Análisis para un mejor control de la glucosa con agonistas...

http://medscape.org/roundtable/glp1-agonists

Análisis para un mejor control de la glucosa con agonistas del GLP-1Esta actividad educativa está patrocinada por una beca educativa independiente de Novo Nordisk.

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Análisis para un mejor control de la glucosa con agonistas del GLP-1


Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de EE. UU., concretamente, a diabetólogos, endocrinólogos y médicos de cabecera involucrados en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2).

El objetivo de esta actividad es brindarles a los médicos las herramientas necesarias para implementar un plan terapéutico personalizado que incluya una terapia con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 para el manejo de la DMT2.

Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de:

• Evaluar la evidencia acerca de los múltiples beneficios clínicos de la terapia con el péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) (por ejemplo, propiedades para bajar de peso), el valor de las mejoras en los criterios de valoración compuestos y el potencial de disminución del riesgo cardiovascular.

• Evaluar el papel de los agonistas del receptor del GLP-1 como parte de un algoritmo de tratamiento individualizado para el control de la diabetes mellitus de tipo 2, su utilidad en la politerapia y la elección de pacientes adecuados.

Facultativos y declaraciones de conflicto de intereses

WebMD Global exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una de sus actividades educativas declaren cualquier relación económica relevante que se haya producido en los últimos 12 meses y que pudiera crear un conflicto de intereses.

Moderador:

Dr. Jack L. Leahy Profesor de Medicina, codirector de la Unidad de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina de la Universidad de Vermont, Burlington, Vermont, EE. UU.

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Jack L. Leahy ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; Valeritas

Participantes:

Dr. Lawrence Leiter Profesor de Medicina y Ciencias de la Nutrición, Universidad de Toronto, Divisón de Endocrinología y Metabolismo, St. Michael’s Hospital, Toronto, Canadá

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Lawrence Leiter ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co, Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi

Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co, Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER

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Dr. Thomas R. Pieber Profesor de Medicina y jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo de la Facultad de Medicina de la Univer-sidad de Graz, Graz, Austria

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Thomas R. Pieber ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche

Recibió becas de investigación clínica de: Novo Nordisk

Dra. Rosangela Rea Profesora adjunta de Medicina, Hospital de Clínicas, Universidad Federal de Paraná (SEMPR), Curitiba, Brasil

Declaración de conflicto de intereses: La Dra. Rosangela Rea ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Trabajó como asesora o consultora para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Novo Nordisk; Sanofi

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

Recibió becas de investigación clínica de: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Editores:

Dr. Javier Negrón

Director científico, WebMD Global, LLC

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Javier Negrón ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor de contenido:

Robert Morris, PharmD

Director clínico asociado de CME

Declaración de conflicto de intereses: Robert Morris, PharmD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

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Dr. Jack L. Leahy: Hola. Soy Jack Leahy, profesor de medicina de la Universidad de Vermont en los Estados Unidos. Bienvenidos a este programa titulado “Análisis para un mejor control de la glucosa con agonistas del receptor del GLP-1”.

ANÁLISIS PARA UN MEJOR CONTROL DE LA GLUCOSA CON AGONISTAS DEL GLP-1

Dr. Jack L. Leahy Profesor de Medicina; codirector de la Unidad de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina de la Universidad de Vermont Burlington, EE. UU.

Moderador:

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Hoy me acompañan tres amigos y colegas: la profesora Rea, que trabaja como docente adjunto de Medicina del Hospital de Clínicas en la Universidad Federal de Paraná, en Brasil; el profesor Leiter, docente de Medicina y Ciencias de la Nutrición en la Universidad de Toronto, en Canadá, y el profesor Pieber, docente de Medicina y director del Departamento de Endocrinología y Metabolismo en la Facultad de Medicina de Graz en Austria.

Estamos aquí para debatir acerca de una importante clase de fármacos para tratar la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2), llamados agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (AR GLP-1). Estos agentes han existido durante algunos años, y cuentan con un perfil clínico muy interesante: no solo son excelentes para disminuir los valores de glucemia, sino que tienen el potencial de modificar el peso, protegernos contra la hipoglucemia y, quizá, incluso protegernos en parte o causar un efecto sobre los perfiles de riesgo cardiovascular. Asimismo, hemos debatido acerca de los posibles efectos adversos relacionados con estos fármacos. Hoy estamos aquí para debatir acerca de estos agentes y para repasar parte de la información fundamental que consideramos que ustedes deberían saber.

Me gustaría comenzar con la profesora Rea. ¿Qué sabemos acerca del control de la glucemia con estos agentes? ¿Cómo se comparan con algunas de las otras clases de agentes disponibles?

Dra. Rosangela Rea Profesora adjunta de Medicina Hospital de Clínicas Universidad Federal de Paraná (SEMPR) Curitiba, Brasil Dr. Lawrence Leiter Profesor de Medicina y Ciencias de la Nutrición Universidad de Toronto División de Endocrinología y Metabolismo St. Michael’s Hospital Toronto, Canadá

Dr. Thomas R. Pieber Profesor de Medicina; director del Departamento de Endocrinología y Metabolismo Facultad de Medicina de Graz Graz, Austria

Participantes

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Dra. Rosangela Rea: Creo que en verdad podemos esperar algunas disminuciones importantes, tanto en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) como en la glucosa plasmática en ayunas. Esta disminución debería ser de alrededor del -1,0 % y, posiblemente, de hasta el -1,7 % en la HbA1c, y también cierta disminución en la glucosa plasmática en ayunas que podría llegar a los 60 mg/dl, pero que, por lo general, será de 30 mg/dl.

Dr. Leahy: Son agentes bastante potentes.

Dra. Rea: Bastante potentes.

Dr. Leahy: ¿Qué sabemos con certeza en cuanto a la comparación con los agentes orales con efecto de incretinas que están disponibles: los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)?

Control glucémico con los AR del GLP-1 con metformina de base

Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36:2543-2550.

6,8

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

8,2

0 8 12 24 Semana 24

Inyección matutina de lixisenatida + metformina(n=255)Inyección vespertina de lixisenatida + metformina(n=255)Placebo + metformina (n=170)

GetGoal-M

(Última obs. proyectada)

7,7 % (61 mmol/mol)

7,3 % (56 mmol/mol)

7,2 % (55 mmol/mol)

Duración del tratamiento (semanas)

HbA1

c med

ia (%

)

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

0 8 12 18 26

Liraglutida 0,6 mg/día Liraglutida 1,2 mg/díaLiraglutida 1,8 mg/día Glimepirida 4 mg/díaPlacebo

LEAD-2

Semana

HbA1

c (%

)

Liraglutida 0,6 mg/día Liraglutida 1,8 mg/día

Placebo

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Dra. Rea: Esta ha sido una observación muy interesante, ya que algunos estudios han realizado la comparación a partir de un inhibidor de la DPP-4 y luego cambiaron a un AR del GLP-1, el cual puede tener algún efecto adicional. Incluso cuando el paciente estaba bien, podía tener mejores valores de HbA1c y de glucemia si tan solo cambiaba a un AR del GLP-1.

Dr. Leahy: Se han realizado ensayos de comparación directa, lo cual parece ser lo mejor.

