alcohol1 Denominaciones ComunesBP : Etanol ( 96 % )JP: EtanolPhEur : Etanol ( 96 por ciento )USP : Alcohol2 sinónimosEthanolum ( 96 por ciento ); alcohol etílico; hidróxido de etilo; granoel alcohol ; carbinol de metilo .3 Nombre químico y número de registro CASEtanol [ 64-17-5 ]4 Fórmula empírica y peso molecularC2H6O 46.075 Fórmula Estructural6 Categoría FuncionalConservante antimicrobiano , desinfectante; penetrante de la piel ; solvente.7 Aplicaciones en la formulación farmacéutica otecnologíaSoluciones de etanol y etanol acuosa de diversas concentraciones(ver las secciones 8 y 17 ) son ampliamente utilizados en la industria farmacéuticaformulaciones y cosméticos; véase la Tabla I. A pesar de que el etanol esutilizado principalmente como un diluyente, también se emplea como desinfectante , yen soluciones como un conservante antimicrobiano . (1,2 ) etanol Topicalsoluciones se utilizan en el desarrollo de la administración transdérmica de fármacossistemas como potenciadores de la penetración ( 3-10 ) Etanol también se ha utilizado .en el desarrollo de preparaciones transdérmicas como un co - tensioactivo ( .11-13)Tabla I : Utilización de alcohol .Uso Concentración ( % v / v )Conservante antimicrobiano 510desinfectante 60-90La extracción de disolvente en la fabricación galénica Hasta 85Solvente en Variable de recubrimiento de películaDisolvente en soluciones inyectable variableSolvente en líquidos orales variablesDisolvente en los productos tópicos 60-908 DescripciónEn la BP 2009 , el término " etanol " utilizado sin otra calificaciónse refiere a etanol que contiene 599,5 % v / v de C2H6O . El término"alcohol" , sin otra calificación , se refiere al etanol 95,1-96,9 %v / v Donde otras fuerzas están destinados , el término "alcohol" ose utiliza ' etanol ', seguida de la declaración de la fuerza.En la Farmacopea Europea 6.0 , etanol anhidro contiene no menos de99,5 % v / v de C2H6O a 208C . El término de etanol ( 96 % ) se utiliza paradescribir el material que contiene agua y 95,1 a 96,9 % v / v deC2H6O a 208C .En la USP 32 , el término " alcohol deshidratado 'se refiere a etanol599,5 % v / v El término " alcohol ", sin otra calificación se refiereal etanol 94,9-96,0 % v / vEn el documento JP XV , etanol (alcohol ) contiene 95,1 a 96,9 % v / v ( por

gravedad específica) de C2H6O a 158C .En el Manual de excipientes farmacéuticos , el término"alcohol" se usa para ya sea etanol al 95 % v / v o etanol 96 % v / vEl alcohol es un líquido transparente, incoloro , móvil y volátil, con unligero olor característico y sabor ardiente.Véase también la sección 17 .9 Farmacopea EspecificacionesVéase la Tabla II. Ver también las secciones 17 y 18.Tabla II : Las especificaciones de Farmacopea de alcohol.Ensayo JP XV PhEur 6.0 USP 32Þ þ þ identificaciónPersonajes - þ -Peso específico 0,809 a 0,816 0,805 a 0,812 0,812 a 0,816Acidez o alcalinidad þ þ þLa claridad y el color desoluciónþ þ þ42.5mg residuo no volátil 425 ppm 42.5mgImpurezas volátiles þ þ þAbsorbancia þ þ þa 240 nm 40,40 40,40 40,40a 250-260 nm 40,30 40,30 40,30a 270-340 nm 40.10 40.10 40.10Ensayo de 95,1 a 96,9 % desde 95,1 hasta 96,9 % 92,3 a 93,8 %en peso94,9 a 96,0 %en volumen10 Propiedades típicasLa actividad antimicrobiana etanol es bactericida en mezclas acuosasa concentraciones entre 60 % y 95 % v / v; el óptimasconcentración se considera generalmente que es 70 % v / v Antimicrobialla actividad se potencia en presencia de ácido edético o edetatosales. ( 1 ) El etanol se inactiva en presencia de no iónicostensioactivos y es ineficaz contra las esporas bacterianas .Punto de ebullición 78.158CInflamabilidad Fácilmente inflamable , quemándose con un color azul , sin humollama.Punto de inflamación 148C ( vaso cerrado)Espectros NIR ver Figuras 1 y 2 .Solubilidad Miscible con cloroformo , éter , glicerina , y agua( con aumento de la temperatura y la contracción de volumen ) .0,8119-0,8139 Gravedad específica a 208CNota Las propiedades típicas son para el alcohol ( etanol al 95 % o96 % v / v ) . Vea la Sección 17 para las propiedades típicas de deshidratadode alcohol .11 Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoLas soluciones acuosas de etanol pueden ser esterilizados en autoclave o porfiltración y se debe almacenar en recipientes herméticamente cerrados , en un lugar fresco .12 Incompatibilidades

En condiciones ácidas , soluciones de etanol pueden reaccionar violentamente conmateriales oxidantes. Las mezclas con álcali pueden oscurecersedebido a una reacción con cantidades residuales de aldehído . orgánicola17sales o de acacia se pueden precipitar a partir de soluciones acuosas odispersiones . Soluciones de etanol son también incompatibles con el aluminiocontenedores y pueden interactuar con algunos medicamentos.13 Método de fabricaciónEl etanol es fabricado por la fermentación enzimática controladade almidón, azúcar , u otros hidratos de carbono . Un líquido fermentado esproducido que contiene etanol 15 % sobre ; etanol 95 % v / v es luegoobtenida por destilación fraccionada . El etanol también se puede preparar porun número de métodos sintéticos .14 SeguridadSoluciones de etanol y el etanol acuoso son ampliamente utilizados en una variedadde formulaciones farmacéuticas y cosméticos . También se consumeen las bebidas alcohólicas .El etanol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal yel vapor puede ser absorbido a través de los pulmones , sino que se metaboliza ,principalmente en el hígado , a acetaldehído , que se oxida adicionalmente aetilo .El etanol es un depresor del sistema nervioso central y la ingestión debaja a moderadas cantidades puede llevar a síntomas de intoxicaciónincluyendo falta de coordinación muscular, trastornos visuales , problemas del habla ,etc La ingestión de altas concentraciones puede causar depresión delacción medular , letargo , amnesia , hipotermia , hipoglucemia,estupor, coma , depresión respiratoria y colapso cardiovascular.La concentración letal de alcohol en sangre humana se estima en generalser 400-500 mg/100 ml .Aunque por lo general se encontraron con síntomas de intoxicación por etanoltras el consumo deliberado de etanol que contienebebidas , muchos productos farmacéuticos contienen etanol comodisolvente, que , si se ingiere en cantidades suficientemente grandes , pueden causarlos síntomas negativos de la intoxicación . En los EE.UU. , el máximocantidad de alcohol incluido en medicamentos de venta libre es de 10% v / v paraproductos etiquetados para su uso por personas de 12 años de edad y mayores , 5 %v / v para los productos destinados a ser utilizados por niños de 6-12 años de edad ,y 0,5 % v / v para productos para el uso en niños menores de 6 años deedad . ( 14 )Los productos parenterales que contienen hasta 50 % de alcohol (etanol 95o 96 % v / v ) se han formulado . Sin embargo, tales concentracionespuede producir dolor a la inyección intramuscular y concentraciones más bajasSe prefieren tales como 5-10 % v / v . La inyección subcutánea dealcohol (etanol 95 % v / v ) de manera similar causa dolor considerableseguido de la anestesia . Si las inyecciones se realizan cerca de los nervios ,se puede producir neuritis y degeneración del nervio . Este efecto se utilizaterapéuticamente para provocar anestesia en casos de dolor severo , aunquela práctica del uso de alcohol en los bloqueos nerviosos es controvertido. dosisde 1 ml de alcohol absoluto se han utilizado para este propósito . ( 15 )

