 4,3 ml, NovoSeven® se administra intravenosamente como una inyección en bolo.














3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven®. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En

episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media 2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios).












DCI (INN) propuesta: eptacog alfa (activado) Disolvente: Agua para inyectables, Ph. Eur. Composición cuantitativa Factor de coagulación VIIa recombinante, 240 KUI/vial (corresponde a 4,8 mg/vial). Agua para inyectables Ph.Eur., 8,5 ml. Se advierte que las unidades antes citadas son unidades internacionales, medidas con



vez reconstituido con el disolvente que lo acompaña (Agua para inyectables, Ph.Eur., 2,2 ml, 4,3 ml o 8,5 ml), NovoSeven® se administra intravenosamente como una inyección en bolo.














3,5 KUI/kg), presentó un comportamiento lineal. Se analizaron, las actividades de coagulación de FVII, medidas en plasma extraído antes de y durante un período de 24 horas después de la administración de NovoSeven®. En los episodios sin hemorragia, el volumen medio de distribución aparente en estado estacionario y a la eliminación, fue de 106 y 122 ml/kg, y en episodios con hemorragia las cifras fueron de 107 y 121 ml/kg, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 31,0 ml/h x kg en episodios sin hemorragia y de 32,6 ml/h x kg en episodios con hemorragia. También se ha descrito la eliminación del medicamento por el tiempo medio de permanencia y la vida media. En episodios sin hemorragia el tiempo medio de permanencia fue 3,44 h y la vida media

2,89 h (valores medios). En episodios con hemorragias, la eliminación pareció más rápida, siendo el tiempo medio de permanencia 2,97 h y la vida media 2,30 h (valores medios).










ANEXO II AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN Y CONDICIONES QUE RIGEN LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR(ES) DE LA(S) AUTORIZACIÓN(ES) DE FABRICACIÓN (artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE del Consejo modificada) Fabricante de la substancia activa: Novo-Nordisk A/S Hallas Alle, DK-4400 Kalundbord, Dinamarca Fabricación y almacenamiento del medicamento terminado: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca Fabricante responsable de la certificación de los lotes en la UE: Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Dinamarca Con fecha 21 de noviembre de 1994 SUNDHEDSSTYRELSEN Lægemiddelafdeling (la

Dirección General de Sanidad de Dinamarca) expidió a Novo Nordisk A/S Dinamarca una autorización de fabricación para estos tres establecimientos.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DESPACHO Y UTILIZACIÓN (artículos 2 y 3 de la Directiva 92/26/CEE y apartado 3 del artículo 13 del Reglamento

(CEE) nº 2309/93 del Consejo) Medicamento sujeto a prescripción médica restringida no renovable.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS PARA EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Las respuestas a los puntos relacionados a continuación deberán obrar en poder de la EMEA dentro de los plazos fijados. 1. Parte II C 1 1.1. Fundándose en una revisión de los análisis de lotes, deberán reconsiderarse las

especificaciones de los graneles basadas en + 3 σ y comunicar estos datos el 1 de julio de 1996.

1.2. Potencia/actividad específica: el cumplimiento de los límites fiduciales (intervalo de

confianza del 95%) dio resultados bastante constantes en cada ensayo, es decir, aproximadamente 87-114%. No obstante, no se han fijado límites de aceptación claros para este intervalo. Deben fijarse límites para asegurar que sólo se aceptan resultados de ensayo estadísticamente válidos, esto es, los límites fiduciales de error" (p=0,95) deberán estar en el intervalo 80-114% de la potencia estimada. La información debe comunicarse el 1 de julio de 1996.

1.3. Se espera un informe sobre el desarrollo y la puesta en práctica del ensayo de

cromatografía líquida de alta resolución por fase reversa (RP-HPLC), cuyos datos deberán presentarse el 1 de julio de 1996.

