Alzheimer Febrero 2015

4306 Medicine. 2015;11(72):10-8

Enfermedad de AlzheimerE. Navarro Merinoa, M.A. Conde Sendina y J.A. Villanueva Osoriob

Servicio de Neurologa. aHospital Infanta Leonor. Madrid. Espaa. bHospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

ResumenLa enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms frecuente de demencia. A excepcin de en las infrecuentes formas hereditarias autosmicas dominantes, se desconoce su etiologa, aunque s se han descrito algunos factores que pueden facilitar su desarrollo. La cascada de amiloide conti-na siendo su teora etiopatognica ms respaldada. Basados en esta hiptesis se han desarrolla-do biomarcadores capaces de adelantar su diagnstico a fases ms precoces de la enfermedad. Esto ha llevado a una revisin conceptual de la EA que ya no se considera un tipo de demencia si-no una entidad clnico-biolgica independiente que comienza en una fase asintomtica y termina como demencia grave en un tiempo estimado de unos 20-30 aos. Se describen diferentes formas de presentacin, tpica y atpicas, cada una de ellas con manifestaciones clnicas caractersticas. El diagnstico diferencial debe realizarse con otros procesos que cursen con deterioro cognitivo, as como con otras demencias tanto sintomticas como neurodegenerativas.

AbstractAlzheimers disease

Alzheimers disease (AD) is the most common cause of dementia. Except for rare autosomal dominant hereditary forms, its etiology is unknown although some factors that facilitate their development has been decribed. The amyloid cascade remains its most backed etiopathogenic theory. Based on this hypothesis biomarkers has been developed to enable the advancement of the diagmosis to the early stages of the disease. This has led to a conceptual review EA that is no longer considered a type of dementia but a clinical-biological independent entity beginning in an asymotomatic phase and ending in severe dementia within 20-30 years time. Different forms of presentation, typical and atypical, each with characteristic clinical manifestations are described. The differential diagnosis includes other processes that course with cognitive impairment and other dementias both neurodegenerative and symptomatic

Palabras Clave:

- Enfermedad de Alzheimer

- Etiopatogenia

- Formas clnicas

- Diagnstico diferencial

Keywords:

- Alzheimers disease

- Pathogenesis

- Clinical forms

- Differential diagnosis

ACTUALIZACIN

Concepto

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodege-nerativo de causa incierta y patogenia parcialmente conocida que afecta preferentemente a sujetos mayores de 65 aos de edad, ocasionando en la mayora de los casos prdida progre-siva de un tipo muy selectivo de memoria. Constituye la for-ma ms frecuente de demencia. Neuropatolgicamente se caracteriza por depsitos de b-amiloide extracelulares y ovi-

llos neurofibrilares, compuestos por protena tau (t) hiper-fosforilada, intracelulares (fig. 1). En la actualidad no se dis-pone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero s algunas medidas que pueden modular su curso o mejorar algunos de sus sntomas.

Hasta hace bien poco haba un doble concepto de EA, en funcin de que se tratara desde un punto de vista clnico o anatomopatolgico. As, se consideraba EA al sustrato neu-ropatolgico de esta enfermedad, pero el trmino utilizado

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ENfErMEdAd dE ALzHEIMEr

con ms frecuencia para denominar el sndrome clnico co-rrespondiente a esta entidad era demencia tipo Alzheimer. Estas dos enfermedades de Alzheimer coincidan en la ma-yora de los enfermos pero en ocasiones se ha descrito la neuropatologa sin la clnica y con menor frecuencia la situa-cin inversa.

Los enormes avances que se han producido en los lti-mos aos en el conocimiento de esta enfermedad y especfi-camente la descripcin de sus biomarcadores, han unificado este binomio en una sola entidad clnico-biolgica que suma los rasgos clnicos de la demencia tipo Alzheimer con los marcadores biolgicos de la neuropatologa de la EA. La gran novedad clnica es que no siempre cursa con demencia. As, pueden existir las marcas biolgicas de la enfermedad en sujetos asintomticos en la EA llamada presintomtica, o en pacientes oligosintomticos sin sntomas de demencia en la EA prodrmica o predemencia.

Etiopatogenia

Se han conseguido avances importantes pero su conocimien-to contina siendo parcial.

Gentica

En una pequea proporcin, menos del 5% de todos los pa-cientes, se transmite de forma autosmica dominante (Ad), con una penetrancia prxima al 100% a los 60 aos de edad. En estos casos, suele comenzar antes de los 65 aos de edad, en muchas ocasiones en la dcada de los 50 e incluso antes. Hasta la actualidad se han descrito mutaciones en 3 genes: en el gen de la protena precursora del amiloide (APP) en el cromosoma 211, en el gen de la presenilina-1 (PSEN1) en el cromosoma 142, y en el gen de la presenilina-2 (PSEN2) en el cromosoma 13,4, los tres en relacin con produccin, agre-gacin o aclaramiento de b-amiloide.

Adems, se han descrito factores genticos que influyen en la presentacin de la enfermedad pero no siguen un pa-

trn mendeliano. Entre ellos, el mejor conocido, el gen que codifica la apolipoprotena E (ApoE) en el cromosoma 19. Existen 3 posibles alelos: E2, E3, y E4. El ser portador del alelo E4 del gen de la ApoE representa un factor de riesgo de padecer EA dosisdependiente, esto es, la presencia de una copia del alelo E4 (heterocigotos) multiplica por 2-3 veces la posibilidad de desarrollar EA en relacin con los no portado-res de este alelo, pero si son dos las copias del alelo ApoE4 (homocigotos) el riesgo se multiplica por 8-12 veces4.