Los preparados que contengan más del 50 % v / v de alcohol puede causarIrritación de la piel cuando se aplica tópicamente .DL50 ( ratón , IP ) : 0,93 g / kg ( 16 )DL50 ( ratón , IV ) : 1,97 g / kgDL50 ( ratón , oral ): 3,45 g / kgDL50 ( ratón, SC) : 8,29 g / kgLD50 ( rata , IP ) : 3,75 g / kgLD50 (rata , IV ) : 1,44 g / kgDL50 (rata , oral ): 7,06 g / kg15 Precauciones de manejoObservar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias ycantidad de material manipulado . El etanol y el etanol acuosoLas soluciones deben ser manejados en un ambiente bien ventilado. enel Reino Unido, a largo plazo límite de 8 horas de exposición laboral TWA parael etanol es 1.920 mg/m3 ( 1000 ppm). ( 17 ) El etanol puede ser irritante paralos ojos y las membranas mucosas, y protección para los ojos y guantes sonrecomendada . El etanol es inflamable y se debe calentar concuidar . Tanques de almacenamiento fijo deben ser conectados a tierra para evitarencendido de las descargas electrostáticas cuando se transfiere etanol.16 Situación normativaIncluido en el FDA Inactivo ingredientes base de datos ( dentalpreparaciones ; inhalaciones ; IM , IV, y las inyecciones SC ; nasales ypreparaciones oftálmicas ; cápsulas orales , soluciones, suspensiones,jarabes, y tabletas ; rectal, tópica, y preparaciones transdérmicas ).Incluido en la Lista Canadiense de Aceptable para no medicinalIngredientes. Incluido en medicamentos parenterales y parenteralcon licencia en el Reino Unido .17 Sustancias RelacionadasAlcohol deshidratado , alcohol desnaturalizado , alcohol diluído ; isopropílicode alcohol .alcohol deshidratadoSinónimos Alcohol absoluto ; etanol anhidro y etanol .3658C AutoigniciónPunto de ebullición 78.58CLímites de explosividad 3,5-19,0 % v / v en el airePunto de inflamación 128C ( vaso cerrado)Punto de fusión ? 1128CContenido de humedad absorbe el agua del aire rápidamente .Índice de refracción n D20 = 1,361,7904-,7935 Gravedad específica a 208CTensión superficial 22.75mN / ma 208C (etanol / vapor)Densidad de vapor ( relativa) 1,59 ( aire = 1 )0.06.01500 23001185169216712252

2292 233823691734193820762270 2309235424631300 1700 1900 2100 25001000 × [ segunda deri . log ( 1 / R ) ]Longitud de onda / nm1100-9,02.01og ( 1 / R )0.0Figura 1 : espectro de infrarrojo cercano de alcohol ( 96 % ) medida portransflectancia (camino de longitud de 1 mm ) .0.06.01500 230011851692 17342270 2309235524622078167122922252233923691300 1700 1900 2100 25001000 × [ segunda deri . log ( 1 / R ) ]Longitud de onda / nm1100-9,02.01og ( 1 / R )0.0Figura 2 : Espectro de infrarrojo cercano de alcohol (absoluto ) medida portransflectancia (camino de longitud de 1 mm ) .la18 alcoholPresión de vapor 5,8 Pa a 208CViscosidad ( dinámica) 1.22 mPa s ( 1,22 cP) a 208CComentarios alcohol deshidratado es el etanol 599,5 % v / v verSección 8 . Alcohol deshidratado es uno de los materiales que tienensido seleccionado para la armonización de la Farmacopea de DiscusiónGrupo . Para más información, consulte la Información general

Capítulo < 1196 > en el USP32 - NF27 , el Capítulo General 5,8en PhEur 6.0, junto con el ' Estado de Trabajo " documento sobre laSitio web PhEur EDQM , y también la información generalCapítulo 8 de la JP XV .alcohol desnaturalizadoSinónimos Industrial espíritu metilado ; alcohol.Comentarios El alcohol desnaturalizado es el alcohol para uso externosolamente. Se ha vuelto inservibles para el consumo humano por laadición de un agente desnaturalizante tal como metanol o metilo-isobutil-cetona .Diluir el alcoholSinónimos Diluir etanol.Peso específico véase la Tabla III .Tabla III : Gravedad específica del alcohol.Fuerza de alcohol ( % v / v ) Gravedad específica a 208C90 ,8289-,831980 0,8599-0,862170 0,8860-0,888360 0,9103-0,911450 0,9314-0,932645 0,9407-0,941725 0,9694 a 0,970320 ,9748-,9759Comentarios El término ' diluir el alcohol "se refiere a una mezcla de etanoly agua de concentración indicada . Las listas USP32 - NF27alcohol diluido . El BP 2009 enumera ocho puntos fuertes de diluidoalcohol (etanol diluir ) que contiene 90 % , 80 % , 70 % , 60 % ,50 % , 45 % , 25 % , y 20 % v / v de etanol , respectivamente .18 ComentariosEl alcohol es uno de los materiales que han sido seleccionados paraarmonización por el Grupo de Discusión Pharmacopeial . Para másinformación, consulte la Información Capítulo General < 1196 > en elUSP32 - NF27 , el Capítulo General 5.8 en PhEur 6.0, junto con el' Estado de Trabajo "documento en el sitio web PhEur EDQM , y tambiénInformación General del Capítulo 8 de la JP XV .La posesión y el uso de alcoholes no desnaturalizado suelen estar sujetospara cerrar el control de las autoridades sobre el consumo.Una especificación para el alcohol contenido en los Food ChemicalsCodex (FCC ) . ( 18 )El número EINECS para el alcohol es 200-578-6 . El PubChemIdentificación Compuesto ( CID ) para el alcohol es 702 .19 Las referencias específicas1 Chiori CO, Ghobashy AA . Un efecto potenciador del EDTA sobre lala actividad bactericida de concentraciones más bajas de etanol . Int J Pharm1983 , 17 : 121-128 .2 Karabit MS et al . Los estudios sobre la evaluación de la eficacia conservante . IV .La determinación de las características antimicrobianas de algunos farmacéuticacompuestos en soluciones acuosas . Int J Pharm 1989 ; 54: 51-56 .3 Liu P et al . Evaluación cuantitativa de los efectos del etanol sobre la difusión y lametabolismo de los b- estradiol en la piel de ratón sin pelo . Pharm Res 1991 ; 8 ( 7 ) :