Dra. Rea: Parece ser que siempre hay algo positivo en el cambio a un AR del GLP-1. Debemos tenerlo en cuenta, ya que hay algunos efectos adicionales con el uso de los AR del GLP-1, tales como la pérdida de peso. Esto puede ser un beneficio para la mayoría de los pacientes, pero, a veces, no lo es. Si solo tenemos en cuenta la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas, diría que este puede ser un buen enfoque si estamos realizando un tratamiento con un inhibidor de la DPP-4 y luego cambiamos a un AR del GLP-1.

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

0 12 20 26

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mgSitagliptina 100 mg

120

160

200

240

280

0 60 120 180 240

Valor basalExenatidaSitagliptina

AR del GLP-1 frente a un inhibidor de la DPP-4: resultados de la comparación directa de la eficacia

Liraglutida frente a sitagliptina

Exenatida frente a sitagliptina

Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375:1447-1456. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952.

HbA1

c (%

)

Tiempo (semanas) Tiempo (minutos)

Gluc

osa

plas

mát

ica (m

g/dl

)

P <0,0001

Comida estándar

P <0,0001

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Dr. Leahy: Profesor Leiter, de hecho tenemos varios de estos. Tenemos algunos que se toman dos veces al día (uno de ellos) y una vez al día, e incluso algunos en mi país que se toman una vez por semana. ¿Cómo se comparan en términos de mejoras en la glucemia?

Dr. Lawrence Leiter: En este momento, contamos con varias comparaciones directas entre los distintos AR del GLP-1.

AR del GLP-1 actualmente disponibles en la Unión Europea y los Estados Unidos

Sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos Sitio web de la FDA de los EE. UU.

Fármaco Frecuencia de administración

Estado de aprobación de la EMA

Estado de aprobación de la FDA de los EE. UU.

Programa de ensayo clínico en fase 3

Exenatida Dos veces al día Aprobado el 20 de noviembre de 2006

Aprobado el 28 de abril de 2005 AMIGO

Liraglutida Una vez al día Aprobado el 30 de junio de 2009

Aprobado el 25 de enero de 2010 LEAD

Exenatida Una vez por semana

Aprobado el 17 de junio de 2011

Aprobado el 26 de enero de 2012 DURATION

Lixisenatida Una vez al día Aprobado el 1.º de febrero de 2013

Presentación retirada en 2013, nueva presentación en trámite GetGoal

Albiglutida Una vez por semana

Aprobado el 23 de enero de 2014

Aprobado el 15 de abril de 2014 HARMONY

Dulaglutida Una vez por semana

Aprobado el 21 de noviembre de 2014

Aprobado el 18 de septiembre de 2014 AWARD

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Pareciera ser que la mayoría de los estudios se han realizado con liraglutida comparada con algunos de los fármacos de acción más breve, y la liraglutida parece estar asociada con disminuciones más importantes de la HbA1c que los AR del GLP-1 de acción breve. También existen algunas comparaciones de la liraglutida con la dulaglutida, que está disponible en algunos países pero no en otros, en las que los dos fármacos mostraron disminuciones similares de la HbA1c.

Dr. Leahy: Sí, tengo mucha curiosidad. En los Estados Unidos, contamos con preparaciones semanales de AR del GLP-1, y parece ser que no es tan así en sus países. ¿Podría decirme brevemente con qué cuentan allí?

Dr. Leiter: Claro. En Canadá, aún no tenemos estos fármacos que se toman una vez por semana.

Dr. Leahy: ¿Qué sucede en Europa?

Dr. Thomas R. Pieber: Está registrado, pero no se comercializa en todas partes, por lo cual es poco frecuente recetarles a los pacientes estos fármacos que se toman una vez por semana.

Dr. Leahy: ¿Y en Brasil?

Dra. Rea: No, en Brasil tampoco se comercializan AR del GLP-1 para administrar una vez por semana.

Dr. Leahy: Lo que entiendo de esto es que los medicamentos que se toman una vez al día, en términos de mejora de la HbA1c, quizá son un poco mejores que los que se toman dos veces al día, pero no se observan mejoras adicionales con las preparaciones que se toman una vez por semana.

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

0 12 20 26

Liraglutida

Exenatida

6,26,46,66,87,07,27,47,67,88,08,2

0 8 12 26

Dulaglutida

Liraglutida

Comparaciones directas entre AR del GLP-1: efecto sobre el control glucémico

LEAD-6

Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357.

AWARD-6

HbA1

c (%

)

Tiempo (semanas) Tiempo (semanas)

HbA1

c en

el ti

empo

(%)

0

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Dr. Leiter: Creo que depende de qué fármacos semanales comparemos. De hecho, hubo otra comparación de la liraglutida con la albiglutida, y la liraglutida funcionó mejor también en ese aspecto.

Dr. Leahy: Hay varios fármacos en desarrollo según tengo entendido. ¿Qué sabemos acerca de eso, profesor Pieber?

Dr. Pieber: Hay varios en desarrollo. Como usted dijo, la mayoría de ellos ofrece una acción más prolongada, por lo cual, en mi opinión, en última instancia tendremos un AR del GLP-1 de acción breve, que se tome con las comidas, dos veces al día, y luego una clase farma-cológica de acción prolongada, que se tome una vez al día, hasta una vez por semana o incluso menos. Creo que en verdad necesitamos comparaciones directas cautelosas para descubrir realmente qué pacientes son los mejores candidatos para recibir estos agentes. Parece ser que, cuando se trata de los efectos adicionales, los efectos que complementan el control de la glucemia, cuanto mayor es la duración, mayor es el efecto que observamos en el peso.

Dr. Leahy: Ahora hablaremos sobre el peso. Estos fármacos contra la diabetes no solo se utilizan para mejorar los valores de la glucemia, sino que gran parte del interés se ha centrado en estos otros efectos sobre los que vamos a conversar. Probablemente, el efecto dominante que la mayoría de los profesionales de la salud y los pacientes conocen es el potencial de disminuir el peso corporal.

HARMONY 7: efecto de la liraglutida frente a la albiglutida sobre la HbA1c

Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297.

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,04 8 16 24 32

Albiglutida (n=402)

Liraglutida (n=403)

-0,78 %

-0,99 %

Cam

bio

med

io e

n la

HbA

1c (%

)

Tiempo (semanas)

Diferencia en el tratamiento 0,21 % (IC del 95 %: 0,08–0,34)

0

Albiglutida (n=402)

Liraglutida (n=403)

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Hay una justificación biológica para eso: los receptores del GLP-1 se expresan en áreas del cerebro que probablemente se encargan de controlar el apetito. Puede haber un pequeño aumento en la utilización de la glucosa al tomar estos agentes.

En promedio, parece ser que incluso podemos disminuir el peso en el rango de 2 a 4 kg durante un período de medio año; eso es lo que nos ha indicado la mayoría de los estudios. Para ser justos, en mi experiencia, es un poco individualizado. Creemos que alrededor del rango del 70 % al 80 % de los pacientes experimentará una disminución en su peso, pero no todos los pacientes lo harán. ¿Cuáles han sido sus experiencias con respecto a los efectos de estos agentes sobre el peso? ¿Profesora Rea?