Sin embargo, la mayora de los casos se presentan de for-ma espordica, sin historia familiar ni factores genticos co-nocidos.

Factores de riesgo

Se han descrito muchos factores de predisposicin adquiri-dos, tanto dependientes del propio individuo como de su entorno.

Dependientes del propio individuo El ms importante es la edad, el riesgo de padecer EA crece exponencialmente con el envejecimiento, su incidencia se du-plica cada cinco aos a partir de los 65 aos de edad.

La reserva cognitiva protege de la EA, favorece la plasti-cidad cerebral y activa la sinaptognesis.

Viene determinada sobre todo por el nivel de formacin, tambin influyen la actividad mental, el aprendizaje y la inte-raccin social; al alcanzar por estos medios mayor desarrollo en las capacidades cognitivas disminuye el impacto que la neuropatologa de la EA tiene sobre ellas, aunque tambin es cierto que una vez que la clnica comienza su evolucin suele ser ms rpida por existir mayor carga lesional cuando los sntomas se manifiestan.

Los factores de riesgo vascular como hipertensin arte-rial6,7, diabetes mellitus8,9, dislipidemia10, sndrome metabli-co11, sobre todo cuando estn presentes en edades medias de la vida12, han demostrado favorecer el desarrollo ulterior de EA, por lo que se considera muy conveniente conseguir un buen control de estos factores de riesgo desde su diagnstico.

Fig. 1. Enfermedad de Alzheimer presenil, corteza cerebral. A. Numerosas placas neurticas, a poco aumento. B. Ovillos neurofibrilares ocupando el citoplasma de nume-rosas neuronas (tincin de Del Ro Hortega con carbonato de planta amoniacal).

A B

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EnfErmEdadEs dEL sIsTEma nErVIOsO (III)

determinados estilos de vida en los que predomina el se-dentarismo pueden tambin favorecer el desarrollo de EA13.

El traumatismo craneal grave es un factor de riesgo cono-cido de EA.

Consecuencia del entorno Es conocido que en niveles socioeconmicos bajos es ms frecuente la EA.

Se han barajado algunos txicos ambientales como pesti-cidas e incluso polucin del aire en algunas ciudades como riesgos potenciales de EA.

de todos estos factores algunos, como la edad, no se pue-den modificar, pero otros s. Es importante tratar de influir en aquellos modificables para intentar al menos retrasar la presentacin o la evolucin de la enfermedad. Entre estos se han descrito como beneficiosos algunos hbitos como la die-ta mediterrnea14 y la actividad fsica, mental y social.

Patogenia

Sea cual fuere el mecanismo que inicia la enfermedad, todos ellos llevan a un punto comn de afectacin cerebral funcio-nal y estructural que desemboca en la prdida neuronal. No se conoce completamente el desencadenante de este proceso.

La primera hiptesis sobre la patogenia de esta enferme-dad nace como consecuencia de la demostracin de un dfi-cit especfico de colina acetiltransferasa, enzima responsable de la formacin de acetilcolina, en el material de autopsias de pacientes con EA15. A partir de este momento, el dficit de acetilcolina en la EA ha sido replicado en multitud de estu-dios, dando lugar a la llamada hiptesis colinrgica y al primer grupo de frmacos recomendados especficamente para el tratamiento de esta enfermedad, los frmacos inhibi-dores de colinesterasa que aumentan la cantidad de acetilco-lina en el espacio sinptico al disminuir su metabolismo. En la actualidad, se sabe que el dficit de acetilcolina en la EA es consecuencia de la prdida de neuronas colinrgicas y no el origen del proceso que causa la enfermedad. No obstante, se siguen recomendando los frmacos inhibidores de colineste-rasa para intentar paliar este dficit de acetilcolina cerebral, al menos en estadios iniciales y moderados de la enfermedad en la que existe an una proporcin considerable de neuro-nas colinrgicas

Contina vigente la hiptesis de la cascada de amiloide (fig. 2) descrita hace ms de 20 aos16,17, y que en definitiva sugiere que el proceso se inicia con una alteracin en el me-tabolismo de la APP que provocara un aumento de la canti-dad de b-amiloide cerebral y su consiguiente depsito en el espacio extracelular cerebral. Consecuencia, o al menos pos-terior en el tiempo, es que la protena t, que forma parte del citoesqueleto neuronal y se encarga tambin del transporte de determinadas sustancias a travs de la neurona, se hiper-fosforila y tiende a formar ovillos neurofibrilares que se acu-mulan en el interior de las neuronas y conducen finalmente a la muerte neuronal.

Existen muchas evidencias que sustentan esta hiptesis: la presencia de amiloide en las placas neurticas de cerebros

de pacientes con EA, la gentica en las formas mendelianas Ad de EA que implican mutaciones en los genes de APP y PSEN que actan en el metabolismo amiloide, la presencia de neuropatologa similar a EA en los cerebros de pacientes con sndrome de down (portadores de 3 copias del gen APP) en estadios medios de la vida, la neurotoxicidad del amiloide en cultivos celulares, las imgenes de tomografa por emisin de positrones (PET) cerebral con marcador de amiloide de los pacientes con EA, observaciones en modelos transgnicos de EA en ratones. Como consecuencia, los avances terapu-ticos se han centrado en este sentido: reducir por cualquier va el depsito de amiloide cerebral. Sin embargo, ninguno de los ensayos clnicos para disminuirlo ha conseguido mejo-rar la funcin cognitiva, aunque varios de ellos s lo han eli-minado, al menos parcialmente. Quizs el tratamiento se haya utilizado demasiado tarde en el curso de la enfermedad. O quizs el depsito de b-amiloide est asociado a EA, pero no sea ni su causa ni su problema inicial.