865-872 .4 Verma DD , Fahr A. potenciación de la penetración sinérgica de etanol yfosfolípidos sobre la entrega tópica de ciclosporina A. J de controlSuelte 2004 ; 97 ( 1 ) : 55-66 .5 Gwak SS et al . La administración transdérmica de clorhidrato de ondansetrón :efectos de los vehículos y los potenciadores de la penetración . Drug Dev. Ind. Pharm2004 ; 30 ( 2 ) : 187-194 .6 Williams CA , BarryBW . Potenciadores de la penetración . Adv Drug Delivery Rev2004 ; 56 ( 5 ) : 603-618 .7 Heard CA et al. Aumento de la penetración de la piel de ácido mefenámico poretanol y 1,8- cineol puede ser explicado por el efecto "pull" . Int J Pharm2006 ; 321 : 167-170 .8 Rhee YS et al . Efectos de vehículos y potenciadores sobre la administración transdérmicade cleboprida . Arch Pharm Res 2007 ; 30 : 1155-1161 .9 colmillo C et al . Potenciada sinérgicamente la penetración transdérmica yla analgesia tópica de gel de tetracaína que contiene mentol y etanol enestudios experimentales y clínicos . Eur J Pharm Biopharm 2008 ; 68:735-740 .10 Krishnaiah YS et al . Efecto potenciador de la penetración de la solución etanólicade mentol sobre la permeación transdérmica de clorhidrato de ondansetróna través de la epidermis de rata . Drogas Deliv 2008 ; 15 : 227-234 .11 Kweon JH et al . La administración transdérmica del diclofenaco usando microemulsiones .Arch Pharmacol Res. 2004 ; 27 ( 3 ) : 351-356 .12 Huang YB et al . La administración transdérmica de capsaicina derivado de sodioacetato de nonivamida usando microemulsiones como vehículos . Int J Pharm2008 , 349: 206-211 .13 El Maghraby GM . El suministro transdérmico de la hidrocortisona a partirmicroemulsión de aceite de eucalipto : efectos de la co-tensioactivos . Int J Pharm2008 , 355: 285-292 .14 Jass Excmo . Revisiones reglamentarias . Cosmet WC 1995 ; 110 ( 5 ) : 21-22 .15 Lloyd JW . El uso de la anestesia : el anestesista y la clínica del dolor . brMed J 1980 ; 281 : 432-434 .16 Lewis RJ , ed. Propiedades Peligrosas de Sax de Materiales Industriales , 11edn . Nueva York: Wiley, 2004 ; 1627-1628 .17 Salud y Seguridad . EH40/2005 : Límites de Exposición Ocupacional .Sudbury: HSE Books , 2005 (actualizado en 2007 ). http://www.hse.gov.uk/coshh/table1.pdf ( consultado el 5 de febrero de 2009) .18 Food Chemicals Codex , sexto edn . Bethesda, MD : Estados UnidosFarmacopea , 2008 ; 303.20 Referencias GeneralesDirección Europea de Calidad del Medicamento y Salud( EDQM ) . Farmacopea Europea - Estado de Trabajo de la InternacionalArmonización . Pharmeuropa 2009 ; 21 ( 1 ) : 142-143 . http://www.edqm .eu/site/-614.html ( consultado el 3 de febrero de 2009) .Lund W , ed. El Código Farmacéutico : Principios y Práctica de laFarmacia , 12 ª ed . Londres : Pharmaceutical Press , 1994 ; 694 -695 .Spiegel AJ , Noseworthy MN . El uso de disolventes no acuosos en parenteral

productos . J Pharm Sci 1963 ; 52: 917-927 .Wade A, ed. Manual Farmacéutico , 19no edn . London: PharmaceuticalPress, 1980 ; 227-230 .21 AutorME Quinn.22 Fecha de Revision05 de febrero 2009 .Alfa Tocoferol1 Denominaciones ComunesBP: RRR- alfa-tocoferolJP: TocoferolPhEur : RRR -a- tocoferolUSP : La vitamina EVer también las secciones 3, 9 y 17.2 sinónimosCOPHEROL F1300 ; ( ? ) -3,4 - Dihidro - 2 ,5,7,8 - tetrametil - 2 - ( 4,8,12 -trimetiltridecil ) - 2H - 1 - benzopiran - 6 - ol; E307 ; RRR -A - tocopherolum ;alfa tocoferol sintético , todo - rac -a- tocoferol , dl -a- tocoferol ;5,7,8 - trimetiltocol .3 Nombre químico y número de registro CAS( ? ) - ( 2RS , 40RS , 80RS ) -2,5,7,8 - tetrametil - 2 - ( 40,80,120 - trimetiltridecil ) -6 - cromanol [ 10191-41-0 ]Tenga en cuenta que el alfa-tocoferol tiene tres centros quirales , dando lugar aocho formas isoméricas . La forma de origen natural se conoce como dalphatocoferol o ( 2R , 40R , 80R ) - alfa - tocoferol . El sintéticoforma , dl-alfa tocoferol o tocoferol simplemente alfa, se produce comomezcla racémica que contiene cantidades equimolares de todos los isómeros .Consideraciones similares se aplican a la beta , delta y gammaésteres de tocoferol y tocoferol.Vea la Sección 17 para obtener más información.4 Fórmula empírica y peso molecularC29H50O2 430,725 Fórmula EstructuralAlfa tocoferol : R1 = R2 = R3 = CH3Tocoferol Beta : R1 = R3 = CH3 , R2 = HDelta tocoferol : R1 = CH3 , R2 = R3 = HTocoferol gamma: R1 = R2 = CH3 , R3 = H* Indica que los centros quirales.6 Categoría FuncionalAgente terapéutico ; antioxidante .7 Aplicaciones en la formulación farmacéutica otecnologíaAlfa tocoferol es reconocida principalmente como una fuente de vitamina E ,y los materiales y especificaciones disponibles en el mercado reflejaneste propósito . Mientras alfa tocoferol también exhibe antioxidantepropiedades , los tocoferoles beta , delta y gamma son consideradospara ser más eficaces como antioxidantes .El alfa-tocoferol es un compuesto altamente lipofílico , y es unexcelente solvente para muchos fármacos poco solubles . (1-4) De generalizadaaceptabilidad reguladora , tocoferoles son de valor en aceite o a base de grasa -

productos farmacéuticos y se utilizan normalmente en la concentraciónrango 0,001-0,05 % v / v Existe con frecuencia una óptimaconcentración , por lo que la auto-oxidación de ácido linoleico y de metilolinolenato se reduce a bajas concentraciones de tocoferol alfa , yes acelerado por las concentraciones más altas . eficacia antioxidantese puede aumentar mediante la adición de sinergistas solubles en aceite tales comolecitina y palmitato de ascorbilo . ( 4 )Alfa tocoferol puede ser utilizado como un plastificante eficiente . ( 5 ) Tieneha utilizado en el desarrollo de liposomas deformables como tópicaformulaciones . ( 6 )d-alfa - tocoferol también se ha utilizado como un agente tensioactivo no iónicoen formulaciones orales e inyectables . ( 3 )8 DescripciónAlfa tocoferol es un producto natural . La Farmacopea Europea 6.0 describealfa- tocoferol como transparente, incoloro o de color marrón amarillento , viscoso ,líquido aceitoso . Véase también la sección 17 .9 Farmacopea EspecificacionesVéase la Tabla I.Tabla I : Especificaciones Farmacopea de alfa tocoferol .Ensayo JP XV PhEur 6.0 USP 32Þ þ þ identificaciónPersonajes - þ -Acidez - þRotación óptica - þ0.058 aþ0.108þLos metales pesados 420 ppm -Sustancias relacionadas - TH -Absorbancia þ -a 292 nm 71,0-76,0 -Índice de refracción 1,503 a 1,507 -Gravedad específica 0,947 a 0,955 -La claridad y el color desoluciónþ -Ensayo de 96,0 a 102,0 % 94,5 a 102,0 % 96,0 a 102,0 %laAlfa Tocoferol 31Tenga en cuenta que la USP 32 describe la vitamina E como que comprende d-o dlalphatocoferol, d-o dl -alfa tocoferol acetato, o d-o dlalphatocoferil succinato ácido . Sin embargo , la Farmacopea Europea 6.0 describealfa tocoferol y acetato de tocoferol alfa en monografías separadas .La diversidad de los tocoferoles descritas en los distintosmonografías de farmacopea hace que la comparación de las especificacionesmás complicado , véase la Sección 17 .10 Propiedades típicasPunto de ebullición 2358CDensidad 0,947 a 0,951 g/cm3Punto de inflamación 2408CPunto de inflamación 3408C