1.4. Deberán facilitarse las especificaciones de graneles actualizadas para BHK-ADN. Deben

presentarse asimismo los resultados de los estudios ulteriores de desarrollo y validación del nuevo ensayo de ADN residual en el producto a granel, el 1 de julio de 1996.

1.5. ELISA en proteína de riñón de crías de hámster (células BHK): deben aportarse los

resultados del estudio de validación patrones de antisueros y proteína de BHK, que se comunicarán el 1 de julio de 1996 y anualmente a partir de entonces.

1.6. Los resultados de los experimentos realizados para demostrar el efecto del

almacenamiento del cultivo sobre los parámetros, relacionados con la degradación proteolítica del rFVIIa, deben comunicarse el 1 de abril de 1996.

1.7. Deben presentarse los resultados del estudio para determinar la estabilidad de la

fermentación prolongada. Se incluirán experimentos según el método "Southern blot" repetidos en las muestras ya aisladas; los datos correspondientes deben comunicarse el 1 de abril de 1996.

1.8. La empresa debe aportar mayores garantías de la ausencia de virus en el material de

partida mediante información complementaria sobre los recién implantados ensayos de screening del suero de ternero recién nacido, incluido el nivel de sensibilidad, y presentar los resultados de los tests. La empresa debe comunicar esta información el 1 de diciembre de 1995.

1.9. El 1 de julio de 1996 la empresa debe presentar un informe intermedio sobre el desarrollo

y la posible puesta en práctica de una fase de inactivación viral en el suero de ternero recién nacido, por ejemplo mediante tratamiento térmico de corta duración, tratamiento ultravioleta, etc.

1.10. En caso de aparecer un nuevo virus adventicio, la empresa debe ponerlo inmediatamente

en conocimiento del ponente antes de continuar el proceso y/o de dar salida al producto.

1.11. La empresa debe comunicar de forma permanente los resultados del seguimiento y

control víricos y microbianos de los lotes de fermentación, empezando el 1 de julio de 1996 y a partir de entonces anualmente.

1.12. El ensayo de screening de placas en las muestras de TC [terminal culture] parece

adecuado para detectar los reovirus, y parece también sensible para detectar enterovirus bovinos. Este virus deberá utilizarse de forma rutinaria como control positivo; los datos de validación correspondientes deben presentarse el 1 de julio de 1996.

1.13. En caso de que un ciclo de producción quede contaminado con virus, la columna de

inmunoafinidad deberá desecharse y no ser utilizada para la purificación de lotes posteriores. Debe introducirse un sistema adecuado que también tenga en cuenta los resultados de las pruebas de confirmación. El 1 de diciembre de 1995 deberán aportarse traducciones de los procedimientos correspondientes.

1.14. Los estudios de validación demuestran que la recuperación de rFVIIa y el nivel de

impurezas se ajustan a las referencias de entrada especificadas; los parámetros críticos intraprocesos (por ejemplo, la carga de columna en las fases 3 y 4) no deben sobrepasar los límites de tolerancia máximos definidos en estos estudios de validación, y los datos correspondientes se comunicarán el 1 de julio de 1996 y a partir de entonces anualmente.

1.15. Se esperan los resultados del estudio para aclarar la magnitud de la gamma-carboxilación

de Gla35 en relación con las condiciones de cultivo, y los datos correspondientes deberán comunicarse el 1 de julio de 1996.

2. Parte II C 3 2.1. La esterilización de las jeringas según se describe en la documentación presentada se

realiza por radiación gamma. La empresa debe mantenerse en contacto con el proveedor para asegurarse de que el proceso de esterilización sea validado mediante indicadores tanto físicos como biológicos, y acreditar dicha validación. Los datos correspondientes deben aportarse el 1 de enero de 1996.

3. Parte II E 3.1. Tomando como base la revisión de los análisis de lotes y los datos de estabilidad, se

deben reconsiderar las especificaciones de certificación del producto terminado basadas en + 3 σ y las especificaciones de vida útil (en particular: formas oxidadas), y comunicar los datos correspondientes el 1 de julio de 1996.