El mismo Hardy, a quien debemos la hiptesis inicial de la cascada de amiloide, ha revisado en varias ocasiones esta teora18-21.

Se baraja como alternativa o complemento de la teora anterior la posibilidad de que un proceso inflamatorio21,22, inducido probablemente por el depsito de b-amiloide ex-tracelular, fuera capaz de incrementar el dao neuronal, incluso se ha sugerido que fuera el hasta ahora desconocido paso intermedio entre el depsito de b-amiloide y la hiper-fosforilacin de la protena t21. As, el depsito de amiloide provocara una respuesta inflamatoria con activacin de la microgla que sera beneficiosa al inicio porque podra con-tribuir a la fagocitosis y eliminacin de amiloide deposita-do, pero que finalmente resultara perjudicial por la pro-duccin de una importante cantidad de citoquinas que

Fig. 2. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Cascada amiloide mo-dificada. APP: protena precursora del amiloide.

Factores de riesgo Mutaciones EA

Alteracin del metabolismo APP

Aumento de la produccin y acumulacin de A42

Oligomerizacin de A42 y depsito de placas difusas

Otros

Alteracin sinpsis

Lesin neurtica

Activacinmicrogial

y astrocitaria

Muerteneuronal

Demencia

Hiperfosforilacin Tau

Ovillos neurobrilares

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resultaran citotxicas y daaran la neurona, produciendo entre otras cosas hiperfosforilacin de la t, depsitos de la misma en ovillos neurofibrilares intracelulares y muerte neuronal. Estos datos se han visto apoyados por estudios epidemiolgicos y series de autopsias que ponan en evi-dencia que aquellas personas que haban consumido mayor cantidad de cido acetilsaliclico (AAS) u otros antiinflama-torios como tratamiento de patologas sistmicas que los requeran, desarrollaban con menos frecuencia EA. En base a estos hallazgos se han realizado varios ensayos con estos frmacos, incluso en dosis altas, en pacientes con EA pero tampoco se han conseguido resultados. Quizs nuevamente el momento de su administracin no ha sido suficientemen-te temprano.

recientemente se ha sugerido un origen vascular23, por alteracin de la microvasculatura cerebral en un cerebro en-vejecido y por tanto ms vulnerable. Los pequeos vasos de los diferentes rganos y tejidos son los encargados de man-tener su flujo sanguneo, adems el endotelio microvascular secreta factores trficos cruciales para su mantenimiento. En el cerebro, las clulas endoteliales tienen tambin fun-cin neuroprotectora. La prdida de todas estas propiedades conducira a la muerte neuronal y tambin podra justificar la acumulacin de b-amiloide cerebral, por un doble meca-nismo: a) por un lado, el flujo vascular cerebral contribuye a la eliminacin del b-amiloide cerebral y si disminuye tam-bin se reduce el aclaramiento de amiloide y, por tanto, se acumula y b) por otro lado, existe una relacin inversa entre el metabolismo de Notch y APP, ambos sustratos de la gam-ma-secretasa que compiten entre s. El autor sugiere que el problema inicial sera una prdida de funcin del metabolis-mo Notch con disminucin de su actividad ms importante, favorecer la angiognesis que conducira a una alteracin de la microvasculatura cerebral; adems, la menor actividad metablica sobre Notch redundara en una mayor actividad metablica sobre APP y, por tanto, mayor formacin de b-amiloide. Apoyaran esta hiptesis, adems de hallazgos de neurociencias bsicas, la frecuente asociacin de EA con fac-tores de riesgo vascular, y el ya clsico estudio de las mon-jas24 que mostraba cmo era el dao vascular asociado al depsito de amiloide el que defina el inicio y el desarrollo de la clnica, independientemente de la cantidad de amiloide depositado.

Otros factores que pueden contribuir en la patogenia de la EA son el incremento del estrs oxidativo por dao mito-condrial, la alteracin en la funcin de plegado de protenas en el retculo endoplsmico, la deficiente eliminacin de las protenas daadas y muchos otros.

Probablemente, la EA no se puede considerar conse-cuencia de una nica secuencia de acontecimientos sino ms bien resultado de varios procesos patolgicos parcialmente relacionados entre s.

Manifestaciones clnicas

Como en el resto de las enfermedades que cursan con de-mencia, interesan tres aspectos que en la prctica clnica son inseparables pero que se suelen analizar de forma indepen-

diente para facilitar el estudio. Estos son: capacidades cogni-tivas, repercusin funcional y conducta. La primera se refiere al dficit cognitivo, estudia qu funciones cognitivas estn afectadas y en qu medida. El segundo punto analiza cmo repercute la deficiencia cognitiva en las actividades de la vida diaria, tanto en las instrumentales (manejo del dinero, gestio-nes administrativas, telfono, etc.) como en las ms bsicas de aseo, vestido, etc. Y, por ltimo, es necesario conocer si existen alteraciones de la conducta.