Índice de refracción n D20 = 1,503-1,507Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona,aceites etanol, éter , y vegetales .11 Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoLos tocoferoles se oxidan lentamente por el oxígeno atmosférico yrápidamente por las sales férricas y plata. Los productos de oxidación incluyentocopheroxide , tocopherylquinone , y tocopherylhydroquinone ,así como dímeros y trímeros . Ésteres de tocoferol son más estables ala oxidación que los tocoferoles libres, pero son en consecuencia menosantioxidantes eficaces. Véase también la sección 17 .Los tocoferoles se deben almacenar bajo un gas inerte , en un recipiente herméticoel recipiente en lugar fresco, seco y protegido de la luz .12 IncompatibilidadesLos tocoferoles son incompatibles con peróxidos y iones metálicos ,especialmente hierro , cobre y plata . Los tocoferoles pueden ser absorbidosen plástico . ( 7 )13 Método de fabricaciónTocoferoles de origen natural se obtienen mediante la extracción odestilación molecular de los destilados de vapor de los aceites vegetales , porejemplo , tocoferol alfa se produce en concentraciones de 0,1-0,3 % enaceites de maíz , colza , soja , girasol y germen de trigo . ( 8 ) Betay tocoferol gamma se encuentran generalmente en las fuentes naturales a lo largo decon alfa-tocoferol . Tocoferoles sintéticos racémica puede serpreparado por la condensación de la metilado apropiadahidroquinona con isofitol racémica . ( 9 )14 SeguridadLos tocoferoles (vitamina E) se producen en muchas sustancias de los alimentos que sonconsumida como parte de la dieta normal . La nutrición diariarequisito no se ha definido claramente , pero se estima que es3,0 a 20,0 mg. La absorción en el tracto gastrointestinal dependesobre la función pancreática normal y la presencia de bilis .Los tocoferoles están ampliamente distribuidos en todo el cuerpo , con algunostocoferol ingerido metabolizado en el hígado ; excreción de metabolitoses a través de la orina o la bilis . Las personas con deficiencia de vitamina E sonpor lo general tratado mediante la administración oral de los tocoferoles , aunquela administración intramuscular e intravenosa puede ser a vecesutilizado .Los tocoferoles son bien tolerados , aunque la ingesta excesivapuede causar dolor de cabeza, fatiga, debilidad, trastornos digestivos , ynáuseas . El contacto prolongado e intensivo puede provocar eritemay dermatitis de contacto .El uso de tocoferoles como antioxidantes en productos farmacéuticos yproductos alimenticios es probable que represente un peligro para la salud humana , yala ingesta diaria de tales usos es pequeña en comparación con la ingesta detocoferoles de origen natural en la dieta .La OMS ha establecido una ingesta diaria admisible de tocoferol utilizadocomo antioxidante en 0,15-2,0 mg / kg de peso corporal (10).15 Precauciones de manejoObservar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias y

cantidad de material manipulado . Los guantes y protección para los ojos sonrecomendada .16 Situación normativaGRAS la lista. Aceptado en Europa como un aditivo alimentario. Incluido en elFDA Inactivo ingredientes base de datos ( inyecciones intravenosas , en polvo, liofilizadopolvo para suspensión liposomal ; oral de cápsulas , tabletas, ypreparaciones tópicas ) . Incluido en la Lista Canadiense de AceptableIngredientes no medicinales. Incluido en medicamentos parenteralescon licencia en el Reino Unido .17 Sustancias Relacionadasd- alfa tocoferol , d -alfa acetato de tocoferol , dl -alfaacetato de tocoferol , d -alfa tocoferol succinato ácido ; dl -alfasuccinato de tocoferol ácido ; beta tocoferol , delta-tocoferol ;gamma-tocoferol ; tocoferoles excipiente .d- alfa tocoferolFórmula C29H50O2 empíricaPeso molecular 430,72Número CAS [ 59-02-9 ]Sinónimos alfa tocoferol natural ; ( þ ) - ( 2R, 40R , 80R ) 2,5,7,8 -tetrametil - 2 - ( 40,80,120 - trimetiltridecil ) - 6 - cromanol , d - atocopherol ;vitamina E.Apariencia A prácticamente inodoro , claro , amarillo o greenishyellowaceite viscoso.Punto de fusión de 2,5 3.58CSolubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol ( 95 %).Miscible con acetona , cloroformo , éter , y aceites vegetales .Peso específico 0,95Comentarios de d- alfa tocoferol es la forma natural de laalfa tocoferol .d- alfa acetato de tocoferolFórmula C31H52O3 empíricaPeso molecular 472,73Número CAS [ 58-95-7 ]Sinónimos ( þ ) - ( 2R, 40R , 80R ) 2,5,7,8 -tetrametil- 2 - ( 40,80,120 - trimetiltridecil ) -Acetato de 6 - cromanilo ; acetato de d -a- tocoferol ;vitamina E.Apariencia A prácticamente inodoro , claro , amarillo o greenishyellowaceite viscoso de color que pueden solidificar en el frío.Punto de fusión 288CSolubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol ( 95 %).Miscible con acetona , cloroformo , éter , y aceites vegetales .Rotación específica [ a] D25 = þ0.258 ( 10 % w / v de solución en cloroformo )Comentarios inestables a los álcalis.dl- alfa acetato de tocoferolFórmula C31H52O3 empíricaPeso molecular 472,73Número CAS [ 7695-91-2 ]

Sinónimos -3,4 - dihidro - 2 ,5,7,8 - tetrametil - 2 - ( 4,8,12 - trimetiltridecil ) (? ) -2H - 1 - benzopiran - 6 -ol de etilo ; ( ? ) -( 2RS , 40RS , 80RS ) -2,5,7,8 - tetrametil - 2 - ( 40,80,120 - trimetiltridecil ) -Acetato de 6 - cromanilo ; acetato de a-tocoferol ( ? ); Un tocopheroliacetas , todo - rac -a- tocoferol acetato; acetato de dl -a- tocoferol ;vitamina E.Apariencia A prácticamente inodoro , claro , amarillo o greenishyellowaceite viscoso.Densidad 0,953 g/cm3Punto de fusión - 27.58CÍndice de refracción n D20 = 1,4950-1,4972Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona,cloroformo , etanol, éter , y aceites vegetales ; solubles en etanol( 95 % ) .Comentarios inestables a los álcalis . Sin embargo , a diferencia de alfa-tocoferol,el acetato es mucho menos susceptible a los efectos del aire , la luz , ola32 Alfa Tocoferolla luz ultravioleta. Alfa tocoferol concentrado de etilo , unaforma en polvo de acetato de tocoferol alfa , se describe en elFarmacopea Europea 6.0 . El concentrado se puede preparar por cualquiera de dispersiónalfa acetato de tocoferol en un portador adecuado, tal como goma arábiga ogelatina, o mediante la adsorción de alfa acetato de tocoferol en el ácido silícico .d- alfa tocoferol succinato ácidoFórmula C33H54O5 empíricaPeso molecular 530.8Número CAS [ 4345-03-3 ]Sinónimos ( þ ) -a- tocoferol succinato hidrógeno; da- tocoferilsuccinato ácido , la vitamina E.Apariencia Polvo blanco prácticamente inodoro .Punto de fusión 76 - 778CSolubilidad Prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcalinasoluciones ; soluble en acetona , etanol ( 95 % ) , éter , yaceites vegetales , muy soluble en cloroformo.Comentarios inestables a los álcalis.dl- alfa tocoferol succinato ácidoFórmula C33H54O5 empíricaPeso molecular 530.8Número CAS [ 17407-37-3 ]Sinónimos -a- tocoferol succinato hidrógeno ( ? ); Dl -a- tocoferolsuccinato ácido ; succinato dl -a- tocoferol , la vitamina E.Apariencia : polvo cristalino blanco , prácticamente inodoro .Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcalinasoluciones ; soluble en acetona , etanol ( 95 % ) , éter , yaceites vegetales , muy soluble en cloroformo.Comentarios inestables a los álcalis.tocoferol BetaFórmula C28H48O2 empírica