Dra. Rea: Creo que el efecto sobre el peso es muy interesante, ya que algunos pacientes responden muy bien, y es probable que bajen entre 7 u 8 o 10 kg. Por otro lado, algunos pacientes no pierden mucho peso.

GLP-1: su función en la pérdida de peso

Gunn I, et al. J Endocrinol. 1997;155:197-200. Orskov C. Diabetologia. 1992;35:701-711.

↓ del apetito

Cerebro

↓ Vaciado gástrico

Intestino

Estómago

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Esto se ha evaluado en un metaanálisis reciente de 25 estudios, o una cifra similar, y la pérdida de peso es de alrededor de 3 a 4 kg. Creo que podemos esperar buenos resultados en la mayoría de los casos, pero esto es muy, muy individualizado.

Dr. Leahy: Hubo mucho debate cuando estos fármacos se empezaron a utilizar, como hablaremos. Habrá efectos adversos gastrointesti-nales (GI). ¿Los pacientes deben experimentar efectos secundarios GI para bajar de peso? ¿Profesor Leiter?

AR del GLP-1 y pérdida de peso: un metaanálisis de los estudios realizados en pacientes con DMT2

Vilsbøll T, et al. BMJ. 2012;344:d7771.

Exenatida

Liraglutida Cant. de pacientes

Grupo del AR del GLP-1 Grupo de control

Pratley 2010 221 219

Nauck 2009 242 122

Garber 2009 246 248

Zinman 2009 178 177

Marre 2009 234 114

Cant. de pacientes Grupo del AR del GLP-1 Grupo de control

Bergenstal 2010 160 166

Buse 2004 129 123

Kendall 2005 241 247

Diamant 2010 233 223

Bergenstal 2009 124 124

Nauck 2007 253 248

Diferencia media ponderada (IC del 95 %)

-7,16 0 7,16Favorece al grupo del AR del GLP-1 Favorece al control

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Dr. Leiter: No, de hecho se ha realizado un análisis para comparar a pacientes que tienen náuseas y vómitos y a quienes no, y los primeros bajaron un poco más de peso, pero incluso los pacientes que no tuvieron absolutamente ningún efecto secundario GI bajaron de peso. Creo que esto no es puramente un resultado de los efectos secundarios GI.

Dr. Leahy: Creo que eso es de enorme importancia. ¿Qué sucede con la comparación? Tenemos otros agentes en la actualidad que pueden ayudarnos a bajar de peso: los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) son los más nuevos. Profesor Pieber, ¿qué sucede con respecto al potencial de pérdida de peso con los AR del GLP-1 frente a los inhibidores del SGLT2?

Dr. Pieber: Parece ser que los AR del GLP-1 son los fármacos más potentes cuando se trata de combinar la pérdida de peso y la dismi-nución de la HbA1c.

AR del GLP-1, pérdida de peso y efectos adversos GI

Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38:689-697.

-1,4

-2,1

-6,2

-2,1

-4,4 -5,0

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0Placebo Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg

Con náuseas/vómitos

Sin náuseas/vómitosCam

bio

med

io e

n el

pes

o (k

g) n=90 n=68 n=57 n=8 n=26 n=33

Liraglutida 1,8 mg Placebo Liraglutida 1,2 mg


Sin náuseas/vómitos

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Los inhibidores del SGLT2 surten algún efecto sobre el peso, pero me preocupa un poco su perfil de seguridad, específicamente la seguridad a largo plazo. Aún es muy pronto para saberlo con respecto a la clase SGLT2. Diría que la seguridad de los AR del GLP-1 ya está establecida.

Dr. Leahy: Estoy comenzando a escuchar cierto debate acerca de que mis colegas en este país están utilizando un AR del GLP-1 además de un inhibidor del SGLT2 para tratar de aumentar los efectos. ¿Profesor Leiter?

Dr. Leiter: La verdad es que prácticamente no hay información y esto es extraoficial.

Efecto de canagliflozina frente a sitagliptina en el peso corporal al año

Lavalle-Gonzalez FJ, et al. Diabetologia. 2013;56:2582-2592.

-5,0

-4,5

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,06 18 34 52

Tiempo (semanas)

Cam

bio

% d

e la

med

ia d

e cu

adra

dos m

ínim

os e

n el

pes

o co

rpor

al co

n re

spec

to a

l val

or b

asal

0

SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg

pág. 15


Creo que, como usted dice, hay muchos casos anecdóticos: la gente los usa y obtiene buenos resultados. Esto debe considerarse extraoficial, porque no hay estudios completos que comparen los AR del GLP-1 con un inhibidor del SGLT2. Lo otro que voy a decir con respecto a la pérdida de peso con inhibidores del SGLT2 es que la gente cree que es una pérdida de peso más constante que la que se logra con los AR del GLP-1.

Combinación de un inhibidor de SGLT2 con un AR del GLP-1: efecto en la pérdida de peso

Auditoría retrospectiva y sistémica de caso

McGovern AP, et al. Diabetes UK Professional Conference. Abstract A6 (P143).

-1,4

-2,8 -3,0

-2,0

-1,0

0,0

Dapagliflozina en monoterapia(n=48)

Dapagliflozina con un AR del GLP-1(n=40)

Cam

bio

med

io e

n el

pes

o (k

g)

P =0,05

pág. 16


Sin embargo, algunos análisis recientes han sugerido que, incluso con los inhibidores del SGLT2, algunas personas perderán más peso que otras. Es muy similar al análisis por cuartiles. Aproximadamente un cuarto de los pacientes obtendrá resultados maravillosos, un cuarto de los pacientes no bajará de peso en absoluto y el 50 % central bajará entre 2 y 4 kg.

Dr. Leahy: Creo que, en verdad, el futuro puede ser muy interesante, ya que no considero que aún hayamos aprovechado al máximo lo que podemos lograr con estos agentes. En los Estados Unidos, al menos, tenemos mayores dosis de liraglutida, la dosis de 3 mg, que se lanzó específicamente para tratar de lograr una mayor disminución del peso. Algunos de los agentes más nuevos que están en desarrollo se orientan a un mayor potencial de disminución del peso que al que estamos acostumbrados.

-10,0-9,0-8,0-7,0-6,0-5,0-4,0-3,0-2,0-1,00,01,02,03,04,05,06,0

C1 C2 C3 C4

PlaceboCanagliflozina 100 mgCanagliflozina 300 mg

Canagliflozina y cambio en el peso corporal por cuartiles en pacientes con DMT2

Cefalu WT, et al. Diabetologia. 2015;58:1183-1187.

N=2250 Estudios agrupados de 26 semanas

Cam

bio

en e

l pes

o co

rpor

al (k

g)

C1 C2 C3 C4

pág. 17


Dr. Pieber: Creo que eso es importante: que, para un AR del GLP-1, haya una dosis-respuesta cuando se trata del peso. Entonces, si podemos titular para arriba, incluso si es extraoficial, podemos perder más peso. Antes de comenzar a combinar las cosas, primero maximizaría la dosis en mis pacientes.

Dr. Leahy: Muy bien.

Dra. Rea: Incluso si es extraoficial, es muy interesante contar con distintos mecanismos de acción, por lo cual combinar todas estas cosas y lograr la receta adecuada para cada paciente puede ser algo bueno.

