AINESANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSDra. Mara Victoria VieiroMdico CirujanoEscuela Vargas - UCV

MECANISMO DE ACCIN

INHIBICIN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y COX-2.(Enzima sintetasa de PgG y PgH)Sustrato: CIDO ARAQUIDNICO

INFLAMACINReaccin a un estmulo nocivo. Infeccin, isquemia, agentes fsicos. Macroscopicamente calor, rubor, dolor y tumefaccin. 3 FASES:AGUDA: Vasodilatacin transitoria. Aumento de permeabilidad vascular. SUBAGUDA: Infiltracin celular. CRNICA: Proliferacin, degeneracin fibrosis.

INFLAMACINMediadores:Molculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L.Agentes Quimiotcticos: C5a, FAP, LtB4. Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF. Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN.Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina, Bradicinina, Pg, Lt.Mediadores Crnicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN, PDGF.

EFECTOS TERAPUTICOSANTIINFLAMATORIOANTIPIRTICOANTIAGREGANTE PLAQUETARIOANALGSICOANTIREUMTICO

1. MECANISMO DE ACCIN. AntiinflamatorioINHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASACOX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamacin. Adicionalmente: RL y superxidoInhiben las molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT)Interfiere eventos cell mediados por Ca++Modifican actividad fagocitaria

Cascada del cido araquidnicoAGREGANTE PLAQUETARIOCITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACALTXA2/PGI2 PROTROMBTICASuprime Activacin plaquetaria

EICOSANOIDES: ACCIONESINFLAMACINPG Y LT favorecen la liberacin mediante vasodilatacin, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascularPLAQUETAS COX-1PGI2 antiagregante plaquetarioTXA2 proagregante plaquetarioSNC y perifricoPGE2 fiebre (AMPc)PGE2, PGI2, LTR4 sensibilidad al dolor en terminalesGstricoPGE, PGI2 vasodilatacin, moco y HCO3, HCEL y pepsinaTXA2, LTC4 ulcerognesisRenalPGI2, PGE2, PGD2 vasodilatacin FSR diuresisTXA2, PGF2a vasoconstriccin FSR retencinUteroPGF2a contraccin uterina (dismenorrea)PG contraccin del tero grvido (parto)

2. MECANISMO ANTIPIRTICOCitocinas: IL-1, IL-6, interferones y , TNF- sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE

3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA

CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida.8 12 das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).

3. MECANISMO DE ACCIN ANALGSICADOLOR

TNF-, IL-1, IL-8

Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P

umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C

MECANISMO DE ACCIN AnalgsicoA nivel celular ( Perifrico):Interfieren con la activacin de neutrfilos ( quimiotaxis y agregacin)Estimulacin de la va Oxido Nitrico- GMPc: desensibilizacin de nociceptoresBloqueo de citoquinasDisminucin de la expresin de canales inicos sensibles al Ph

A nivel Central:Inhibicin de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes nociceptivosInterfiere receptores sustancia P ( medular)Activa vas supraespinales inhibitorias

MECANISMO DE ACCIN AnalgsicoDISMINUCIN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOSInhibicin de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores

Prevencin de la sensibilizacin perifrica de receptores nociceptivosMantenimiento del umbral fisiolgico

Accin antilgica/ anti- hiperalgsica perifricaAccin antinociceptiva central

Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crnicos

FARMACOCINTICA. FARMACODINAMIAcidos orgnicos dbiles. Buena absorcin VO. Alta unin a Protenas plasmticas (8090%)Concentracin mxima en plasma 1 4 h.Metabolismo heptico CITp450.Excrecin renal: Filtracin y secrecin tubular.IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR, hepatopatas, coagulopatas.

INTERACCIONES FARMACOLGICASUso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.

Warfarina (Potencian sus efectos)

Compiten por UPP desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos txicos

Antagonizan efectos natriurticos y antihipertensivos de: diurticos tiazdicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.

EFECTOS ADVERSOS

GastrointestinalesEFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI Desacoplan fosforilacin oxidativa, disminuye la sntesis de ATP, alteracin de la permeabilidad, retrodifusin de protonesEFECTO SISTMICO INDIRECTO: inhibicin de COX-1 disminuye PGI2, PGE2 vasoconstriccin, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina.