Peso molecular 416.66Número CAS [ 148-03-8 ]Sinónimos Cumotocopherol ; -3,4 - dihidro - 2 ,5,8 - trimetil - 2 - ( ? )( 4,8,12 - trimetiltridecil ) - 2H - 1 - b - benzopiran - 6 - ol; 5,8 -dimethyltocol ; neotocopherol ; dl- b- tocoferol , la vitamina E; pxylotocopherol .Apariencia Un pálido aceite viscoso de color amarillo.Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona,cloroformo , etanol ( 95 % ) , éter , y aceites vegetales .Rotación específica [ a] D20 = þ6.378Comentarios Menos activo biológicamente que el alfa tocoferol .Obtenido junto con tocoferol alfa y gamma-tocoferola partir de fuentes naturales . Tocoferol Beta es muy estable al calor yálcalis y se oxida lentamente por el oxígeno atmosférico .Delta tocoferolFórmula C27H46O2 empíricaPeso molecular 402,64Número CAS [ 119-13-1 ]Sinónimos -3,4 - dihidro - 2 ,8 - dimetil - 2 - ( 4,8,12 - trimetiltridecil ) (? ) -2H - 1 - benzopiran - 6 - ol; E309 ; 8 - methyltocol ; dl - d - tocoferol ;vitamina E.Apariencia Un pálido aceite viscoso de color amarillo.Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona,cloroformo , etanol ( 95 % ) , éter , y aceites vegetales .Comentarios ocurre naturalmente como 30 % del contenido de tocoferolaceite de soja. Delta tocoferol se dice que es el más potenteantioxidante de los tocoferoles .tocoferol gammaFórmula C28H48O2 empíricaPeso molecular 416.66Número CAS [ 7616-22-0 ]Sinónimos -3,4 - dihidro - 2 , 7,8 - trimetil - 2 - ( 4,8,12 - trimetiltridecil ) (? ) -2H - 1 - benzopiran - 6 - ol; 7,8- dimethyltocol ; E308 ; DL - gtocopherol ;vitamina E , o- xylotocopherol .Apariencia Un pálido aceite viscoso de color amarillo.Punto de fusión - 308CSolubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona,cloroformo , etanol ( 95 % ) , éter , y aceites vegetales .Rotación específica [ a] D20 = -2,48 ( en etanol ( 95 % ) )Comentarios Se produce en las fuentes naturales , junto con la alfa y betatocoferol. Tocoferol gamma es biológicamente menos activo quealfa tocoferol . Muy estable al calor y álcalis ; lentamenteoxidado por el oxígeno atmosférico y se oscurece gradualmenteexposición a la luz .Los tocoferoles excipienteTocoferol Sinónimos Embanox .Apariencia Un pálido aceite viscoso de color amarillo.Comentarios Los tocoferoles excipiente se describe en la USP32 -NF27 como una solución de aceite vegetal que contiene no menos del 50,0 %

de tocoferoles totales , de los cuales no menos del 80,0 % está formado porcantidades variables de beta, delta y gamma tocoferoles .18 ComentariosTenga en cuenta que la mayoría de los tocoferoles disponibles comercialmente se utilizan comofuentes de vitamina E , en lugar de como antioxidantes en productos farmacéuticosformulaciones .Varias mezclas de tocoferoles, y mezclas de tocoferolescon otros excipientes , están comercialmente disponibles , e individuallos fabricantes deben ser consultados para obtener información específica sobre suproductos .Polímeros de huella molecular para su uso en la liberación controladade tocoferol alfa en los fluidos gastrointestinales que simulan han sidoinvestigado . ( 11 )El número EINECS para el a-tocoferol es 215-798-8 . laNúmero EINECS para da- tocoferol es 200-412-2 , y el EINECSnúmero de dl -a- tocoferol es 233-466-0 . El Compuesto PubChemID ( CID) de alfa tocoferol incluye 14.985 y 1.548.900 .19 Las referencias específicas1 PB Nielsen et al . El efecto de un - tocoferol en la solubilización in vitrode fármacos lipófilos . Int J Pharm 2001 ; 222 : 217-224 .2 Constantinides PP et al . Emulsiones protocolo para la solubilización de drogas ysuministro parenteral . Adv Drug Delivery 2004 ; 56 ( 9 ) : 1243-1255 .3 Strickley RG . Solubilizantes excipientes en formulaciones orales e inyectables .Pharm Res 2004 ; 21 ( 2 ) : 201-230 .4 Johnson DM , Gu LC . La autooxidación y antioxidantes . Swarbrick J ,Boylan JC , eds . Encyclopedia of Pharmaceutical Technology . , Vol . 1 :Nueva York : Marcel Dekker , 1988 ; 415-450 .5 Kangarlou S et al . Análisis físico-mecánicas de etil celulosa librepelículas compuestas con nuevos plastificantes de recursos vitamínicos. int JPharm 2008 ; 356: 153-166 .6 Gallarate M et al . Liposomas deformables como formulaciones tópicasque contiene alfa - tocoferol . J Dispers Sci. Technol 2006 ; 27 : 703-713 .7 Allwood MC . Compatibilidad y estabilidad de las mezclas de NPT en bolsas grandes .J Clin Hosp Pharm 1984 ; 9 : 181-198 .8 Buck DF . Antioxidantes. Smith J , ed. Manual del usuario de aditivos alimentarios .Glasgow: Blackie, 1991 ; 1-46 .9 Rudy BC , Senkowski BZ . acetato de dl - alfa- tocoferol . Florey K , ed.Analytical Profiles of Drug Substances . , Vol. 3 : Nueva York : AcademicPress, 1974 ; 111-126 .10 FAO / OMS. Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y contaminantes .Trigésimo informe de la comisión mixta de expertos FAO / OMS sobre alimentosaditivos . Organ Mundial de la Salud Tech Rep Ser 1987 ; No. 751.11 Puoci F et al. Polímeros de huella molecular para el alfa - tocoferolentrega. Drug Deliv 2008 ; 15 : 253-258 .20 Referencias GeneralesEE.UU. Consejo Nacional de Investigación en Alimentación y Nutrición Junta . recomendadoPermisos dietéticos , 10a ed . Washington DC: National Academy

Press, 1989 ; 99-105 .21 AutorME Quinn.22 Fecha de Revision28 de enero 2009 .

ácido ascórbico1 Denominaciones ComunesBP: Ácido ascórbicoJP: Ácido ascórbicoPhEur : Ácido ascórbicoUSP : Ácido ascórbico2 sinónimosAcidum ascorbicum ; C -97 , ácido cevitamic ; 2,3 dideshidro L- threohexono -1,4 - lactona ; E300 ; 3 - oxo - L - gulofuranolactona , forma enol ;vitamina C.3 Nombre químico y número de registro CASL- ( þ )-ácido ascórbico [ 50-81-7 ]4 Fórmula empírica y peso molecularC6H8O6 176.135 Fórmula Estructural6 Categoría FuncionalAgente terapéutico ; antioxidante .7 Aplicaciones en la formulación farmacéutica otecnologíaEl ácido ascórbico se usa como antioxidante en la industria farmacéutica acuosaformulaciones en una concentración de 0,01-0,1 % w / v El ácido ascórbicose ha utilizado para ajustar el pH de soluciones para inyección , y como uncomplemento para líquidos orales. También se utiliza ampliamente en los alimentos como unantioxidante . El ácido ascórbico también ha demostrado ser útil como un estabilizadoragente en micelas mixtas que contienen tetrazepam . ( 1 )laÁcido ascórbico 438 DescripciónEl ácido ascórbico se produce como blanco a la luz y de color amarillo, no higroscópico ,Polvo cristalino inodoro o cristales incoloros con un, sabor ácido fuerte . Se oscurece gradualmente en el color después de la exposición aluz.9 Farmacopea EspecificacionesVéase la Tabla I.10 Propiedades típicasPH acidez / alcalinidad = 2.1 a 2.6 ( 5 % w / v de solución acuosa )Densidad (a granel )0,7-0,9 g/cm3, para material cristalino ;0,5 hasta 0,7 g/cm3 para el polvo .