4. Parte II F 4.1. La vida útil propuesta de 24 meses a 2-8ºC es aceptable. Se esperan los resultados de los

estudios de estabilidad del producto terminado en tiempo real que se hallan actualmente en curso. Deben incluirse los resultados de los estudios de estabilidad de los lotes de 2,4 mg y 4,8 mg producidos en Gentofte. Estos datos se comunicarán el 1 de mayo de 1996, y a partir de entonces se presentará un informe anual al respecto.

ANEXO III ETIQUETA Y PROSPECTO PARA EL USUARIO

A. ETIQUETA

Cara A: 60 60 KUI (1,2 mg) NOVOSEVEN® polvo para inyección Eptacog alfa (activado) Dosis única, sólo para administración intravenosa La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente o dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución Con receta médica Uso hospitalario Titular y fabricante: NOVO NORDISK A/S DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca Novo Nordisk Cara B: 60 Conservar entre 2º y 8ºC. Evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición directa a la luz solar.

Cara C: Contenido del envase: Un vial con eptacog alfa (activado) liofilizado 60 KUI y excipientes. Un vial con 2,2 ml de Agua para inyectables, Ph.Eur. Una jeringa estéril de 3 ml Una aguja estéril para la reconstitución Dos toallitas desinfectantes "Medi-Swab" Prospecto con instrucciones de uso El producto reconstituído contiene: Eptacog alfa (activado) (Factor de Coagulación VIIa Recombinante)30 KUI/ml(0,6 mg/ml) Cloruro sódico 3 mg/ml Cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml Glicilglicina 1,3 mg/ml Polisorbato 80 0,1 mg/ml Manitol 30 mg/ml PVP PVP IVA Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd, Dinamarca Cara D: 60 Por favor, lea las instrucciones de uso que se adjuntan. Manténgase fuera del alcance de los niños. Cara E: 60 60 KUI (1,2 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Cara F: 60 KUI (1,2 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Caduca: Lote:

Vial polvo liofilizado 60 kUI (1,2 mg)

NOVOSEVEN® Eptacog alfa (activado) Dosis única sólo para administración intravenosa Reconstituir con 2,2 ml de Agua para inyectables, Ph. Eur. Conservar entre 2º-8ºC Evitar la exposición a la luz solar directa Caduca: Lote: Novo Nordisk A/S Vial disolvente 2,2 ml Agua para inyectables, Ph.Eur. Para reconstitución del producto que se acompaña Caduca: Lote: Novo Nordisk A/S

Cara A: 120 120 KUI (2,4 mg) NOVOSEVEN® polvo para inyección Eptacog alfa (activado) Dosis única sólo para administración intravenosa La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente o dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución Con receta médica Uso hospitalario Titular y fabricante: NOVO NORDISK A/S DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca Novo Nordisk Cara B: 120 Conservar entre 2º y 8ºC. Evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición directa a la luz solar.

Cara C: Contenido del envase: Un vial con eptacog alfa (activado) liofilizado 120 KUI y excipientes. Un vial con 4,3 ml de Agua para inyectables, Ph.Eur. Una jeringa estéril de 6 ml Una aguja estéril para la reconstitución Dos toallitas desinfectantes "Medi-Swab" Prospecto con instrucciones de uso El producto reconstituído contiene: Eptacog alfa (activado) (Factor de Coagulación VIIa Recombinante)30 KUI/ml(0,6 mg/ml) Cloruro sódico 3 mg/ml Cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml Glicilglicina 1,3 mg/ml Polisorbato 80 0,1 mg/ml Manitol 30 mg/ml PVP PVP IVA Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd, Dinamarca Cara D: 120 Por favor, lea las instrucciones de uso que se adjuntan. Manténgase fuera del alcance de los niños. Cara E: 120 120 KUI (2,4 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Cara F: 120 KUI (2,4 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Caduca: Lote:


NOVOSEVEN® Eptacog alfa (activado) Dosis única sólo para administración intravenosa Reconstituir con 4,3 ml de Agua para inyectables, Ph. Eur. Conservar entre 2º-8ºC Evitar la exposición a la luz solar directa Caduca: Lote: Novo Nordisk A/S Vial disolvente 4,3 ml Agua para inyectables, Ph.Eur. Para reconstitución del producto que se acompaña Caduca: Lote: Novo Nordisk A/S

Cara A: 240 240 KUI (4,8 mg) NOVOSEVEN® polvo para inyección Eptacog alfa (activado) Dosis única sólo para administración intravenosa La administración debe realizarse preferentemente inmediatamente o dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución Con receta médica Uso hospitalario Titular y fabricante: NOVO NORDISK A/S DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca Novo Nordisk Cara B: 240 Conservar entre 2º y 8ºC. Evitar la congelación para prevenir daños en el vial de disolvente. Evitar la exposición directa a la luz solar.

Cara C: Contenido del envase: Un vial con eptacog alfa (activado) liofilizado 240 kUI y excipientes. Un vial con 8,5 ml de Agua para inyectables, Ph.Eur. Una jeringa estéril de 12 ml Una aguja estéril para la reconstitución Dos toallitas desinfectantes "Medi-Swab" Prospecto con instrucciones de uso El producto reconstituído contiene: Eptacog alfa (activado) (Factor de Coagulación VIIa Recombinante)30KUI/ml(0,6 mg/ml) Cloruro sódico 3 mg/ml Cloruro cálcico dihidratado 1,5 mg/ml Glicilglicina 1,3 mg/ml Polisorbato 80 0,1 mg/ml Manitol 30 mg/ml PVP PVP IVA Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd, Dinamarca Cara D: 240 Por favor, lea las instrucciones de uso que se adjuntan. Manténgase fuera del alcance de los niños. Cara E: 240 240 KUI (4,8 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Cara F: 240 KUI (4,8 mg) NOVOSEVEN® eptacog alfa (activado) Caduca: Lote:


NOVOSEVEN® Eptacog alfa (activado) Dosis única sólo para administración intravenosa Reconstituir con 8,5 ml de Agua para inyectables, Ph. Eur. Conservar entre 2º-8ºC Evitar la exposición a la luz solar directa Caduca: Lote: Novo Nordisk A/S Vial disolvente 8,5 ml Agua para inyectables, Ph.Eur. Para reconstitución del producto que se acompaña Caduca: Lote:

B. PROSPECTO PARA EL USUARIO

A Nombre del medicamento NOVOSEVEN® Factor de Coagulación VIIa Recombinante, eptacog alfa (activado)60 KUI/vial (1,2 mg/vial) Composición Principio activo: eptacog alfa (activado) (Factor de coagulación VIIa recombinante) Excipientes: Cloruro sódico, cloruro cálcico dihidratado, glicilglicina, polisorbato 80, manitol, agua

para inyectables, Ph. Eur. Forma farmacéutica Polvo para inyección. Concentración del principio activo El polvo para inyección contiene: 60 KUI/vial, que corresponden a 1,2 mg/vial. El producto reconstituído contiene: 30 KUI/ml, que corresponden a 0,6 mg/ml. 1 KUI es igual a 1000 UI (Unidades Internacionales). Descripción - Envase El envase de NovoSeven contiene: - 1 vial con polvo blanco para inyección. - 1 vial con disolvente (agua para inyectables) para la reconstitución - 1 aguja estéril para la reconstitución - 1 jeringa estéril desechable para la reconstitución y administración y 2 toallitas

impregnadas en alcohol para limpieza de los tapones de los viales. Grupo farmacoterapéutico Factores de coagulación, ATC código B02B D05 Titular y Fabricante: Titular: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca

Fabricado por: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca Lo que Vd. debe saber sobre el producto que el médico le ha prescrito. B Información general NovoSeven es un medicamento que actúa activando el sistema coagulador de la sangre

en el lugar de la hemorragia, en pacientes con complicaciones hemorrágicas debido al desarrollo de inhibidores frente a los factores de coagulación VIII o IX.

