AMILOIDOSIS SISTÉMICA: A propósito de un caso

Carolina López-Santamaría CastroR4 de Hematología

Hospital Infanta Cristina

Antecedentes Personales:

-Mujer 57 años

- Histerectomía y doble anexectomía por mioma y metrorragias por anemia ferropénica.

- Litiasis biliar.- Hemorragia digestiva alta en 1991, achacada a la ingesta de AINEs.- Estudiada por Hematología desde 1999 por equímosis en párpados, con

estudio de coagulación normal.- Hematuria microscópica desde 1997.- Intervenida de túnel carpiano bilateral en 2000 y 2001.- Bocio difuso normofuncionante diagnosticado en 2003.- Cardiopatía isquémica y fibrilación auricular diagnosticada en 2003.

Historia Clínica:

Motivo de consulta (2003):

Acude por presentar marcada astenia con pérdida de peso (4-5kg) acompañadode aumento progresivo del tamaño de la lengua, hipoacusia bilateraldisfonía intermitente y mayor protusión de la mandíbula.

Motivo de consulta:

Desde hace 3-4 años presenta equímosis en ambos párpados superiores,parestesias en dedos de las manos, y según sus familiares últimamente le ha cambiado el aspecto facial y está más pálida.

Exploración Física:

Regular estado general. Palidez cutánea. Marcado prognatismo mandibular y macroglosia importante.

- Cuello: no adenopatías, ingurgitación yugular.

- Auscultación cardíaca: regular, soplo sistólico.

- Auscultación pulmonar: normal.

- Abdomen: blando, depresible, hepatomegalia a 2-4cm.

- Extremidades: normales.

Pruebas complementarias:

- Hemograma: Hb: 14,5g/dlLeucocitos: 8400 (fórmula N)plaquetas: 223.000/mm3

- VSG: 11- Frotis de SP: normal - Coagulación: Act TP: 71%, resto normal- Bioquímica: normal, salvo un Ca: 10.7 y FA: 118- PCR: 22,5 mcg/L- Marcadores tumorales: negativos.- H. Tiroideas: normales. - Beta2microglobulina: 3,5 ng/ml- Orina: 6-10 hematíes/campo.- Proteinuria: 1217mg/24h.

Pruebas complementarias:

-Proteinograma:

- Cuantificación de Inmunoglobulinas: IgG: 1980, IgA:115 IgM: 67

- Cadenas ligeras en orina: kappa 14.6mg/lambda 375mg/l.

Ig GLambda: 5,4ratio K/L: 0,34

Ecocardiografía: VI no dilatado, con hipertrofia concéntrica severa(grosor tabique 16mm, grosor pared posterior 17mm) e hipoquinesia

septal; disfunción diastólica tipo I y FE conservada (60%). Derrame pericárdico ligero anterior.

Pruebas complementarias:

ECG:

Serie ósea: Signos de osteoporosis dorso-lumbar. No lesiones líticas.

Pruebas complementarias:

-Aspirado de Médula ósea: una infiltración por células plasmáticas maduras superior al 10%.

Biopsia de médula ósea: m.o hipercelular con marcado predominio de células plasmáticas, bien diferenciadas, mostrando ocasionalmente pleomorfismo nuclear. En un borde del cilindro se observa un material rosa pálido compatible con sustancia amiloide.

Pruebas complementarias:

Rojo Congo positivo

Presencia de componente M en suero y/o en orina +células plasmáticas monoclonales en médula ósea y/o plasmacitoma.

+Uno o + de los siguientes:

Hipercalcemia (> 11.5 mg/dl)Insuficiencia renal (Cr > 2 mg/dl)Anemia (hemoglobina <10 g/dl o 2 g/dl < normal)Enfermedad ósea :lesiones líticas.Otras: hiperviscosidad sintomática

AmiloidosisInfecciones bacterianas recurrentes

Criterios diagnósticos de Mieloma Multiple

Diagnóstico:

Amiloidosis Sistémica AL:

RenalCardíacaSistema nervioso periféricoCutánea

+Mieloma Múltiple IgG lambda

Introducción. Amiloidosis.

1858- Rudolf Virchow adoptó el término botánico amiloidosis para describir un material de depósito extracelular anormal encontrado en autopsias hepáticas.

1922- Bennhold- Tinción rojo congo con microscopia convencional.