Dficit cognitivo

La prdida de memoria es la forma de presentacin en la mayora de los pacientes de EA y el rasgo ms relevante a lo largo de toda la evolucin de la enfermedad. Se afecta un tipo muy especfico de memoria, la forma episdica de la memo-ria declarativa, preferentemente la que se encarga de recor-dar los eventos ms recientes. Se evala a travs de pruebas de aprendizaje de listas de palabras, preferiblemente con cla-ves de codificacin y recuerdo, el ms conocido a nivel in- ternacional es el Free and Cued Selective Reminding Test (fCSrT)25, su equivalente de diseo y validacin en la po-blacin espaola es el Test de aprendizaje verbal Espaa-Complutense (TAVEC)26. Este perfil de dficit de memoria se ha visto que se correlaciona de forma significativa con el volumen del hipocampo y, ms concretamente, con el campo CA1 que suele ser el primero afectado en la EA tpica. A lo largo de la evolucin se alterarn otro tipo de memorias como la semntica y la inmediata, siendo habitualmente la memoria procedimental la ltima en afectarse.

A este dficit cognitivo se van aadiendo despus otros que afectan a diferentes reas como lenguaje, al inicio ca-racterizado por dificultad en el hallazgo de palabras y ano-mia, capacidades visuoespaciales, caracterizada en fases ini-ciales por dificultad para orientarse en lugares poco conocidos y de forma tarda por agnosia y prosopagnosia, en ocasiones no son conscientes de su dficit (anosognosia). La apraxia ideomotora suele ocurrir en fases avanzadas de la enfermedad, como tambin ocurre con la disfuncin eje-cutiva. Todas ellas son la manifestacin de la extensin del proceso neuropatolgico de la EA a las diferentes reas cor-ticales cerebrales.

Deterioro funcional

Como consecuencia de la afectacin de las diferentes capaci-dades cognitivas, el paciente tendr dificultades para realizar sus actividades, al inicio las ms complejas (instrumentales) como recordar citas, lo que tiene que hacer, acontecimientos o conversaciones recientes, etc., lo que supondr una merma en su actividad laboral, domstica o social. Con el paso del tiempo y la progresin de la enfermedad se afectarn tam-bin las capacidades ms bsicas como el autocuidado, la ca-pacidad de mantener su propia higiene o vestirse solo. final-mente, la dependencia ser absoluta para todas las actividades de la vida diaria.

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Sntomas psicolgicos y conductuales

A lo largo de la evolucin, ms frecuentemente en estadios medios y avanzados, cerca del 90% de los pacientes sufre al-gn tipo de trastorno de conducta. Pueden comenzar con cambios sutiles de personalidad con tendencia a la apata, dis-timia o desinhibicin. Con el transcurso del tiempo y de la enfermedad, ms habitualmente en fases avanzadas, pueden aparecer problemas importantes de conducta, como ideas de-lirantes de perjuicio, en un considerable porcentaje de los casos celotipia, identificaciones errneas, alucinaciones, irri-tabilidad, agresividad, agitacin, fraccionamiento del sueo, deambulacin errtica, actividades repetidas sin finalidad y un largo etctera que dificulta enormemente el cuidado de estos pacientes por parte de sus allegados, siendo uno de los facto-res que ms condiciona su institucionalizacin.

Sobrecarga del cuidador

Es importante analizar adems la sobrecarga que la atencin de estos pacientes origina en su cuidador principal, muchas veces una persona anciana, para establecer los mecanismos de apoyo necesarios para el mejor cuidado del paciente y la preservacin de la salud fsica y mental de su cuidador.

Otros sntomas

Se puede asociar disminucin del olfato, algo que ocurre de forma muy frecuente aunque no lo suelen expresar de forma espontnea; entre el 10 y el 15% tienen crisis convulsivas en general en estadios avanzados de la enfermedad; tambin en estas fases ms evolucionadas pueden presentar mioclonas, as como otros signos extrapiramidales y piramidales que cuestionan el diagnstico si por el contrario aparecieran en fases tempranas de la enfermedad.

Lo expuesto hasta ahora se refiere a la EA tpica, la ms frecuente sobre todo en pacientes con una edad de inicio superior a los 65 aos. Un pequeo porcentaje (6-14%), algo mayor en la EA de inicio presenil, comienzan de forma dife-rente, con un trastorno del lenguaje, de las capacidades vi-suoperceptivas o visuoespaciales o de conducta de tipo fron-tal, con preservacin relativa de la memoria.

Formas de presentacin

Se describen en la actualidad dos formas de presentacin: tpica y atpica (tabla 1). A su vez la EA atpica puede comen-zar de tres maneras diferentes.

Forma tpica

La forma habitual de presentacin es un sndrome amnsico con afectacin preferente de la memoria declarativa episdi-

ca a corto plazo. Condiciona una prdida de memoria de acontecimientos recientes que en muchas ocasiones es rela-tada por el propio paciente, y en la mayora de los casos corroborada por un familiar.

Formas atpicas

Aunque mucho menos frecuentes, existen otras formas de presentacin de la EA, tres de ellas bien definidas en la ac-tualidad, a las que se denomina formas atpicas de EA y que, como ya se ha comentado, afectan en general a pacientes mucho ms jvenes.