AMBOS dao a la mucosa, GASTRITIS ULCERAS HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea.INCIDENCIA:Pirosis 15-25 %Ulceras gstricas y duodenales 5-15%Riesgo de complicaciones (II, perfonacin) es bajo 1-5%/aoPrevencin:AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos)Proteccin omeprazol y misoprostol.

EFECTOS ADVERSOS

Renales1. Retencin de Na y agua Edema, Hiperpotasemia2. Reduccin de la funcin renal o IR: agravan funcin renal en pacientes con nefropatas.- Estados de perfusin renal disminuida: ICC; hipotensin, CH con ascitisGlomerulonefritisAncianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminucin eficacia de los diurticos y antihipertensores)3. Nefropata analgsica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular.Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina,Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco diclofenaco, oxicamRiesgo alto: paracetamol.SNCCefalalgia, Vrtigo / mareo, ConfusinDisminucin umbral de convulsionesDepresinHiperventilacin ( salicilatos)

EFECTOS ADVERSOS

PlaquetasInhibicin de la agregacin plaquetariaAumento del riesgo de hematomas y hemorragiasUteroProlongacin de la gestacin, Riesgo de hemorragiasVasosCierre de conducto arteriosoHipersensibilidadAlrgicas: (raras)Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema larngeo, asma bronquial y shock anaflictico.Pseudoalrgicas (>frec)Rinorrea, vasodilatacin arterial y asma bronquialCualquier AINES, sensibilidad individual especialDrmicas leves (hasta 10%)Prurito, erupciones cutneasDrmicas graves: SSJ, prpura, fotodermatitis.HematolgicasFrecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplsica, AgranulocitosisEn Px con dficit de G6PD anemia hemoltica

Sndrome de Stevens-Johnson

USOS TERAPUTICOSAntipiresis (acetaminofn, dipirona, aspirina.)Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumtico.Anti-inflamatorio y antirreumtico.Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico.Dismenorrea primaria.Ductus arterioso persistente.(Indometacina)Tocoltico ( Indometacina )Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2Sndrome de Batter: Alcalosis metablica hipoclormicaQuimioprevencin del cncer (salicilatos)

SELECCIN ADECUADAEdad del paciente. Ingesta previa de AINES. Costo. Terapia prolongada. NO combinar AINES.Antipirtico: Accin rpida y breve. Analgsico: Accin prolongada y potente. Inhibidores selectivos de COX2: Mnima dosis, breve tiempo. No utilizar en pacientes con riesgo CV.

CLASIFICACIN

1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE)< 5 horas5 15 horas> 15 horascido acetil saliclicoAcetaminofenIbuprofenDiclofenaccido MefenmicoKetoprofenoIndometacinaNimesulideDiflunisalFlurbiprofenNaproxenoSulindacCalecoxibMetamizolPiroxicamTenoxicamNuevos AINESOxicanosRofecoxib2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIAAnalgsicos pero insignificante antiinflamatorioAnalgsicos y antiinflamatorios moderadosAnalgsicos y antiinflamatorios potentesParacetamolDerivados de c propinico: ibuprofenoDerivados de c antranlico: mefenmicoDerivados de c arilactico: diclofenacSalicilatosDerivados de pirazolonas: dipironaDerivados indlicos: etodolacIndometacina3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COXInhibidores no selectivosInhibidores Selectivos COX-2 Nuevos AINESDerivados de cido saliclico ParacetamolDerivados ceticosDerivados de cido propinicoDerivados de cido antranlico (fenamatos)Derivados enlicosCoxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, ParecoxibNimesulideMeloxicam / DiclofenacoEtodolacSelectividad exclusiva: Celecoxib, RofecoxibSelectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

4. Segn su composicin. A-Derivados de cidos carboxlicos2-Acticos

(fenilactico)Diclofenac (Carbo y heterocclicos)IndometacinaSulindac Tolmetin Ketorolac3-PropinicosDerivados del ac propinico