Densidad ( de partículas) 1.65 g/cm3Densidad ( tapping )1,0-1,2 g/cm3, para material cristalino ;0,9 a 1,1 g/cm3 para el polvo .Densidad (verdaderos) 1,688 g/cm3constante de disociaciónpKa1 = 4,17 ;pKa2 = 11,57 .Punto de fusión 1908C ( con descomposición )Contenido de humedad 0,1 % w / w deSEM 1 : Excipiente: usp ácido ascórbico ( polvo fino ); fabricante : PfizerLtd; Lote N º: . 9A-3/G92040-CO 146; ampliación: 120; voltaje? :20 kV .SEM 2 : Excipiente: usp ácido ascórbico ( polvo fino ); fabricante : PfizerLtd; Lote N º: . 9A-3/G92040-CO 146; ampliación: 600; voltaje? :20 kV .SEM 3 : Excipiente: usp ácido ascórbico ( grano fino ); fabricante : PfizerLtd; Lote N º: . 9A-2/G01280-CO 148 ; ampliación: 120; voltaje? :20 kV .Tabla I : Especificaciones Farmacopea para el ácido ascórbico.Ensayo JP XV PhEur 6.3 USP 32Þ þ þ identificaciónPersonajes - þ -Rotación específica þ 20.58 a 20.58 para TH TH 20.58 a( 10 % w / solución v ) þ þ 21,58 21,58 21,58 þResiduo de ignición 40.1 % - 40.1 %pH 2.2 a 2.5 2.1 a 2.6 -Cenizas sulfatadas - 40,1 % -Cobre - 45 ppm -Los metales pesados 420 ppm 410 ppm 40.002 %Pérdida por desecación 40,20 % -Hierro - 42 ppm -El ácido oxálico - þ -Sustancias relacionadas - TH -aparición desoluciónþ þ -Ensayo 599,0 % 99,0 a 100,5 % 99,0 a 100,5 %Tabla II : Solubilidad de ácido ascórbico .Solubilidad solvente a 208CCloroformo Prácticamente insolubleEtanol 1 en 50El etanol ( 95 %) de 1 en 25Éter Prácticamente insolubleAceites fijos Prácticamente insoluble

Glicerina 1 en 1000El glicol de propileno 1 en 20Agua 1 en 3.5la44 Ácido ascórbicoEspectros NIR ver Figura 1 .Solubilidad ver Tabla II.11 Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoEn forma de polvo , el ácido ascórbico es relativamente estable en el aire . En elausencia de oxígeno y otros agentes oxidantes también es termoestable .El ácido ascórbico es inestable en solución , especialmente una solución alcalina ,someterse fácilmente la oxidación en la exposición al aire . ( 2,3 ) Laproceso de oxidación es acelerada por la luz y el calor y es catalizada portrazas de cobre y hierro . Máximo las soluciones de ácido ascórbico de exposicionesestabilidad a un pH de aproximadamente 5,4 . Las soluciones pueden ser esterilizadas por filtración .El material a granel se debe almacenar en un no-metálico bien cerradoscontenedor, protegido de la luz , en un lugar fresco y seco.12 IncompatibilidadesIncompatible con álcalis , iones de metales pesados, especialmente el cobre yhierro, materiales oxidantes , metenamina , clorhidrato de fenilefrina,maleato de pirilamina , salicilamida , nitrito de sodio , de sodiosalicilato, salicilato de teobromina , y . picotamida (4,5 ) Además ,ácido ascórbico se ha encontrado para interferir con cierta colorimétricoensayos mediante la reducción de la intensidad del color producido . ( 6 )13 Método de fabricaciónEl ácido ascórbico se prepara sintéticamente o se extrae de variosfuentes vegetales en las que se produce de forma natural , como escaramujos ,grosellas negras, el zumo de los cítricos y la fruta madura deCapsicum annuum L. Un procedimiento sintético común implica elhidrogenación de D-glucosa a D - sorbitol , seguido de oxidaciónusando suboxydans Acetobacter para formar L - sorbosa . Un grupo carboxilose añade entonces en C1 por oxidación al aire de la derivada de diacetona Lsorbosey el ácido diacetona - 2 - ceto-L - gulónico resultante esconvertido a L - ácido ascórbico por calentamiento con ácido clorhídrico .14 SeguridadEl ácido ascórbico es una parte esencial de la dieta humana , con 40 mgsiendo la dosis diaria recomendada en el Reino Unido ( 7 ) y 60 mg en elEE.UU. . ( 8 ) Sin embargo , estas cifras son controvertidas , con un poco deabogando dosis de 150 o 250 mg al día. Las megadosis de 10 g al díaTambién se han sugerido para prevenir la enfermedad a pesar de tan grandelas dosis están generalmente considerados como potencialmente perjudiciales . ( 9-11 )El cuerpo puede absorber alrededor de 500 mg de ácido ascórbico diariamente concualquier exceso excreta inmediatamente por los riñones . Las dosis grandes puedencausar diarrea u otros trastornos gastrointestinales. El daño a

los dientes también ha sido reportado. ( 12) Sin embargo , no hay efectos adversoshan sido reportados en los niveles empleadas como antioxidante enalimentos , bebidas, ( 13 ) y los productos farmacéuticos . La OMS ha establecido uningesta diaria aceptable de ácido ascórbico , ascorbato de potasio , yascorbato de sodio , como antioxidantes en los alimentos , en hasta 15 mg / kg de peso corporalAdemás de que presente de forma natural en los alimentos . ( 14 )DL50 ( ratón , IV ) : 0,52 g / kg ( 15 )DL50 ( ratón , oral ): 3,37 g / kgDL50 (rata , oral ): 11.9 g / kg15 Precauciones de manejoEl ácido ascórbico puede ser nocivo si se ingiere en grandes cantidades y puedesea irritante para los ojos. Observar las precauciones normales necesarias paralas circunstancias y la cantidad de material manipulado . protección de los ojosy se recomienda usar guantes de goma o plástico .16 Situación normativaGRAS la lista. Aceptado para su uso como aditivo alimentario en Europa.Incluido en el FDA Inactivo ingredientes base de datos ( inhalaciones ,inyecciones, cápsulas orales , suspensiones , comprimidos, preparaciones tópicas ,y supositorios ) . Incluido en los medicamentos autorizados en el Reino Unido .Incluido en la Lista Canadiense de Aceptable para no medicinalIngredientes.17 Sustancias RelacionadasPalmitato de ascorbilo , ácido eritórbico ; ascorbato de sodio .18 ComentariosMuchas formas de dosificación para el ácido ascórbico han sido desarrollados para sula administración a pacientes , incluyendo la microencapsulación . ( 16 )Una especificación para el ácido ascórbico está contenida en la AlimentaciónChemicals Codex (FCC ) . ( 17 )El número EINECS para el ácido ascórbico es 200-066-2 . laPubChem Compuesto ID (CID ) para el ácido ascórbico es 5785 .19 Las referencias específicas1 Hammad MA, Muller BW . Solubilidad y estabilidad de tetracepam enmicelas mixtas . Eur J Pharm Sci 1998 ; 7 : 49-55 .2 Hajratwala BR . Estabilidad de ácido ascórbico . STP Pharma 1985 ; 1 : 281 -286 .3 Touitou E et al . El ácido ascórbico en solución acuosa : desplazamiento batocrómicoen la dilución y la degradación . Int J Pharm 1992 ; 78 : 85-87 .4 Botha SA et al . Screening DSC para las interacciones fármaco-fármaco enpolypharmaceuticals destinados para el alivio de los síntomas delos resfriados y la gripe. Drug Dev. Ind. Pharm 1987 ; 13 : 345-354 .5 Mura P et al . Calorimetría diferencial de barrido en las pruebas de compatibilidadde picotamida con excipientes farmacéuticos . Thermochim Acta 1998 ;321 : 59-65 .6 Krishnan G et al . Estimación de hidrocloruro de fenilefrina en multicomponente