Indicaciones terapéuticas • Tratamiento de hemorragias graves. • Prevención de una hemorragia excesiva relacionada con una intervención

quirúrgica. C. Contraindicaciones Informe a su médico antes de utilizar este producto si: • acaba de sufrir una intervención quirúrgica • padece traumatismo por aplastamiento. • padece complicaciones trombóticas o enfermedad arterioesclerótica avanzada. • padece septicemia • es alérgico a los ratones, hamsters o al ganado vacuno Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con NovoSeven debe ser controlado en un centro especializado.

Póngase en contacto con su médico si la hemorragia no remite.

Informe a su médico si es hipersensible a proteinas extrañas. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Uso durante el embarazo y lactancia Sólo se debe administrar NovoSeven® a una mujer embarazada si lo precisa con toda evidencia.

En caso de lactancia, el médico le puede aconsejar que interrumpa el tratamiento con NovoSeven o que interrumpa la lactancia. Interacciones con otros medicamentos Antes de administrarse este medicamento, consulte a su médico sobre cualquier otro que

esté utilizando. D. Posología Después de la reconstitución, se debe inyectar el medicamento intravenosamente en los

2-5 minutos siguientes (inyección en bolo). Rango de dosis: 3-6 KUI (60-120 µg) por kilo de peso corporal por dosis. La dosis inicial generalmente es de 4,5 KUI (90 µg) por kilo de peso corporal. Su médico puede cambiar esta dosis. Frecuencia de administración: Consulte a su médico sobre el programa de dosis y laduración del tratamiento. El tratamiento puede continuarse durante 2-3 semanas. La omisión de dosis y la interrupción repentina del tratamiento deben ser aconsejadas por su médico. Reconstitución: Utilice siempre una técnica aséptica (por ejemplo, lavarse las manos antes del uso, etc.) 1. Ponga NovoSeven (polvo liofilizado) y el Agua para inyectables, Ph.Eur.

(disolvente) a temperatura ambiente (pero no por encima de 37ºC), por ejemplo manteniendo el producto en sus manos unos minutos.

2. Retire los capuchones desechables de los viales de polvo liofilizado y disolvente,

a fin de dejar libre la parte central de los tapones de goma. 3. Limpie los tapones con una toallita con alcohol y déjelos secar antes de utilizar. 4. Extraiga del envase la aguja para la reconstitución, presionando el extremo de la

misma. Retire la cubierta protectora de la aguja y monte la aguja en la jeringa desechable que se incluye en el envase. Retire la última parte de la cubierta de la aguja.

5. Tire hacia atrás del émbolo para cargar aire en la jeringa (el mismo volumen que

de disolvente). 6. Inserte la aguja para la reconstitución en el centro del tapón del vial del

disolvente e inyecte el aire en el vial. Mantenga el vial boca abajo y a continuación extraiga todo el contenido del mismo en la jeringa (cc=ml). 7. Inyecte el disolvente desde la jeringa al vial que contiene el polvo liofilizado,


8. Gire suavemente hasta que se disuelva todo el producto. Administración 1. Tire hacia atrás del émbolo para cargar de aire la jeringa (el mismo volumen que

se va a inyectar).

2. Inserte la aguja para la reconstitución en el vial que contiene NovoSeven

reconstituido. 3. Inyecte el aire en el vial y a continuación extraiga NovoSeven reconstituido en la

jeringa. 4. Quite la aguja de la jeringa y deséchela. 5. Monte en la jeringa una aguja adecuada para inyección intravenosa y administre

el preparado. 6. Deseche la aguja utilizada para la administración. Recuerde tirar las agujas utilizadas de forma segura (por ejemplo, utilice la cubierta

desechable de las mismas). Sobredosis Si se inyecta un exceso de NovoSeven, consulte a su médico inmediatamente. E. Reacciones adversas Las reacciones adversas graves son raras con NovoSeven, pero en caso de que algo

inusual ocurra consulte a su médico. En raras ocasiones se pueden presentar reacciones tales como sarpullido, picor, fiebre,

náuseas, dolor de cabeza, malestar general, sudoración o cambios en la presión sanguínea.