1927- Divry y Florkin - Birrefringencia verde manzanacon luz polarizada.

1959- Cohen y Calkins- estructura fibrilar y estructura beta plegada con microscopio electrónico.

Introducción. Amiloidosis.

- Grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de una sustancia proteica fibrilar e insoluble llamada amiloide, en distintos tejidos, con pérdida de la estructura normal y función del mismo.

* 95% compuesta por una red de fibrillas unidas entre sí, con estructura beta plegada.

Rojo Congo positivo y birrefringencia verde manzana con luz polarizada

*5% componente P (SAP): glucoproteína, responsable de la afinidad del depósito tisular del amiloide. Estabilizar la fibrilla protegiéndola de la fibrinolisis.

Clasificación de la Amiloidosis

Proteina amiloide Prot.precursora Expresión clínica

AL Cadenas ligeras Primaria, asociada a MMlambda o kappa M. Waldeström

AA Proteína amiloide A Secundaria a procesosinflamatorios, FMF

AB2M B2 microglobulina Diálisis, Sdr.túnel carpiano.

ATTR Transtirretina Familiar, Senil

Sistémica

Localizada

Clasificación de la Amiloidosis

80% asociado a Mieloma Múltiple

Amiloidosisprimaria; 75%

Amiloidosissecundaria; 20%

Amiloidosisfamiliar; 5%

Concepto e incidencia:

* En la amiloidosis primaria (AL), existe una población clonal de células plasmáticas en M.ósea que producen de manera constante fragmentos de cadenas ligeras, en las cuales predomina las lambda sobre las kappa sobre las lambda (3:1).

* El pico de máxima incidencia se sitúa entre los 60-70 años. (edad media:65 a).

* 2/3 de los pacientes son hombres.

* Incidencia anual: 1- 1,2casos nuevos/100.000hab/año. Incidencia similar a E.Hodgkin (Esclerosis Nodular), LMC y P.Vera.

Amiloidosis sistémica (AL)

Amiloidosis sistémica (AL). Manifestaciones clínicas:

- Inespecíficas: Astenia y pérdida de peso- Disnea o edemas, en el caso de Insuficiencia cardíaca.- Síncopes e hipotensión ortostática.- Hepatomegalia 20%- Esplenomegalia 5%- Macroglosia 10%- Púrpura en cara y cuello, especialmente en párpados superiores 15%

1 órgano; 51%

2 órganos; 33%

3 órganos; 14%

4 órganos; 2%Neuropatia; 28%

GI; 7%

Corazón; 37%

Hígado; 5%

Riñón; 28%

Otros; 8%

Síndromes Asociados:

- Síndrome nefrótico (30% casos):

Proteinuria lo + frec30-50% excreta al menos 1 g/díaLa AL rara vez se presenta como I.Renal progresiva.Depósito de amiloide en mb. Glomerular.

- Síndrome del Tunel Carpiano (25%)

- Neuropatía periférica (15%):

+ sensitiva que motora.Predominio distal, simétrica y progresiva.+ frecuente en extremidades inferiores.

Síndromes Asociados: -Insuficiencia cardíaca (15-20%):

Inicio brusco y evolución rápida.

ECG: voltajes bajos, arritmias y a veces un patrón que simulaun infarto anteroseptal en ausencia de enf. Coronaria.

Ecocardiograma:

indispensable.Patrón restrictivo con hipertrofia concéntricaVI y un aumento del groso tabique interventricular.FE normal al diagnóstico. Si tabique >15mm supervencia media < 6meses.

Ecocardiograma:

-Troponinas y péptido natriurético cerebral: pronóstico en amiloidosis AL.

Síndromes Asociados:

-Síndrome de malabsorción (5%).

-Hepatomegalia palpable (20%).

- Ictericia colostática (2%): con un pronóstico nefasto.(Si Bilirrubina > 5 mg/dl, supervivencia < 1 mes)

- Afectación cutánea: petequias, equimosis, nódulos, lesiones bullosascon frecuente sangrado superficial o engrosamiento de la pielsimulando una esclerodermia.

-Alteraciones hematológicas: Anemia es rara.Diátesis hemorrágica : déficit Factor X.