Variante posterior de la enfermedad de AlzheimerSupone alrededor de un 5% de EA. Se presenta como una atrofia cortical posterior (ACP). Si bien es verdad que esta entidad puede ser consecuencia de otras enfermedades neu-rodegenerativas, la mayora de los pacientes muestran neuro-patologa de EA. Se reconocen dos subtipos que comenta-mos a continuacin.

Variante occipitotemporal. Con alteracin predominante en la identificacin visual de objetos, smbolos, palabras o caras.

Variante biparietal. Ms comn, con disfuncin visual espa-cial predominante. En muchos casos aade algunos datos del sndrome de Gerstmann (agrafia, acalculia, agnosia digital, desorientacin derecha-izquierda) o del sndrome de Balint (apraxia oculomotora, simultanagnosia, ataxia ptica), as como apraxia o negligencia visual.

Variante logopnica de la enfermedad de AlzheimerSe presenta como una afasia logopnica. Se caracteriza por dificultad progresiva en el hallazgo de palabras y en la repe-ticin de frases, tanto ms cuanto ms largas sean, con respe-to de otros aspectos del lenguaje como semntica, sintaxis y habla.

Variante frontal de la enfermedad de AlzheimerTrastorno conductual de caractersticas frontales, con apata progresiva, desinhibicin o comportamientos estereotipados, o bien con disfuncin ejecutiva predominante en la ejecucin de test cognitivos.

TABLA 1Formas de presentacin de la enfermedad de Alzheimer (EA)

Enfermedad de Alzheimer tpica: amnsica

Enfermedad de Alzheimer atpica

Variante posterior de EA. Atrofia cortical posterior

Variante occipitotemporal

Variante biparietal

Variante logopnica de EA: afasia logopnica

Variante frontal de EA

Demencia del sndrome de Down

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Demencia del sndrome de Down Puede tambin clasificarse como una EA atpica, ya que en el fenotipo de demencia asociado a esta enfermedad predominan los trastornos de conducta, funcin ejecutiva y funcionalidad con preservacin relativa de memoria al menos al inicio.

Criterios de sospecha

No es difcil la sospecha de EA en su forma ms tpica, en la prctica en la mayora de los casos. En general, se trata de un cambio gradual y progresivo de memoria, referido por el pa-ciente o muchas veces por su acompaante, durante un pe-riodo superior a 6 meses. Conduce a una dificultad progresi-va para realizar sus actividades habituales, al inicio aquellas que salen de su rutina habitual; por ejemplo, la administra-cin de una nueva medicacin, aprender el funcionamiento de un nuevo electrodomstico u orientarse en lugares poco habituales. El dficit progresa afectando cada vez a un mayor nmero de actividades, incluyendo las que forman parte de su rutina.

En la exploracin se evidencia una afectacin precoz y significativa de memoria episdica, asociada con otros cam-bios cognitivos o conductuales.

Los criterios diagnsticos clnicos de EA que continan vigentes en la actualidad son los definidos hace 30 aos27 (ta-bla 2).

En los ltimos tiempos, se estn introduciendo nuevos criterios diagnsticos28-34, cuya aplicacin, de momento, se limita al mbito experimental por precisar tcnicas complejas no siempre disponibles en todos los hospitales (tabla 3). Pro-bablemente, en un futuro no muy lejano sern tiles en la prctica clnica, adelantando el diagnstico a estadios ms precoces de la enfermedad, y mejorando como consecuencia los resultados teraputicos, al ser administrados en estadios ms tempranos, an sin dao neuronal definitivo

Historia natural

La historia natural de la EA ha crecido por ambos extremos. Por un lado, el comienzo de la enfermedad es anterior a lo que se crea, los biomarcadores de la enfermedad muestran que la neuropatologa de la enfermedad precede a sus mani-festaciones clnicas hasta en 20-30 aos. En el otro extremo, la mejora de la asistencia y probablemente los diferentes tra-tamientos aplicados, unido al aumento de la esperanza de vida, favorecen que se haya incrementado la duracin de la enfermedad. En la actualidad se distinguen las siguientes fa-ses de EA.

Preclnica

Sujetos asintomticos, con presencia de biomarcadores.1. Asintomticos con riesgo de padecer EA (biomarcado-

res positivos).2. Presintomticos: asintomticos portadores de una mu-

tacin Ad de EA.

Clnica

fase sintomtica. A su vez, puede subdividirse en los siguien-tes estadios.

Predemencia o fase prodrmicaEquivale al concepto de deterioro cognitivo leve. Existen quejas de memoria u otros sntomas o signos muy sutiles en la exploracin sin cumplir criterios diagnsticos convencio-nales de demencia.

Demenciadeterioro cognitivo con criterios clnicos de demencia. En funcin del grado de afectacin clsicamente se ha dividido este estadio en las siguientes formas:

TABLA 2Criterios NINCDS-ADRDA diagnsticos de la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer probable

Datos centrales

Demencia establecida por examen clnico y documentada con MMSE, escala de Blessed, o algn otro examen similar, y confirmada por test neuropsicolgicos

Dficit en dos o ms reas cognitivas

Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas

Ausencia de trastorno de conciencia

Comienzo entre los 40 y 90 aos de edad, ms a menudo despus de los 65 aos

Ausencia de enfermedad sistmica o cerebral que por s mismas puedan producir deterioro progresivo de memoria y de cognicin

El diagnstico de EA probable es apoyado por

Deterioro progresivo de funciones cognitivas especficas, como lenguaje (afasia), habilidades motoras (apraxia) y perceptivas (agnosia)