Dr. Leahy: Creo que ese es un excelente punto. Presión arterial. ¿Qué sabemos acerca de eso? ¿Existe un impacto de estos agentes sobre la presión arterial? ¿Por qué lo habría?

Efecto de la dosis de liraglutida en la respuesta al cambio medio en el peso

Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38:689-697.

-2,1

-6,2

-7,7

-9,2

-4,4 -5,0 -4,9

-6,3

-10,00

-9,00

-8,00

-7,00

-6,00

-5,00

-4,00

-3,00

-2,00

-1,00

,00Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 2,4 mg Liraglutida 3,0 mg


Sin náuseas/vómitos

Cam

bio

med

io e

n el

pes

o (k

g)

n=26 n=33 n=40 n=68 n=57 n=52 n=49 n=43

Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 2,4 mg Liraglutida 3,0 mg

pág. 18


Dra. Rea: Creo que es un impacto muy importante, y lo observamos con todos los agentes de esta clase que tienen la capacidad de disminuir la presión arterial. Esta disminución es constante entre 2 y 7 mm Hg. Los resultados difieren en gran medida de un estudio a otro, pero creo que podemos decir que existe una buena disminución con la mayoría de los agentes.

Dr. Leahy: Creo que lo importante es que realmente podemos pensar en estos agentes y en lo que sabemos acerca del GLP-1. Sin dudas, los estudios de infusión temprana con el GLP-1, antes de pasar siquiera a estos agonistas, demostrarían una vasodilatación, y, definitiva-mente, los receptores del GLP-1 se encuentran en el endotelio. Entonces, existe una justificación biológica.

Dra. Rea: Sí, estoy segura de que hay muchas más investigaciones.

Dr. Leahy: Profesor Pieber, ¿cuál ha sido su experiencia clínica en términos de la presión arterial?

Dr. Pieber: Hay un efecto. Eso podemos verlo en los estudios. Hay una disminución en la presión arterial, tanto en la sistólica como en la diastólica.

-1,2

-2,9

-5,0

-4,5

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

PAS

Exenatida dos veces al día(n=123)Exenatida una vez por semana(n=129)

-3,36

-2,82

-5,0

-4,5

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

PAS

Dulaglutida (n=299)Liraglutida (n=300)

Efecto de los AR del GLP-1 en la PAS de pacientes con DMT2

DURATION-5

Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1301-1310.

AWARD-6

p = 0,60

Cam

bio

med

io co

n re

spec

to a

l val

or

basa

l (m

m H

g)

Cam

bio

med

io co

n re

spec

to a

l val

or

basa

l (m

m H

g)

pág. 19


Asimismo, debemos tener en cuenta que también hay un aumento en la frecuencia cardíaca de forma paralela. En verdad no sabemos qué significa eso respecto del resultado. Hablaremos acerca de los estudios de resultados en un minuto, pero creo que contamos con un efecto positivo no solo sobre el control de la glucemia y el peso, sino también sobre la presión arterial. Muchos pacientes con DMT2 son hipertensos y requieren un tratamiento con antihipertensivos. Estos fármacos actúan bastante bien y tienen un buen perfil de seguridad.

Dr. Leahy: Podemos hablar mucho sobre el problema de la frecuencia cardíaca, y creo que aún estamos bastante confundidos acerca de eso. Profesor Leiter, ¿algún comentario al respecto?

Dr. Leiter: En general, nuestros colegas cardiólogos nos cuentan que los fármacos que aumentan la frecuencia cardíaca suelen ser malos, pero debemos reconocer que dichos fármacos aumentaron la frecuencia cardíaca debido a un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático. Este no parece ser el caso de los AR del GLP-1.

Dr. Leahy: Sí, es un tema interesante. Tendremos que ver cómo evoluciona. Pasemos a la hipoglucemia. Profesor Leiter, una de las características publicitadas, si se quiere, de estos agentes es el bajo índice de hipoglucemia. ¿Por qué? ¿Y, en realidad, cómo funciona eso al estar usando otros medicamentos?

Efecto de los AR del GLP-1 en la FC de pacientes con DMT2

Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1301-1310.

DURATION-5 Ca

mbi

o m

edio

con

resp

ecto

al

valo

r bas

al (l

pm)

2,1

4,1

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

FC

Exenatida dos veces al día

Exenatida una vez por semana

pág. 20


Dr. Leiter: El mecanismo de acción de los agentes con efecto similar a la incretina, tanto los inhibidores de la DPP-4 como los AR del GLP-1, consiste en aumentar la insulina y disminuir el glucagón, pero el aumento en la insulina se realiza en forma dependiente de la glucosa, a diferencia de lo que provoca la sulfonilurea. Con los agentes con efecto similar a las incretinas, si el nivel de azúcar es alto, habrá un aumento en la insulina. Si el nivel de azúcar es normal, no lo habrá. Por lo tanto, en teoría, no esperaríamos que estos fármacos produjeran hipoglucemia.

Esto ha quedado plasmado en los ensayos clínicos. Al usarse en monoterapia o como agregados a la metformina, los AR del GLP-1 no produjeron hipoglucemia. Por supuesto que si los agregamos a fármacos que, por sí mismos, pueden provocar hipoglucemia, como por ejemplo, a las sulfonilureas o a la insulina para disminuir la glucosa, podríamos aumentar la posibilidad de que estos otros agentes produzcan hipoglucemia.

Dr. Leahy: Creo que esa es una comprensión absolutamente fundamental. Deberíamos conocer el efecto protector, pero, habiendo dicho esto, creo que no se sabe tanto, al menos en mi país, acerca de que, al usarlos con fármacos que pueden favorecer la hipoglu-cemia, no logramos esta protección completa. Con una sulfonilurea, es realmente importante comprender esto.

Dr. Leiter: Sí, pero en otras cuestiones prácticas, y lo que generalmente sucede, es que los AR del GLP-1 o los inhibidores de la DPP-4 son los últimos en agregarse. El paciente se torna hipoglucémico, y el médico puede interrumpir el agente con efecto similar a la incretina, mientras que, obviamente, el fármaco que debe interrumpirse o disminuirse es el que produjo la hipoglucemia, es decir, la sulfonilurea.

Dr. Leahy: Eso es muy importante. Es un tema muy importante porque actualmente estamos muy concentrados en los riesgos de hipoglucemia respecto de la protección que brinda a nuestros pacientes. ¿Hay alguna otra cuestión importante acerca de la hipoglu-cemia? ¿Cambia el carácter? ¿Hay algún cambio contrarregulador para que los pacientes no sientan las reacciones? ¿Hay algo acerca de estos fármacos que debería preocuparnos?

Incidencia de hipoglucemia con el uso de lixisenatida

Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36:2543-2550.