Diagnóstico de Amiloidosis:

Manifestación clínica sugestiva

Biopsia grasa subcutánea (tinción de rojo congo)

Proteinograma e IF sérica + urinariaAspirado médula ósea

Componente monoclonalDepósito de cadenas ligeras Ig

Amiloidosis AL

Biopsia médula óseaBiopsia rectalBiopsia órgano afecto

FamiliarSecundaria Senil

-

+

-

Pruebas complementarias ante sospecha de Amiloidosis:

-Historia Clínica y exploración física completa ( síndromes asociados)-Hemograma, Bioquímica H-R, B2microglobulina.- Cuantificación de Inmunoglobulinas.- Proteinograma sérico y urinario.- Proteinuria de 24 horas.- Inmunofijación sérica y urinaria.- Determinación de cadenas ligeras en suero y orina.- Determinación de cadenas ligeras libres en suero.(free-light chain).

Sensibilidad del 90%Util en seguimiento y en la valoraciónrespuesta al tratamiento.

- Determinación de troponinas (cTnT y CTnI) y factor natriurético cerebral.

- Demostración del depósito de sustancia amiloide (tinción rojo congo) ycaracterización inmunohistoquímica.

- Rx Tórax.

- ECG. Ecocardiograma.

- Electromiograma.

- Aspirado de M.ósea.

- Serie ósea.

Pruebas complementarias ante sospecha de Amiloidosis:

< 5 %

6 - 9 %

10 -19 %

> 20 %

Datos de Laboratorio:

-Inmunofijación sérica y urinaria: Componente monoclonal en el 90%.- Proteinograma: se observa una banda monoclonal en ½ casos.

y en ¼ hipogammaglobulinemia.

- Por inmunofijación el tipo de Componente M sérico:IgG: 32%IgA: 10%cadenas ligeras: 24%IgM 5% e IgD: 1%.

¡ ¼ parte no existe componentemonoclonal!

- Proteinuria : 90% de los pacientes.

- 15% pacientes: déficit factor X.

% cels.plasmáticas M.ósea

Diagnóstico Demostración del tejido amiloide en los tejidos.

- En el 98% existe un componente M sérico o urinario, o bien se puede demostrar una población clonal en médula ósea.

- Punción grasa subcutánea positiva en el 80%.- Biopsia médula ósea positiva en el 50%.

- Biopsia rectal positiva en el 70%.-

biopsia órgano afecto : hígado endomicárdicasural, piel….

Para tipificar la amiloidosis: estudio inmunohistoquímico: utilizando Acsfrente a la proteína A, cadenas ligeras kappa y lambda, transtirretinay B2 microg.

Amiloidosis AL

Pronóstico:

-Media de supervivencia es < a 2 años: inferior a 6 meses si existe insuficiencia cardíacasuperior a 5 años cuando existe polineuropatía periférica.

- Supervivencia actuarial a los 10 años del diagnóstico es < 5%.

Factores pronósticos para la supervivencia:

- Insuficiencia cardíaca.- Cantidad de cadenas ligeras circulantes.- Presencia de cadenas ligeras en orina.- Hepatomegalia.- Cuantía de pérdida de peso.- B2microglobulina.- Niveles séricos de troponinas cardiacas (cTnT y cTnI) y del factor

natriurético cerebral (NT-proBNP)

CL circulantesamilodogénicas Fibrilogénesis

Quimioterapia TPH

Estabilizar protprecursora

Reducir la proteína precursoraamiloidogénica

Inhibir la amiloidogénesis o acelerarla ruptura fibrilar

Diálisis alto flujo para eliminar CL

Desestabilizar depósitos disminuyendo el Componente P

Estrategias terapéuticas:

Tratamiento amiloidosis AL:

-Pacientes < 65 años: melfalán altas dosis Autotrasplante M.OSpv a los 5 años:60%

Absolutas:Insuficiencia CardíacaBilirrubina total >3 mg/dlFracción eyección < 30%

Contraindicaciones del trasplante

Relativas:Creatina >2 mg/dlGrosor septal interventricular >15mmEdad > 65 años.>2 órganos afectados.