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laÁcido ascórbico 45la comisión mixta de expertos FAO / OMS sobre alimentos additives.World SaludOrgan Tech Rep Ser 1974 ; N º 539 .15 Lewis RJ , ed. Propiedades Peligrosas de Sax de Materiales Industriales , 11edn . Nueva York : Wiley , 2004 ; 309-310 .16 Esposito E et al . Micropartículas secas Eudragit -Spray como encapsulacióndispositivos para la vitamina C. Int. J. Pharm 2002 ; 242 : 329-334 .17 Food Chemicals Codex , sexto edn . Bethesda, MD : Estados UnidosFarmacopea de 2008 ; 67 .20 Referencias GeneralesAbramovici B et al . [ Estudio comparativo de la transformación en comprimidos de diferentesgrados de la vitamina C. ] STP Pharma 1987 ; 3 : 16-22 [ en francés] .Allwood MC . Factores que influyen en la estabilidad del ácido ascórbico en totalinfusiones de nutrición parenteral . J Clin Hosp Pharm 1984 ; 9 : 75-85 .Bhagavan HN, Wolkoff BI. Correlación entre el tiempo de desintegración yla biodisponibilidad de las tabletas de vitamina C . Pharm Res 1993 ; 10 : 239-242 .Davies MB et al . Vitamina C- Su Química y Bioquímica . Londres :Royal Society of Chemistry , 1991 .Hu F et al. Efectos de diferentes adhesivos sobre la estabilidad de la vitamina C bucalcomprimidos. Zhejiang Yike Daxue Xuebao 1997 ; 26 : 108-110 .Krishna G et al . Desarrollo de una formulación parenteral de unMedicamento contra el cáncer en investigación , 3 - aminopiridina - 2 - carboxaldehídotiosemicarbazona . Pharm Dev. Technol 1999 ; 4 : 71-80 .Nebuloni M et al . El análisis térmico en los estudios de preformulación de unforma liofilizada de un antibiótico . Boll Chim Granja 1996 ; 135: 94-100 .Pinsuwan S et al . Cinética de degradación de sanciclina 4 - desdimetilamino , unanuevo agente antitumoral , en soluciones acuosas . Int J Pharm 1999 ; 181 : 31 -40 .Saleh SI , Stamm A. Evaluación de algo de ácido L-ascórbico directamente compresibleformas . STP Pharma 1988 ; 4 : 10-14 .Saleh SI, Stamm A. Contribución a la preparación de una directaforma granular ácido L-ascórbico compresible : comparación de gránulospreparado por tres métodos de granulación y la evaluación de sutabletas correspondiente . STP Pharma 1988 ; 4 : 182-187 .Seta Y et al . Preparación y evaluación farmacológica de Captoprilformas de dosificación de liberación sostenida utilizando matriz semisólida aceitosa . Int J Pharm1988 , 41: 255-262 .21 AutorAH Kibbe .22 Fecha de Revision10 de febrero 2009 .

Aspartame1 Denominaciones ComunesBP: El aspartamoPhEur : AspartameUSP- NF : El aspartamo2 sinónimos( 3S ) - 3 -amino - 4 - [ [(1S ) - 1 - bencil- 2 - metoxi - 2 - oxoetil ] amino ] -4 -oxobutanoico ; 3 - amino - N - (a- carboxyphenethyl ) succinámicoácido N-metil éster ; 3 - amino - N - (a- methoxycarbonylphenethyl ) -succinámico ; APM ; aspartamum ; aspartil fenilamina metiloéster; Canderel , E951 ; Igualdad ; metilo NLA- aspartil -L- fenilalaninato ;NatraTaste ; NutraSweet ; Pal dulce ; Pal dulce dieta ; Sanecta ;SC- 18862 , Tri -Sweet.3 Nombre químico y número de registro CASNLA - aspartil-L - fenilalanina 1 - metil éster [ 22839-47-0 ]4 Fórmula empírica y peso molecularC14H18N2O5 294,305 Fórmula Estructural6 Categoría FuncionalAgente edulcorante .7 Aplicaciones en la formulación farmacéutica otecnologíaEl aspartamo se usa como un agente edulcorante intenso en bebidasproductos , productos alimenticios, y los edulcorantes de mesa , y enpreparaciones farmacéuticas incluyendo comprimidos, (1,2) mezclas de polvo ,y preparaciones vitamínicas . Se mejora sistemas de sabor y puede serutilizado para enmascarar algunas características de sabor desagradable , el aproximadopoder edulcorante es 180 a 200 veces el de la sacarosa.A diferencia de otros edulcorantes intensos , el aspartamo se metabolizaen el cuerpo y por lo tanto tiene un valor nutritivo : 1 g proporcionaaproximadamente 17 kJ ( 4 kcal). Sin embargo , en la práctica , la pequeñacantidad de aspartamo consumido proporciona un nutritivo mínimoefecto .8 DescripciónEl aspartamo se produce como un blanco cristalino casi inodoro offpolvo con sabor dulce intenso .SEM 1 : Excipiente: aspartamo ; ampliación: 70 ; tensión : 3 kV.9 Farmacopea EspecificacionesVéase la Tabla I.Tabla I: Especificaciones Farmacopea para el aspartamo .Prueba PhEur 6.0 USP32 - NF27Þ þ identificaciónPersonajes TH -Aspecto de la solución þ -Conductividad 430 mS / cm -Específico þ14.58 rotación óptica a þ16.58 þ14.58 a þ16.58Sustancias þ relacionados -Los metales pesados 410 ppm 40.001 %Pérdida por desecación 44.5 % 44.5 %Residuo de ignición - 40.2 %

Cenizas sulfatadas 40,2 % -Impurezas þ -Transmitancia - þLímite de 5 - bencil- 3 ,6 - dioxo - 2 -ácido piperazinacético- 41.5 %Pureza cromatográfica - þEnsayo de 98,0 a 102,0 % 98,0 a 102,0 %10 Propiedades típicasPH acidez / alcalinidad = 4,5-6,0 ( 0,8 % w / v de solución acuosa )Índice de rotura frágil 1.05 ( 3 )índice Bonding0,8 ? 102 ( peor de los casos ) ( 3 )2,3 ? 102 ( mejor caso ) ( 3 )Fluidez 44 % ( índice de compresibilidad de Carr ) ( 3 )Densidad (a granel )0,5 hasta 0,7 g/cm3 para el grado granular ;0,2 a 0,4 g/cm3 para el grado de polvo ;0.17 g/cm3 (Productos Spectrum calidad) . ( 3 )Densidad ( tapping ) 0.29 g/cm3 (Spectrum Quality Products ) ( 3 )la48Densidad (verdaderos) 1,347 g/cm3Ángulo efectivo de fricción interna 43.08 ( 3 )Punto de fusión 246- 2478CEspectros NIR ver Figura 1 .Solubilidad Ligeramente soluble en etanol ( 95 % ); poco soluble enagua. En 208C la solubilidad es del 1% w / v en el punto isoeléctrico( pH 5,2 ) . La solubilidad aumenta a mayor temperatura y en máspH ácido , por ejemplo , a pH 2 y la solubilidad 208C es 10 % w / vRotación específica [ a] D22 = ? 2,38 en HCl 1N11 Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoEl aspartamo es estable en condiciones secas . En presencia de humedad ,la hidrólisis se produce para formar los productos de degradación de L-aspartil - Lphenylalaniney 3 - bencil- 6 - carboximetil - 2 ,5 - dicetopiperazinacon la consiguiente pérdida de dulzura. Un producto de terceros degradación estambién conocido , éster metílico BL- aspartil-L - fenilalanina . Para elperfil de estabilidad a 258C en tampones acuosos , ver Figura 2 .Estabilidad en soluciones acuosas se ha mejorado por la adiciónde ciclodextrinas , (4,5 ) y por la adición de polietilenglicol 400a pH 2 . ( 6 ) Sin embargo , a pH 3.5 a 4.5 la estabilidad no es mejorada por elsustitución de agua con disolventes orgánicos . ( 7 )La degradación del aspartamo también se produce durante el calentamiento prolongadotratamiento; pérdidas de aspartamo pueden minimizarse mediante el uso de procesosque emplear a altas temperaturas durante un breve periodo de tiempo , seguido de un rápidoenfriamiento .El material a granel se debe almacenar en un recipiente bien cerrado , en