GetGoal-M

2,4

5,1

0,6

0

2

4

6

8

10

Inyección matutinade lixisenatida +

metformina (n=255)

Inyección vespertinade lixisenatida +

metformina (n=255)

Placebo combinado +metformina (n=170)

Hipoglucemia sintomática

Pacie

ntes

(%)

Inyección matutina de lixisenatida +

metformina (n=255)

Inyección vespertina de lixisenatida + metformina

(n=255)

Placebo combinado + metformina (n=170)

pág. 21


Dr. Pieber: En primer lugar, sabemos que hemos subestimado el riesgo de hipoglucemia, especialmente, en pacientes con DMT2. La antigua percepción era que los pacientes con DMT2 rara vez experimentaban efectos hipoglucémicos. En la actualidad, contamos con muy buena información proveniente de todo el mundo respecto de que la hipoglucemia es un factor importante. Incluso en la DMT2, cuanto más tiempo dure la enfermedad, más probable es que el paciente experimente un efecto hipoglucémico. Este es un tema importante, como usted ha mencionado.

-Acerca de las contrarregulaciones, es algo interesante. Hemos evaluado y observado que los hitos de contrarregulación no están influenciados por el GLP-1, por lo cual contamos con el perfil contrarregulatorio completo como en ambos casos, el tipo 1 y el tipo 2. Eso significa que no solo, como dijo el Dr. Leiter, podría generar una acción, sino que, si la glucosa está baja, tendrá un efecto menor y la contrarregulación aún funcionará. Eso contribuye al hecho de que el riesgo es bajo.

Dr. Leahy: Esto es muy importante porque creo que la gente está confundida. Piensan que si disminuye el glucagón, de alguna forma disminuye el glucagón [SIC]. Eso significa que estamos perjudicando la respuesta del glucagón a la hipoglucemia. Su estudio y otros estudios han demostrado que esto no es cierto.

Dr. Pieber: Eso no es cierto. Exactamente. Disminuimos el glucagón natural, pero, durante la hiperglucemia, obtenemos la misma respuesta que sin el GLP-1. Eso es importante. Mantendríamos la contrarregulación.

Dr. Leahy: Eso es muy importante. Hasta ahora, todo excelente. Todo lo que he oído es maravilloso. Mejora en los valores de glucemia. Protección contra la hipoglucemia. Mejora parcial del perfil de riesgo cardiovascular. Hemos hablado acerca de la presión arterial. No hablamos mucho acerca de los lípidos, pero estos también mejoran. Debe ser que estos van a ser fármacos cardioprotectores. Dr. Leiter, ¿qué sabemos acerca de eso?

pág. 22


Dr. Leiter: Hay varios mecanismos mediante los cuales estos agentes pueden disminuir el riesgo de sufrir cardiopatías, entre ellos, el control de factores de riesgo, como usted dice, al disminuir la presión arterial, disminuir el peso corporal y ejercer un efecto positivo sobre los lípidos. Además, hay una sugerencia acerca de que estos fármacos también podrían tener efectos directos sobre el corazón. Definitivamente, en los modelos con ratones y en modelos con otros animales, existen datos que sugieren que estos fármacos pueden disminuir el tamaño del infarto y tener otros efectos que, sin dudas, podrían ser muy positivos con respecto al riesgo de sufrir cardio-patías. En seres humanos, que, obviamente, es lo que cuenta, no tenemos tanta información.

Posibles efectos de los AR del GLP-1 sobre factores de riesgo cardiovascular

• Presión arterial

• Peso corporal

• Lípidos (C-LDL, C-HDL, TG)

• Posibles efectos directos sobre el corazón

• Posible disminución del tamaño del infarto

pág. 23


Hay una gran cantidad de ensayos sobre resultados cardiovasculares actualmente en curso con todos los AR del GLP-1.

Ensayos futuros de resultados cardiovasculares con AR del GLP-1

Ensayo Agente Fecha de

inicio

Fecha de finalización

esperada N Detalles del

ensayo Criterios de

inclusión HbA1c

LEADER Liraglutida Agosto de 2010 Octubre de 2015 9340 NCT01179048

Enfermedad CV o edad/Factores de

riesgo CV ≥7 %

SUSTAIN 6 Semaglutida Febrero de 2013 Enero de 2016 3260 NCT01720446


riesgo CV ≥7 %

EXSCEL Exenatida Junio de 2010 Abril de 2018 14 000 NCT01144338 Solo DMT2 6,5 %–10 %

REWIND Dulaglutida Julio de 2011 Abril de 2019 9622 NCT01394952


riesgo CV ≤9,5 %

https://www.clinicaltrials.gov/

pág. 24


Recientemente hemos lanzado un comunicado de prensa sobre los resultados principales de ELIXA, un estudio realizado con lixisenatida, que demostró seguridad cardiovascular, pero no disminuyó los efectos cardiovasculares. El tiempo dirá cuáles serán los resultados de los otros estudios. Creo que es importante destacar que todos los estudios son diferentes. El estudio ELIXA se realizó en pacientes que habían sufrido síndrome coronario agudo. Los otros ensayos en curso se están realizando con pacientes con cardiopatía coronaria estable u otros perfiles de alto riesgo. Asimismo, los fármacos son distintos. Como ya hemos analizado, la lixisenatida, que fue la utilizada en ELIXA, es un AR del GLP-1 de acción breve o prandial. Los otros fármacos tienen una acción más prolongada. Los resultados de ELIXA son importantes, pero no creo que podamos suponer nada acerca de los otros ensayos en curso.

Dr. Leahy: La forma en que lo ha presentado es la adecuada. Hay una sensación, que comenzó con entusiasmo hace algunos años en nuestro contexto, de que posiblemente estábamos logrando algo de mucha importancia, y creo que la sensación general actual es de precaución. En parte, esto se debe a que los hermanos de los AR del GLP-1, los inhibidores de la DPP-4, no son tan potentes, pero igual funcionan a través del sistema de incretinas. Tenemos más información. Dr. Pieber, ¿podría contarnos rápidamente si los estudios cardio-vasculares nos han demostrado algo respecto de los inhibidores de la DPP-4?

13,4 % 13,2 %

0 %

2 %

4 %

6 %

8 %

10 %

12 %

14 %

Resultado primario (muerte CV, IM no mortal, ACV nomortal u hospitalización por AI)

Lixisenatida (n=3034)Placebo (n=3034)

ELIXA: resultado primario

Resultado primario CV compuesto

Pfeffer M, et al. ADA 2015. Session 3-CT-SY28.

CR 1,02 IC del 95 %: 0,89–1,17

Pacie

ntes

(%)

Lixisenatida (n=3034) Placebo (n=3034)

Resultado primario (muerte CV, IM no mortal, ACV no mortal u hospitalización por AI)

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Dr. Pieber: Hay algunos fármacos que ya se han finalizado, y tenemos los resultados, por lo cual, en general, son neutrales, es decir que no hay ningún beneficio cardiovascular derivado del uso de un inhibidor de la DPP-4. Hay algunas inquietudes respecto de que podría aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca, por lo cual esto se ha analizado y reanalizado y se ha observado en detalle. Creo que debemos esperar otros ensayos de resultados para ver si, en general, existe un efecto específico de uno de los inhibidores de la DPP-4 o si es un fenómeno de su clase.

Respecto de los AR del GLP-1, quiero destacar lo que acaba de decir Larry Leiter: que contamos con varios aspectos sobre la disminución del riesgo cardiovascular con los AR del GLP-1, y comprendemos que los factores de riesgo, como la presión arterial, los lípidos y el peso, se acumulan en los pacientes. Contar con algo que reduce todo eso realmente tiene un posible impacto. Estamos esperando estos nuevos ensayos de resultados para saber con certeza.