Resultados desalentadores (<10% de los pacientes sobreviven a los 10 años de haberse realizado el diagnóstico)Mejorado la supervivencia en la última década (13m----- 46m)

Opciones terepéuticas:

Tratamiento amiloidosis AL:

- Melfalán + Prednisona: 20% RC40% RC si no existe I.renal ni cardiopatía

- Melfalan + Dexametasona : 33% RC

- Poliquimioterapia: VBMCP/ VAD ( no es superior a MP)

- Dexametasona a dosis altas: 24% RC

- Nuevos fármacos: - Talidomida: tolerancia mala- Lenalidomida + Dexametasona: 67% RH, 29% RC- Bortezomid + Dexametasona: 94% RH, 44% RC

- Otros: Inhibir la amiloidogénesis o acelerar la ruptura fibrilar.

- Afectación cardíaca exclusiva: Trasplante cardíaco + AuTx

Resumen: mecanismo de acción de bortezomib

El proteosoma 26S es un complejoproteico grande que degradaproteínas marcadas

Bortezomibes un inhibidorreversible de la actividad de quimotripsina del proteosoma 26S

La inhibición delproteosoma 26SImpide la proteólisis de proteínas marcadasque pueden influir en múltiples cascadasde señalización relacionadas con la célula

Estudios no clínicoshan demostrado quebortezomibes citotóxico para unaserie de células cancerosas

1

2

3

4

Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003.Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.

Resumen: Resultado de bortezomib en 1ª línea

Modos de acción de la lenalidomida en MM

La lenalidomida va dirigida a las células MM en el microambiente de la médula ósea

Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

Bloquea

Estimula

VEGFbFGF

Células del MM

Células del estromade la médula ósea

PBMC

IL-6TNF-aIL-1b

IL-2

IFN-g

Células T CD8+

Vasos de la médula ósea

ICAM-1

Células NK

Lenalidomida

LenalidomidaLenalidomida

Resultados de lenalidomida en segunda línea

Dex, 4.7 meses (n = 176)

Len + Dex, 11.1 meses (n = 177)

Dex, 4.7 meses (n = 175)

Len + Dex, 11.3 meses (n = 176)

*p value from log-rank test

p < 0.001*

Tiempo hasta la progresión

Paci

ente

s(%

)

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25

1. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.2. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.

Tratamiento:

- Poliquimioterapia según protocolo tipo PETHEMA ( VBMCP/ VAD)con muy buena respuesta : inmunofijación y C.Ligeras negativas

Ecocardiograma: disminución hipertrofia septal.

Julio- Diciembre 2003

- Se plantea Autotrasplante pero se desestima al haber inicialmente+ de 2 órganos afectos.

- Mantenimiento con Dexametasona a altas dosis en tandas periódicas.

Actualmente… (5 años del diagnóstico)

- Asintomática. Persisten equímosis en párpados y ligera macroglosia.

- Hemograma : Hb: 14.3 g/dl, Leucocitos: 7400, plaquetas: 239000/mm3

-Bioquímica normal. PCR: 8.5

- Cuantificación de Igs: IgG: 1490IgA: 282IgM: 125

- Cadenas ligeras en suero y orina: negativas.

-Beta2microglobulina: 1,6

- Proteinuria: negativa.

Ecocardiograma (Feb/08): VI no dilatado. Ligero engrosamiento septalsin alteraciones de la contractilidad. No hay datos claros de infiltracióncardiaca en la actualidad, pero las velocidades tisulares están disminuidas por lo que se recomienda realizar controles periódicos, anuales.

Actualmente…

Remisión hematológica completa con ligera afectación orgánica

Dexametasona 30mg/día x4 días /mensualConsulta bimensual en hematología

Deberíamos pensar en la posibilidad de Amiloidosis AL ante un paciente con:

Componente monoclonal sérico o urinario(90% se detecta la proteína monoclonal)+

Proteinuria de rango nefróticocon o sin insuficiencia renal (90%).

Hepatomegalia.Sdr.túnel carpiano IC

MC restrictiva

Neuropatía periférica inexplicadao hipotensión ortostática

Conclusiones:

Conclusiones:

- Enfermedad sistémica, poco frecuente, con un pronóstico sombrío ymortalidad especialmente elevada cuando existe participación renal oafectación cardíaca.

- El diagnóstico precoz requiere alta sospecha clínica y reconocer síndromes asociados.

- Los resultados del tratamiento son pobres aunque han mejorado notablemente en la última década. Futuro: Autotrasplante MO y en el desarrollo de nuevos fármacos que actúen a nivel de la proteína precursora.