Compromiso de las actividades de la vida diaria y conducta alterada

Historia familiar de enfermedad similar, sobre todo si est documentada con anatoma patolgica

Resultados de pruebas complementarias

Puncin lumbar: normal

EEG normal o cambios inespecficos como aumento de actividad lenta

TAC cerebral: atrofia cerebral progresiva en observaciones seriadas

Otros rasgos clnicos compatibles con EA probable, tras exclusin de otras causas de demencia

Interrupciones en el curso evolutivo (plateau)

Sntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes, ilusiones, alucinaciones, reacciones catastrficas verbales, emocionales o fsicas, alteraciones sexuales y prdida de peso

Otras alteraciones neurolgicas, en especial en estadios avanzados de la enfermedad, incluyendo signos motores como aumento del tono muscular, mioclonas o trastorno de la marcha

Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad

TAC craneal normal para la edad

Hechos que excluyen o hacen improbable el diagnstico de EA probable

Comienzo agudo, ictal

Signos neurolgicos focales como hemiparesia, prdida de sensibilidad, defectos visuales campimtricos o incoordinacin motora de aparicin precoz

Convulsiones o trastornos de la marcha en estadios iniciales de la enfermedad

Enfermedad de Alzheimer posible

Demencia en ausencia de otras enfermedades sistmicas, neurolgicas o psiquitricas capaces de provocar demencia, si existen variaciones en forma de inicio o curso clnico

En presencia de otra enfermedad sistmica o cerebral capaz de provocar demencia, esta no es considerada la causa del sndrome demencial en cuestin

En estudios de investigacin, ante un trastorno cognitivo nico, severo y progresivo, en ausencia de otras causas que lo puedan justificar

Enfermedad de Alzheimer definitiva

Criterios clnicos de EA probable ms evidencia histopatolgica en biopsia o autopsia

ECG: electrocardiograma; TAC: tomografa axial computadorizada; MMSE: Mini Mental Sacle Examination. .

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1. Leve: escasa intensidad, fallo en las actividades instru-mentales de la vida diaria.

2. Moderada: intensidad media, precisa ayuda en alguna de las actividades bsicas de la vida diaria.

3. Intensa: es la fase ms avanzada de la enfermedad en la que suelen requerir ayuda para prcticamente todas las acti-vidades de la vida diaria.

En general, la enfermedad progresa de forma inexorable pero no siempre lineal, pudiendo existir fases en las que ape-nas progresa (plateau o meseta) junto a otras en las que la progresin es mucho ms rpida. Suele ocurrir que cuanto ms avanzada es la edad de comienzo ms lenta es la progre-sin.

Diagnstico diferencial

Son muchas las enfermedades que pueden cursar con dete-rioro cognitivo. Aquellas en las que predomina la sintomato-loga cognitivo-conductual son las que hay que tener en cuenta en el diagnstico diferencial de la EA. A continuacin se describen las ms relevantes (tabla 4).

Deterioro cognitivo leve

Se incluyen en este sndrome pacientes que presentan quejas subjetivas de memoria (preferiblemente confirmadas por un informador y demostrada mediante pruebas cognitivas) que no asocian alteracin en otras reas de la cognicin y son independientes en las actividades de la vida diaria. Muchos de ellos evolucionan hacia una demencia tipo EA y otros no llegarn a desarrolarla35. La determinacin de biomarcadores de EA puede llegar a diferenciar ambos grupos de pacientes.

Demencia de la depresin

EA y depresin estn frecuentemente relacionadas36, por lo que puede llegar a ser muy difcil su diferenciacin. La EA en fases iniciales se acompaa en ocasiones de sintomatolo-ga depresiva y, por otra parte, la depresin que comienza en el anciano, en muchos casos forma parte del estadio prodr-mico de una EA. Los pacientes depresivos suelen describir un cuadro de rpida evolucin y refieren un deterioro cogni-tivo importante que contrasta con una mnima repercusin en la realizacin de sus actividades diarias habituales. La evo-lucin de los sntomas es diferente a la de la EA, ya que no suele aparecer afectacin de otros dominios y los sntomas se recuperan al desaparecer el estado depresivo. El empleo de escalas validadas para depresin y los estudios funcionales (test neuropsicolgicos, tomografa computadorizada por emisin de fotn nico -SPECT- o tomografa por emisin de positrones -PET-) pueden ser las herramientas diagnsti-cas ms tiles para diferenciar estos casos. Es fundamental el seguimiento del paciente para comprobar si los sntomas me-joran con el tratamiento o si, por el contrario, se aaden sn-tomas por afectacin de otros dominios.

Cuadros confusionales

Es una de las entidades que hay que tener en cuenta ante un deterioro cognitivo de rpida evolucin. Habitualmente aso-cia una alteracin del nivel de conciencia que suele ser fluc-tuante y tiende a progresar si la causa desencadenante no es corregida.

Puede ser causado por frmacos, especialmente en ancia-nos polimedicados. Con frecuencia son medicamentos con efecto sedante como las benzodiazepinas, antidepresivos, barbitricos, antipsicticos o antihistamnicos. Otros frma-cos que tambin estn implicados son los anticolinrgicos, los antiepilpticos o los corticoides.

Otras causas son las infecciones con afectacin sistmica, la insuficiencia renal crnica, la insuficiencia heptica y los tras-tornos metablicos agudos como hipoglucemias o desequili-brios hidroelectrolticos (principalmente del sodio, calcio).