Dr. Leahy: Nuevamente, creo que todo esto es de suma importancia y debe mantenerse en contexto. Me encantaría tener un agente que nos brinde protección cardiovascular con todos los fármacos que tenemos. El único que quizá nos haya brindado información fehaciente es la metformina, y de alguna forma refutamos esa información. Quizá los inhibidores de la enzima convertidora de angio-tensina alfa-glucosidasa ofrecen un poco de protección. Eso también está abierto a debate en función de un estudio. Los demás no tienen esa función y, si nuestros fármacos nos ofrecen protección, eso es lo que queremos. ¿Podemos realizar un último comentario respecto de lo que sabemos sobre la seguridad con estos agentes desde el punto de vista cardiovascular? ¿Profesora Rea? Aún es un poco pronto. Sé que es una pregunta difícil.

Dra. Rea: Claro, pero quisiera hacer un comentario sobre lo que acaba de decir. Creo que la metformina ha demostrado que ofrece una leve protección, pero fue solo en pacientes con diagnóstico reciente. Considero que los estudios de resultados estudiaban a pacientes que estaban mucho más allá del punto en que podía hacerse algo para demostrar este tipo de protección, como en superioridad. Habrá algún beneficio para los criterios de valoración cardiovasculares. Si se demuestra que son seguros en este aspecto, debería ser suficiente como para que ahora avancemos y quizá comencemos a recetar estos agentes al inicio del curso de la enfermedad.

Resultados de SAVOR-TIMI 53 y EXAMINE

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.

SAVOR-TIMI 53

Criterio de valoración

Saxagliptina (N = 8280)

Placebo (N = 8212)

CR (IC del 95 %) Valor de P Cant. (%)

Criterio de valoración primario: muerte CV, IM o ACV 613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89–1,12) 0,99

Hospitalización por IC 289 (3,5) 228 (2,8) 1,27 (1,07–1,51) 0,007

EXAMINE

Criterio de valoración

Alogliptina (N=2701)

Placebo (N=2679)

CR para el grupo de alogliptina (IC del 95 %)

Valor de P Cant. (%)

Criterio de valoración primario: muerte por causas CV, IM no mortal o ACV no mortal 305 (11,3) 316 (11,8) 0,96 (≤1,16) 0,32

Hospitalización por IC 85 (3,1) 79 (2,9) 1,07 (0,79-1,46) 0,657

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Dr. Leahy: Su comentario es de suma importancia. Todos estos estudios de resultados que hemos mencionado se realizan con personas con un riesgo extremadamente elevado de sufrir enfermedades cardiovasculares, con múltiples factores de riesgo o una enfermedad cardiovascular confirmada, y esa no es realmente la población principal que esperamos proteger más adelante. Este es un tema difícil. Incluso preguntarle acerca de la seguridad es injusto, porque no tenemos muchos resultados, si bien lo importante para nuestro público es que todos los fármacos más nuevos se están evaluando en estudios sobre seguridad. En el próximo año o en los próximos dos años aprenderemos mucho acerca de estos agentes.

Dra. Rea: Hasta el momento, los resultados son buenos en este aspecto.

Dr. Leahy: Muy bien. Veremos. Tengo curiosidad. ¿Qué sabemos acerca de las complicaciones microvasculares? ¿Tenemos información que nos indique lo que podrían lograr estos agentes? ¿Profesor Pieber?

Dr. Pieber: Actualmente, no contamos con ensayos realmente diseñados para evaluar la retinopatía o la nefropatía, pero creo que esto surgirá más adelante cuando se analicen los ensayos de gran envergadura.

LEADER: diseño del estudio

Marso SP, et al. Am Heart J. 2013;166:823-830.

Evaluación de la elegibilidad: • DMT2 • Sin exposición a fármacos

antidiabéticos O • Tratados con hiperglucémicos

orales/insulina Criterios de inclusión/exclusión

• Calcitonina < 50 ng/l

Liraglutida 0,6–1,8 mg +

tratamiento habitual

Placebo +

tratamiento habitual

Criterio de valoración primario: Resultados compuestos adjudicados a muerte CV, IM no mortal o ACV no mortal

Alea

toriz

ació

n N

= 93

40

Por ejemplo, el ensayo de resultados con liraglutida estudia muy de cerca a la nefropatía. Busca descubrir si la liraglutida es neutral o si incluso es beneficiosa para la insuficiencia renal en pacientes diabéticos. Hay algunos datos de animales que sugieren que podría haber un efecto positivo, principalmente, debido a que parece que el GLP-1 tiene un efecto sobre el sistema inmunitario y que reduce parte de la inflamación que se desencadena con la nefropatía, pero estos son experimentos con animales que deben confirmarse en seres humanos, y es muy pronto para definirlo. Los nuevos ensayos que se diseñen definitivamente deben centrarse en la nefropatía. Ya tenemos el efecto sobre la presión arterial. Ya tenemos el efecto de disminución de la glucosa. Es casi muy evidente pensar en evaluar la nefropatía, que es una complicación muy importante de la diabetes. Si se puede hacer algo contra eso, sería muy positivo.

Dr. Leiter: Concuerdo completamente, pero creo que es importante destacar lo que sabemos acerca de la disminución de la glucosa en general. Lamentablemente, en cierto punto, los cardiólogos han dominado la conversación este último tiempo, y dicen: “Si estos fármacos no reducen el riesgo de sufrir una cardiopatía, ¿por qué molestarse en disminuir la glucosa?”.

pág. 27


Definitivamente contamos con excelente información, incluida la proveniente de la extensión del ensayo ADVANCE, el ADVANCE-ON, que demostró que, gracias al control adecuado y prolongado de la glucosa, se disminuye no solo la proteinuria, sino también los eventos renales graves. Asimismo, contamos con evidencia respecto de que el control adecuado de la glucosa disminuye el riesgo de retinopatías.

Por supuesto, si bien es cierto que aún no contamos con información específica sobre los AR del GLP-1, sabemos que estos son agentes muy eficaces para disminuir la glucosa, por lo cual sin dudas sería de esperarse ese resultado de disminución del riesgo microvascular. Claramente, necesitamos llevar a cabo esos estudios.

Dr. Leahy: Ese es un punto excelente. Gran parte de nuestra conversación está dominada por la protección frente a las enfermedades cardiovasculares, y, si bien esto es de suma importancia para nuestros pacientes, nosotros, debido a lo que hacemos, atendemos pacientes en forma diaria con problemas renales y oculares y neuropatía periférica, y es una parte sumamente problemática de esta enfermedad. Cualquier cosa que podamos hacer para mejorar eso es muy necesario y debe evaluarse. Creo en todo lo que dijeron. Parece haber algunas conversaciones acerca de la neuroprotección. ¿Cuál es la justificación de eso?