En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento con NovoSeven® (fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular y shock circulatorio). F. Fecha de caducidad La fecha de caducidad se indica en el envase exterior y en las etiquetas. Este

medicamento no se debe utilizar después de su fecha de caducidad. Precauciones especiales de conservación • Mantenga NovoSeven en refrigeración (entre 2º-8ºC).

• No lo congele para evitar daños al vial de disolvente. • Preferentemente utilícelo inmediatamente o al menos dentro de las 3 horas

después de su reconstitución. • No guarde NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico. • No lo exponga a la luz solar directa. G. Ultima revisión:




quirúrgica. C. Contraindicaciones Informe a su médico antes de utilizar este producto si: • acaba de sufrir una intervención quirúrgica • padece traumatismo por aplastamiento. • padece complicaciones trombóticas o enfermedad arterioesclerótica avanzada. • padece septicemia • es alérgico a los ratones, hamsters o al ganado Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con NovoSeven debe ser controlado en un centro especializado.


Informe a su médico si es hipersensible a proteinas extrañas. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Uso durante el embarazo y lactancia Sólo se debe administrar NovoSeven® a una mujer embarazada si lo precisa con toda evidencia. En caso de lactancia, el médico le puede aconsejar que interrumpa el tratamiento con NovoSeven o que interrumpa la lactancia.

Interacciones con otros medicamentos Antes de administrarse este medicamento, consulte a su médico sobre cualquier otro que












se va a inyectar).

2. Inserte la aguja para la reconstitución en el vial que contiene NovoSeven reconstituido.

3. Inyecte el aire en el vial y a continuación extraiga NovoSeven reconstituido en la






En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento con NovoSeven® (fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular y shock circulatorio). F. Fecha de caducidad La fecha de caducidad se indica en el envase exterior y en las etiquetas. Este

medicamento no se debe utilizar después de su fecha de caducidad. Precauciones especiales de conservación • Mantenga NovoSeven en refrigeración (entre 2º-8ºC).






quirúrgica. C. Contraindicaciones Informe a su médico antes de utilizar este producto si: • acaba de sufrir una intervención quirúrgica • padece traumatismo por aplastamiento. • padece complicaciones trombóticas o enfermedad arterioesclerótica avanzada. • padece septicemia • es alérgico a los ratones, hamsters o al ganado Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con NovoSeven debe ser controlado en un centro especializado.


Informe a su médico si es hipersensible a proteinas extrañas. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Uso durante el embarazo y lactancia Sólo se debe administrar NovoSeven® a una mujer embarazada si lo precisa con toda evidencia. En caso de lactancia, el médico le puede aconsejar que interrumpa el tratamiento con NovoSeven o que interrumpa la lactancia.

Interacciones con otros medicamentos Antes de administrarse este medicamento, consulte a su médico sobre cualquier otro que












se va a inyectar).

2. Inserte la aguja para la reconstitución en el vial que contiene NovoSeven reconstituido.

3. Inyecte el aire en el vial y a continuación extraiga NovoSeven reconstituido en la






En 7 casos se notificaron efectos adversos importantes posiblemente relacionados con el tratamiento con NovoSeven® (fallo renal, ataxia, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, arritmia auricular y shock circulatorio). F. Fecha de caducidad La fecha de caducidad se indica en el envase exterior y en las etiquetas. Este medicamento no se debe utilizar después de su fecha de caducidad. Precauciones especiales de conservación • Mantenga NovoSeven en refrigeración (entre 2º-8ºC).



ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL...

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