Otras demencias degenerativas

diferenciar la EA de otras demencias degenerativas es otro de los objetivos principales en el diagnstico del paciente

TABLA 3Revisin de criterios diagnsticos de investigacin propuesta para la enfermedad de Alzheimer (EA) tpica

Deben estar presentes A + B en cualquier estadio

A. Fenotipo clnico especfico

a. Alteracin precoz y significativa de memoria episdica (aislada o asociada con otros cambios cognitivos o conductuales sugestivos de deterioro cognitivo leve o demencia), con cambio gradual y progresivo referido por el paciente o acompaante, durante un periodo superior a 6 meses

b. Evidencia objetiva de un sndrome amnsico de tipo hipocampal, basada en la alteracin significativa de test de memoria episdica

B. Evidencia en vivo de patologa de Alzheimer (uno de los siguientes)

a. Disminucin de amiloide b1-42 con aumento de T-t total y P- t en LCR

b. Aumento de la captacin del trazador de amiloide en PET

c. Mutacin AD en PSEN1, PSEN2, o APP

Criterios de exclusin

Historia

Inicio sbito

Aparicin precoz de algunos de los siguientes sntomas: trastorno de la marcha, convulsiones, cambios conductuales mayores y prevalentes

Signos clnicos

Signos neurolgicos focales

Signos extrapiramidales precoces

Alucinaciones en estadios precoces

Fluctuaciones cognitivas

Otras condiciones mdicas, lo bastante severas que puedan producir sntomas de alteracin de memoria y relacionados

Demencias no-EA

Depresin mayor

Enfermedad cerebrovascular

Enfermedad por txicos, inflamatorias y metablicas que requieren estudio especfico

Secuencias T2 o flair de RM con cambios en lbulo temporal medial, compatibles con patologa vascular o infecciosa

APP: protena precursora del amiloide; LCR: lquido cefalorraqudeo; PET: tomografa por emisin de positrones.Tomada de Dubois B, et al30.

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con deterioro cognitivo. La sospecha de otras enfermedades degenerativas viene dada por la presencia de una sintomato-loga atpica como trastornos de conducta (demencia fronto-temporal) o sntomas extrapiramidales (demencia por cuer-pos de Lewy, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o a otros parkinsonismos). Las pruebas funcionales son las ms tiles para su diagnstico. Este grupo de demencias es objeto de un estudio ms detallado en otra parte del texto.

Demencia vascular

Suele ir asociada a EA en la demencia mixta y cada vez se considera menos frecuente su presentacin de forma aislada. Sus caractersticas se describen con ms detalle en otra sec-cin del artculo. Los antecedentes de cuadros cerebrovascu-lares y las pruebas de neurorradiologa convencional son fundamentales para su diagnstico.

Tumores

Los tumores primarios del sistema nervioso central y las me-tstasis suelen cursar con sintomatologa focal secundaria al desplazamiento y compresin sobre estructuras vecinas; en es-tos casos, los estudios convencionales de neurorradiologa son

habitualmente diagnsticos. Si el deterioro cognitivo es conse-cuencia de un sndrome paraneoplsico (encefalitis lmbica au-toinmune) el diagnstico diferencial puede ser ms complejo.

Hidrocefalia crnica del adulto

Cuando se presenta en su forma clsica (apraxia de la mar-cha, incontinencia de esfnteres y deterioro cognitivo de tipo subcortical) el diagnstico de sospecha es claro. Sin embargo, en muchas ocasiones la forma de presentacin es ms larvada y el diagnstico clnico se hace ms difcil. La resonancia magntica (rM) y la TC craneal suelen ser la base del diagnstico aunque, en ocasiones, es necesario uti-lizar estudios sobre la dinmica del lquido cefalorraqudeo (LCr).

Trastornos metablicos adquiridos

Algunas anomalas metablicas adquiridas pueden pasar in-advertidas hasta que se presenta un cuadro de demencia. Se han descrito las que enumeramos a continuacin.

Dficits vitamnicosLos ms importantes son las carencias de vitamina B12 o ci-do flico, pero tambin el dficit de otras vitaminas del com-

TABLA 4Diagnstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de algunas de las caractersticas diferenciadoras de las principales entidades clnicas

Enfermedad Edad de inicio Antecedentes mdicos Curso clnico Caractersticas clnicas Pruebas ms tiles

Enfermedad de Alzheimer Ancianos En EA hereditaria antecedentes familiares

Crnico Alteracin de la memoria episdica

SPECT, PET, anlisis de protena tau y a-amiloide en LCR

Deterioro cognitivo leve Ancianos No relevantes Crnico No hay interferencia funcional Test neuropsicolgicos

Depresin Cualquier edad Episodios depresivos Reversible Quejas subjetivas mayores que la afectacin funcional

Valoracin psiquitrica

Cuadro confusional Ancianos Administracin de frmacos, enfermedad renal o heptica

Agudo/subagudo Fluctuante

Alteracin del nivel de conciencia

Bioqumica sangunea

Otras demencias degenerativas

Ancianos No relevantes Crnico Trastorno de conducta, signos extrapiramidales

SPECT, PET

Demencia vascular Ancianos Factores de riesgo vascular, ictus previo

Crnico

Fluctuante

Sntomas focales TC, RMN

Tumores Cualquier edad No relevantes Subagudo Sntomas focales TC, RMN

Hidrocefalia crnica del adulto

Ancianos No relevantes Crnico Apraxia de la marcha, incontinencia urinaria, demencia subcortical