Dra. Rea: Hay un vínculo, o, al menos, ha habido cierta asociación, entre el Alzheimer y la diabetes. Ahora mismo, la DMT2 se considera un factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Esto tiene mucho que ver con la señalización de la insulina. Si contamos con un agente que pueda desensibilizar los receptores, creo que esto puede ser algo bueno. Hay algunos modelos con animales sobre la enfermedad de Alzheimer que han demostrado buenos resultados en la disminución de las placas seniles y, también, en la disminución de la inflamación cerebral. Podría haber algo allí que podría demostrarse en el futuro. Quizá podamos encontrar un vínculo entre esas cosas. Creo que lo que de verdad importa en este momento es poder decir que esas alteraciones que se observan en el cerebro en los diabéticos se consideran similares a las que se observan en pacientes con Alzheimer. Esas alteraciones aumentan si hay un control deficiente de la glucosa. Quizá, al controlar la diabetes, se prevengan algunos cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer.

Dr. Leahy: Ese es un tema de conversación muy importante. Espero ansioso la información que vendrá. Profesor Pieber, hay muchos aspectos positivos. Ahora debemos abordar lo que necesitamos saber acerca de la seguridad. ¿Cuáles son los principales aspectos de seguridad que debemos tener en cuenta con esta clase de medicamento?

48 53

10

20

30

40

50

60

Controlintensivo (N =

5571)

Controlestándar(N=5569)

332 337

60

120

180

240

300

360

Controlintensivo (N =

5571)


29

53

0

10

20

30

40

50

60

Controlintensivo (N

= 5571)


ADVANCE-ON: efecto del control glucémico intensivo frente al control glucémico estándar en los resultados renales y retinianos

Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-1406.

Seguimiento durante 6 años después del ensayo

CR 0,54 IC del 95 %: 0,34–0,85

P =0,007

CR 0,89 IC del 95 %: 0,60–1,31

P =0,56

CR 0,97 IC del 95 %: 0,83–1,13

P =0,69

Insuficiencia renal terminal Muerte debido a causas renales Fotocoagulación de retina

o ceguera relacionada con la diabetes

Control intensivo

(N = 5571)

Control estándar (N=5569)

Control intensivo

(N = 5571)



Control intensivo

(N = 5571)

pág. 28


Dr. Pieber: Es un tema importante que tenemos que debatir. En primer lugar, existen efectos adversos agudos que debemos tener en cuenta: los gastrointestinales. Parece ser que, cuanto más rápido se titule hacia arriba, es más probable experimentar estos efectos. Cuanto más lento se titule el AR del GLP-1, es menos probable padecerlos. Hablamos de náuseas, vómitos y otros problemas gastroin-testinales que, generalmente, son transitorios. Por lo general, se resuelven en 2 o 3 semanas. Solamente un grupo muy pequeño padece estos problemas a largo plazo. Esto depende de la dosis; ahora lo sabemos. Luego, nos inquietaba la pancreatitis. Había inquietudes respecto de que los AR del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-1 -las terapias con efectos similares a las incretinas- podrían aumentar el riesgo de pancreatitis. No creo que haya nada definitivo. Si observamos los resúmenes de amplios estudios epidemiológicos, realmente no vemos un riesgo mayor. Algún que otro estudio indica un pequeño aumento en el riesgo de pancreatitis, pero, en general, no parece ser un programa muy prominente. Repito: debemos esperar los ensayos de resultados para ver realmente los datos fehacientes sobre la incidencia, ya que debemos adjudicar ese tipo de eventos. Lo que vemos, y lo que constituye un problema, es que algunos pacientes muestran un aumento en los niveles de lipasa sin presentar ningún síntoma. Obviamente, eso no es pancreatitis. Algunas veces, eso se clasifica de forma errónea. Creo que tiene que ver con la ralentización del tracto gastrointestinal al tiempo transitorio que podría aumentar algunos niveles de lipasa. No estamos midiendo esto debido a que no lo consideramos importante, pero es un debate constante.

Dr. Leahy: Simplemente quiero hacer un breve comentario. Todos los perfiles de los efectos secundarios GI que se informan refieren náuseas y vómitos, pero también diarrea. De hecho, el porcentaje de diarrea es bastante similar al de náuseas y vómitos. Destaco esto porque creo que muchos médicos realmente no lo saben. Esto puede causar grandes problemas en el consultorio. Si atiende a alguien que toma metformina y uno de los AR del GLP-1, debemos razonar a qué podría atribuirse. Esa es otra parte de los efectos secun-darios GI.

Seguridad de los AR del GLP-1 en estudios de comparación directa en fase 3 en pacientes con DMT2

Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250. Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2013;36:2945-2951. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-297. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-1357.

Estudio Comparadores activos Náuseas Vómitos Diarrea

Reacciones en el lugar de inyección

DURATION-1 Exenatida 10 μg dos veces al día 50/145 (34,5 %) 27/145 (18,6 %) 19/145 (13,1 %) 17/145 (11,7 %)

Exenatida 2 mg una vez por semana 39/148 (26,4 %) 16/148 (10,8 %) 20/148 (13,5 %) 33/148 (22,3 %)

LEAD-6 Exenatida 10 μg dos veces al día 65/232 (28,0 %) 23/232 (9,9 %) 28/232 (12,1 %) 21/232 (9,1 %)

Liraglutida 1,8 mg una vez al día 60/235 (25,5 %) 14/235 (6,0 %) 29/235 (12,3 %) 21/235 (8,9 %)

GetGoal-X Lixisenatida 20 μg una vez al día 78/318 (24,5 %) 32/318 (10,1 %) 33/318 (10,4 %) 27/318 (8,5 %)

Exenatida 10 μg dos veces al día 111/316 (35,1 %) 42/316 (13,3 %) 42/316 (13,3 %) 5/316 (1,6 %)

HARMONY 7 Albiglutida 50 mg una vez

por semana 40/404 (9,9 %) 20/404 (5,0 %) 60/404 (14,9 %) 52/404 (12,9 %)

Liraglutida 119/408 38/408 55/408 22/408

AWARD-6 Dulaglutida 1,5 mg una vez

por semana 61/299 (20,4 %) 21/299 (7,0 %) 36/299 (12,0 %) 1/299 (0,3 %)

Liraglutida 1,8 mg una vez al día 54/300 (18,0 %) 25/300 (8,3 %) 36/300 (12,0 %) 2/300 (0,7 %)

pág. 29


Me genera curiosidad qué piensan los expertos acerca de otro tema. Hemos atravesado un período de temor acerca del cáncer de páncreas. ¿Aún se habla de eso, profesor Leiter?

Dr. Leiter: Nuevamente, concuerdo en todo con el profesor Pieber.

La única forma real de saberlo es a partir de los ensayos de resultados de gran alcance en los que existe una correcta determinación y adjudicación. Hasta el momento, las novedades de esos ensayos han sido excelentes, y no ha habido indicios de un aumento en el riesgo de cáncer de páncreas en los ensayos con incretinas que se han finalizado hasta la fecha.

SAVOR-TIMI 53: análisis de efectos pancreáticos vinculados con el uso de saxagliptina

• Se informaron 17 casos de cáncer de páncreas en SAVOR-TIMI 53; 5 casos en la cohorte de saxagliptina frente a 12 casos en la cohorte de placebo (CR 0,42 [IC del 95 %: 0,13–1,12], P =0,09).