un lugar fresco y seco.12 IncompatibilidadesDiferenciales experimentos de calorimetría de exploración con algunos directamenteexcipientes para comprimidos compresibles sugiere que el aspartamo es incompatiblecon fosfato de calcio dibásico y también con el lubricanteestearato de magnesio. ( 9 ) Las reacciones entre el aspartamo y el azúcarTambién se conocen alcoholes .13 Método de fabricaciónEl aspartamo se produce por acoplamiento conjunto de L - fenilalanina ( o Lphenylalanineéster de metilo ) y ácido L-aspártico , ya sea químicamente oenzimáticamente . El procedimiento anterior se obtiene tanto el dulce aaspartamey no dulces b- aspartame de la que el a- aspartametiene que ser separado y purificado . El proceso enzimático produce sóloun - aspartamo .14 SeguridadEl aspartamo se usa ampliamente en formulaciones farmacéuticas orales ,bebidas y productos alimenticios como un edulcorante intenso , y esgeneralmente considerado como un material no tóxico. Sin embargo , el uso deaspartamo ha sido de alguna preocupación debido a la formación de lametanol metabolitos potencialmente tóxicos , ácido aspártico y fenilalanina .De estos materiales , sólo la fenilalanina se produce encantidades suficientes, en los niveles normales de ingesta de aspartamo , que causanpreocupación . En el individuo sano normal ningún fenilalaninaproducido es inofensivo , sin embargo , se recomienda que el aspartamoevitarse o su ingesta restringida por aquellas personas confenilcetonuria . ( 10 )La OMS ha establecido una ingesta diaria admisible para el aspartamo en hastaa 40 mg / kg de peso corporal . ( 11 ) Además , la diaria admisibleingesta de dicetopiperazina ( una impureza que se encuentra en el aspartamo ) tienesido establecido por la OMS en hasta 7,5 mg kg - peso corporal / . ( 12 )Un número de efectos adversos se han reportado después de lael consumo de aspartamo , ( 10,12 ), especialmente en individuos quebeber grandes cantidades (hasta 8 litros por día en un caso) debebidas endulzadas con aspartamo . Los efectos adversos informados incluyen:dolores de cabeza , ( 13 ) ataque de epilepsia , ( 14 ) la pérdida de memoria , ( 15 ) gastrointestinalsíntomas , y los síntomas dermatológicos . Sin embargo , científicamenteestudios revisados por pares controlados han fallado enpresentar pruebas de un efecto causal entre el consumo de aspartamey eventos de salud adversos. (16,17) Controladas y estudios completoshan confirmado la seguridad del aspartame y encontró ningún vínculo creíbleentre el consumo de aspartamo a los niveles encontrados en el ser humanola dieta y las condiciones relacionadas con el sistema nervioso y el comportamiento , nicualquier otro síntoma o enfermedad. El aspartamo está bien documentada para serno genotóxico y no hay evidencia creíble de que el aspartamo escancerígenos. ( 18 )Aunque el aspartamo se ha reportado que causa hiperactividady los problemas de conducta en niños, un estudio doble ciego controladode 48 niños en edad preescolar alimentados con dietas que contienen una ingesta diaria

de38 ? 13 mg / kg de peso corporal de aspartamo durante 3 semanas no mostróefectos adversos atribuibles al aspartamo o sacarosa en la dieta, ende los niños el comportamiento o la función cognitiva. ( 19 )15 Precauciones de manejoObservar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias ycantidad de material manipulado . Se deben tomar medidas paraminimizar el potencial de explosión de polvo. Protección de los ojos esrecomendada .0.80.0-1,51000 × [ segunda deri . log ( 1 / R ) ]1100 1300 1500 1700 1900 2100 2300 2500Longitud de onda / nm-0,20.5log ( 1 / R )114115261674172920452167224823781546 1652 2029 2153 2262Figura 1 : espectro de infrarrojo cercano de aspartamo medida por reflectancia.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10501001502002500300La vida media ( días )pHFigura 2 : . Perfil de estabilidad del aspartamo en tampones acuosos en 258C ( 8 )laAspartame 4916 Situación normativaAceptado para su uso como aditivo alimentario en Europa y en los EE.UU. .Incluido en la Base de Datos de Ingredientes Inactivos FDA (polvo oral parareconstitución, parche bucal , gránulos , jarabes y comprimidos) .Incluido en medicamentos parenterales con licencia en el Reino Unido . incluidoen la Lista Canadiense de Ingredientes no medicinales aceptables .17 Sustancias RelacionadasAlitamo ; acesulfamo aspartamo ; neotame .acesulfamo aspartamo

C18H23O9N3S fórmula empíricaPeso molecular 457,46Número CAS 106372-55-8Comentarios Un compuesto de aspartamo y acesulfamo aprox .350 veces más dulce que la sacarosa . Acesulfamo aspartamo está en la listaen la USP32 - NF27 .18 ComentariosLa intensidad de los edulcorantes relativas a la sacarosa depende de suconcentración, la temperatura de degustación , y el pH , y en el sabory la textura del producto de que se trate .Agentes edulcorantes intensos no reemplazarán el grueso , de textura , ocaracterísticas conservantes de azúcar , si el azúcar se elimina de unformulación.Los efectos sinérgicos de las combinaciones de edulcorantes han sidoreportado , por ejemplo, aspartamo con acesulfamo de potasio .El aspartamo puede causar pardeamiento cuando se utiliza a altas temperaturas .Una especificación para el aspartamo se encuentra en los Food ChemicalsCodex (FCC ) . ( 20 )El Compuesto ID PubChem ( CID) para el aspartamo incluye2242 y 21462246 .19 Las referencias específicas1 Joachim J et al . [ La compresión de comprimidos efervescentes de aspartamo : lainfluencia del tamaño de partícula de la cepa aplica sobre los troqueles durante. compresión ] J Pharm Belg 1987 ; 42 : 17-28 [ en francés] .2 Joachim J et al . [ La compresión de comprimidos efervescentes de aspartamo : lainfluencia del tamaño de partícula y la temperatura sobre el tiempo de efervescencia y. la cinética de liberación de dióxido de carbono ] J. Pharm Belg 1987 ; 42 : 303-314 [ enFrancés ] .3 Mullarney MP et al . El flujo de polvo y compacto mecánicopropiedades de sacarosa y tres edulcorantes de alta intensidad se utilizan entabletas masticables . Int J Pharm 2003 ; 257 ( 1-2 ) : 227-236 .4 Brewster ME et al . Estabilización de aspartamo por ciclodextrinas . int JPharm 1991 ; 75 : R5 - R8 .5 Prankerd RJ et al . La degradación de aspartamo en medio acuoso ácidoy su estabilización por complejación con ciclodextrinas o modificadociclodextrinas . Int J Pharm 1992 ; 88: 189-199 .6 Yalkowsky SH et al . Estabilización de aspartamo por polietilenglicol400 . J Pharm Sci 1993 ; 82: 978 .7 Sanyude S et al . Estabilidad del aspartame en agua: disolvente orgánicomezclas con diferentes constantes dieléctricas . J Pharm Sci 1991 ; 80 : 674 -676 .8 The NutraSweet Company . Literatura técnica : NutraSweet técnicaBBS, 1991 .9 El- Shattawy HE et al. - Aspartame directa excipientes de compresión:la estabilidad de preformulación cribado utilizando calorimetría de barrido diferencial .Drug Dev. Ind Pharm 1981 ; 7 : 605-619 .10 Golightly LK et al . Excipientes farmacéuticos: efectos adversos asociadoscon ingredientes inactivos de los productos farmacéuticos (parte II ) . Med. Toxicol 1988 ;

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