TC, RMN

Trastornos metablicos Cualquier edad Alcoholismo, patologa pulmonar, hipoglucemias

Subagudo Sintomatologa variable segn el trastorno

Bioqumica sangunea

Txicos Cualquier edad Alcoholismo, exposicin a drogas u otros txicos

Subagudo/crnico Sintomatologa variable segn el txico

Bioqumica sangunea, muestras de tejidos

Infecciones Cualquier edad Inmunodepresin, prcticas sexuales de riesgo

Subagudo Fiebre, trastorno psiquitrico Estudios de microbiologa en sangre y anlisis del LCR

Encefalopatas prinicas Ms precoz que en EA

En las formas hereditarias antecedentes familiares

Subagudo Mioclonias, sntomas cerebelosos, parkinsonismo

Protena 14-3-3, EEG

Esclerosis mltiple Ms precoz que en EA

Esclerosis mltiple Brotes Sntomas focales RMN

Traumatismos Cualquier edad Traumatismos craneales Subagudo/crnico Sntomas focales TC, RMN

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plejo B como la niacina (pelagra) o la vitamina B1 (sndrome de Wernicke-Korsakoff).

Enfermedades tiroideasBien sea en forma de hipo o hipertiroidismo.

Trastornos prolongados del metabolismo del cortisol Por defecto (enfermedad de Adison) o por exceso (enferme-dad de Cushing o tratamiento crnico con corticoides).

Hipoglucemia aguda Produce una encefalopata aguda reversible con el trata-miento; cuando los episodios son repetidos pueden dejar como secuela un deterioro cognitivo permanente.

Hipoxemia crnicamente mantenida Por enfermedades pulmonares crnicas o repetida, por una apnea de sueo, se ha descrito como causa de deterioro cog-nitivo ligero37,38.

En todas ellas la deteccin en sangre de niveles de la sus-tancia correspondiente ser el principal mtodo de confir-macin diagnstica.

Exposicin a sustancias txicas

Alcoholismo crnico. Aunque se ha descrito una demencia alcohlica en la que el alcohol es el nico responsable del cuadro, el consumo crnico de alcohol se asocia a otros fac-tores que pueden producir deterioro cognitivo como la mal-nutricin, hepatopata crnica o traumatismos repetidos por cadas frecuentes. Lo habitual es que las demencias en este grupo de pacientes sean provocadas por una combinacin de varios de estos factores. El antecedente del consumo crnico de alcohol es la base de la sospecha de esta entidad.

Otros txicos. Tambin producen deterioro cognitivo in-toxicaciones por monxido de carbono, disolventes o metales como aluminio, cobre (en la enfermedad de Wilson), plomo, mercurio, arsnico, manganeso, cadmio o bismuto. Son dif-ciles de detectar, ya que el antecedente de la exposicin en algunos casos puede pasar inadvertido para el paciente y sus familiares. El diagnstico se confirma con la deteccin de la sustancia txica en muestras de sangre, orina o determinados tejidos (pelo, uas, etc.).

Infecciones

Pueden ser provocadas por bacterias (neurosfilis, enferme-dad de Lyme, enfermedad de Whipple, meningitis tubercu-losa, meningitis por Brucella, etc.), hongos (meningitis por cndida, criptococos) o virus (demencia por el virus de la inmunodeficiencia humana -VIH-, leucoencefalopata mul-tifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda).

La forma de presentacin del cuadro es ms rpida que en la EA clsica, y es probable que curse con fiebre, sobre todo en las formas ms agresivas o con afectacin menngea. Son de especial importancia los antecedentes mdicos como

hbitos sexuales que predisponen a sufrir enfermedades de transmisin sexual, estados de inmunodepresin que favore-cen infecciones por patgenos oportunistas o el diagnstico previo de alguna enfermedad infecciosa especfica.

La confirmacin diagnstica se establecer con los co-rrespondientes estudios microbiolgicos en sangre y en el LCr.

Encefalopatas por priones

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o su nueva variante, el insomnio familiar fatal o el sndrome de Gerstmann-Strussler-Scheinker provocan demencia de progresin rpi-da. La presencia de mioclonas o ataxia asociadas son algunos de los sntomas diferenciadores de este grupo de enfermeda-des. La deteccin de la protena 14-3-3 en el LCr es el test diagnstico ms especfico, sobre todo en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob clsica.

Enfermedades por trastornos de la mielina

La ms frecuente es la esclerosis mltiple que puede, en ca-sos avanzados, desarrollar una demencia secundaria. La leu-codistrofia metacromtica, en su forma de presentacin del adulto, puede cursar con demencia con sintomatologa con-ductual predominante. La rM es la prueba ms importante para el diagnstico de este grupo de enfermedades.

Traumatismos

Bien sea como secuelas de traumatismos severos con lesiones intracraneales o por microtraumatismos repetidos (demencia pugilstica).

Otras causas infrecuentes

Algunas enfermedades de base autoinmune (lupus eritema-toso sistmico -LES-, sndrome de Sjgren, enfermedad de Behet), enfermedades por depsito cuando se presentan en la edad adulta (gangliosidosis o mucopolisacaridosis) o las encefalopatas mitocondriales son algunos ejemplos que se pueden encuadrar en este heterogneo grupo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Alzheimer Febrero 2015

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