• Se informó pancreatitis en 63 pacientes, 33 (0,40 %) en la cohorte de saxagliptina frente a 30 (0,37 %) en la cohorte de placebo (CR 1,09 [IC del 95 %: 0,66-1,79], P =0,80).

Raz I, et al. Diabetes Care. 2014;37:2435-2441.

pág. 30


Dr. Leahy: Sí, creo que eso es muy importante. Tanto que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. publicó, sus conclusiones sobre el tema en la revista New England Journal of Medicine, algo muy poco habitual. Hasta el momento, con todos los datos que han analizado, realmente no hubo un aumento en el riesgo de cáncer de páncreas, y dicho organismo tampoco pareció impresionarse por el riesgo de pancreatitis.

Volvamos a los efectos secundarios GI. Son una realidad. Diría que no son enormemente frecuentes, pero tampoco son infrecuentes. ¿Alguno de ustedes cuenta con una estrategia si atiende a alguien por náuseas o vómitos? ¿Cosas que saben hacer clínicamente para intentar ayudarlos?

Dra. Rea: Lo que intento decirle en primer lugar al paciente es que se resolverá. Generalmente, estos efectos son muy intensos al principio en algunos pacientes. Sin embargo, algunos pacientes no sienten nada. Ni siquiera se quejan. Cuando padecen estos efectos al principio, algunos pacientes por lo general mejoran con el correr de las semanas, y lo que les digo a los pacientes es que intenten no comer mucho, especialmente, para disminuir la cantidad de alimentos muy fuertes o cualquier cosa que tenga mucha grasa. Por lo general, eso los hace sentir peor. Lo habitual es que no sea nada que deba tratarse con medicamentos ni nada parecido.

Dr. Leahy: En muchos de estos pacientes, si suben a la dosis máxima del agente, uno puede volver a disminuirla en algunos casos y volver a titular e ir más despacio.

Dra. Rea: Esa también es buena idea.

Dr. Leahy: Estamos llegando al final, y creo que este es el punto más importante. Contamos con una clase muy interesante de fármacos que verdaderamente ofrecen muchos efectos positivos y no tantos efectos negativos. ¿En dónde encajan y qué hacemos con ellos? Les voy a pedir a cada uno de ustedes que haga un breve resumen de lo que piensan. ¿Profesor Pieber?

Seguridad pancreática de los fármacos a base de incretina: evaluación de la FDA y la EMA

• La FDA y la EMA han explorado múltiples conjuntos de datos relativos a una señal de seguridad pancreática vinculada con fármacos a base de insulina.

• Ambos organismos concuerdan en que las afirmaciones respecto de una vinculación causal entre los fármacos a base de incretina y la pancreatitis o el cáncer de páncreas, según se expresó recientemente en la bibliografía científica y en los medios, no coinciden con los datos actuales.

Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-797.

pág. 31


Dr. Pieber: Parece ser que, en cualquier estadio de la diabetes, solíamos comenzar a utilizar estos fármacos en una etapa muy tardía como agregados a muchas terapias, pero ahora contamos con información respecto de que podría ser muy interesante comenzar a usarlos desde el principio, en especial si el peso constituye una inquietud. Quiero destacar que, especialmente la combinación con la insulina basal parece ser extremadamente potente para disminuir la HbA1c y la glucosa en ayunas sin aumentar el riesgo de hipoglu-cemia en forma significativa. Creo que combinar estos fármacos con insulina es algo que es cada vez más atractivo. No hacíamos eso al principio, pero resulta ser muy útil. Definitivamente veo un lugar para este agente.

Dr. Leahy: ¿Profesor Leiter?

Dr. Leiter: Concuerdo plenamente. Cuando estos fármacos salieron por primera vez, se pensaba que aumentarían la insulina y que, por ende, funcionarían mejor en personas con diabetes temprana. Lo que la gente se olvidaba es que estos fármacos también disminuyen el glucagón, que se ve aumentado en personas con DMT2. Ahora sabemos que son muy eficaces en todo aspecto y que, si observamos uno de los principales cambios en la actualización más reciente de las guías de la Asociación Estadounidense de la Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, nos hablan de combinar los AR del GLP-1 con la insulina. En un paciente sin insulina basal, el azúcar en ayunas es bajo, pero la HbA1c sigue siendo elevada; anteriormente, aplicaríamos un bolo de insulina basal, que algunas veces funciona, pero que, generalmente, no. Los pacientes simplemente aumentaban cada vez más de peso y, a menudo, tenían problemas de hipoglucemia. Creo que agregar otro agente a la insulina basal, ya sea un AR del GLP-1 o un inhibidor del SGLT2, claramente será más efectivo en la disminución de la HbA1c sin aumentar el peso, algunas veces con aumento de peso y sin aumento de la hipoglucemia y, en algunos de los ensayos, incluso hubo una sugerencia de una disminución de la hipoglucemia al combinarlo con insulina.

Dr. Leahy: Me alegra que haya mencionado los ensayos que compararon un AR del GLP-1 con la incorporación de insulina prandial a la insulina basal, que claramente han demostrado que este es un enfoque excelente. Profesora Rea, ¿qué piensa sobre dónde encajan estos fármacos?

Uso de AR del GLP-1 en pacientes con DMT2

• Uso a principios del curso de la enfermedad

• Antes de comenzar con la insulina

• En combinación con insulina basal

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Dra. Rea: Creo que encajan en casi cualquier lugar durante el curso de la enfermedad, pero los estamos utilizando antes y en lugar de la insulina, en mi opinión. Anteriormente, con esos pacientes no teníamos nada que hacer; ahora, tenemos un agente muy importante que podemos usar antes de la insulina. Puede mantenerse junto a la insulina; como dijimos, con insulina basal. Creo que es bastante útil.

Dr. Leahy: Creo que ese también es un comentario excelente. De muchas maneras estos fármacos realmente demuestran ser eficaces en los ensayos de comparación directa con personas en quienes no funcionan los agentes orales, al comparar la incorporación de insulina basal con un AR del GLP-1. Honestamente, es bastante sorprendente que sean tan eficaces y, en algunos estudios, mejores que la insulina basal. Los médicos en verdad tienen una buena opción en este momento: un fármaco de GLP-1 inyectable o insulina basal inyectable.

Dra. Rea: Diría que los pacientes lo ven como una terapia mucho más amigable, es decir, el AR del GLP-1 frente a la insulina, por lo cual creo que es muy bueno que el médico también lo ofrezca.

Dr. Leahy: Damas y caballeros, les agradezco mucho por su participación el día de hoy. Ha sido una excelente charla acerca de una clase de fármacos muy importante con los que contamos actualmente para tratar la diabetes. Son inyectables, pero son inyecciones que en realidad logran una combinación de efectos que casi cualquier paciente querría lograr. Son muy buenos para disminuir la glucemia. El riesgo de hipoglucemia es muy modesto. Las personas a menudo -no siempre- bajan de peso. Los factores de riesgo cardiovascular tienden a mejorar. El perfil de efectos adversos es muy modesto. En general, se trata verdaderamente de una clase de agentes muy buenos que todo médico desea conocer y saber cómo usar de la mejor manera. Quiero agradecerles a los participantes, Rosangela, Lawrence y Thomas. Ha sido una presentación realmente excelente y la disfruté mucho.

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