Ibuprofeno

Naproxeno Ketoprofeno

Flubiprofeno1-Saliclicos

Aspirina

Diflunisal

Salicilato de sodio4-Fenmicos (fenamatos) Derivados del c. antranlico

cido Mefenmico

cido Meclofenmico cido Flufenmico

Acido Tolfenmico

B-Derivados de cidos enlicos2-OxicanosPiroxicamTenoxicamMeloxicamSudoxicam1-PirazolonasFenilbutazonaOxifenbutazonaDipirona

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)Acetaminofn (no anti-inflamatorio)Paracetamol

Sulfonanilida: NimesulideCoxbicos:Rofecoxib ( Vioxx)Etoricoxib ( Arcoxia)Celecoxib ( Celebrex, Coabib)ValdecoxibParecoxib ( Dynastat )Lumiracoxib

cido indolactico: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2

4. Segn su composicin.

A.1. SALICILATOS DROGA PROTOTIPO: ASPIRINAInhibidor irreversible, no selectivo de la COXEnlaces covalentes a la enzima.Sus efectos se deben a la capacidad de acetilacin. cido saliclico es extremadamente txico para uso externo (tto de verrugas, callos, dermatitis).Existe relacin entre su concentracin en plasma y efectos txicos.Pueden medirse los niveles plasmticos.

A.1. SALICILATOS FARMACOCINTICAAbsorcin: VO. Estmago e intestino delgado. Tpico: Txico, origina descamacin y turgencia de la clula.Distribucin: Todos los lquidos corporales. Cruza BHE y placentaria. Alta unin a protenas plasmticas 80-90%Metabolismo heptico: cido salicilrico (75%), glucuronido fenlico, glucuronido arilo, Ac. gentsico. Metabolismo saturable.

A.1. SALICILATOS FARMACOCINTICAVida Media: Depende de la dosis. Antiplaquetaria 2 3h. Antiinflamatoria 12h. Dosis txicas 15 30h.Eliminacin: Excrecin renal. Si se alcaliniza la orina aumenta la velocidad de excrecin.

Dosis: Hasta 300ugr/ccDosis txica: >300ugr/cc. Signo tinnitus.

A.1. SALICILATOS EFECTOSAnalgesia: Dolor leve. No visceral. Cefalalgia, mialgia, artralgia. Antipiresis: Disminuyen la fiebre. Efecto leve y rpido. A dosis txica aumentan la temperatura. Equilibrio AB/ Rin: Alcalosis respiratoria: compensada con excrecin de HCO3 por el rin. Retencin de H2O y Na. Uso prolongado nefritis intersticial y necrosis papilar.Cardiovascular:

A.1. SALICILATOS EFECTOSGastrointestinal: Producen nuseas, vmitos, diarrea, lceras hemorragia anemia ferropnica. Hgado: Aumento de las transaminasas. Lesin reversible. Imp Sx de Reye. Uricosricas: Disminuyen la excrecin de Ac. rico. Hematolgico: Prolonga el tiempo de sangra. Imp. vigilar a pacientes con hepatopatas, deficiencia de vitamina k. interrumpirlo 1 semana antes de procedimientos quirrgicos.

A.1. SALICILATOS EFECTOSAntireumtico: Suprimen los sntomas, no corrigen el trastorno histolgico. Respiracin: Desacoplan la fosforilacin oxidativa. Aumenta la produccin de CO2 taquipnea. Endocrino: Aumenta la eliminacin de t3 y t4. Embarazo: Riesgo de hemorragia. Prolongacin de la gestacin.

A.1. SALICILATOS TERAPUTICAAntipiresis: OJO infeccin vrica. Sx de Reye.Analgesia: Dolor leve a moderado. Artritis reumatoideaEnteropata inflamatoria: Existen preparaciones especiales que no se absorben.

A.1. SALICILATOS INTOXICACIN AGUDAExcitacin del SNC seguida por depresin: mareo, tinnitus, sordera, delirio, convulsiones, estupor, coma. Hiperpnea intensaHiperpirexiaDepresin del centro respiratorio. Acumula CO2 Insuficiencia respiratoria MuerteAcidosis respiratoria + metablica.

Dosis letal: Adultos 10 - 30gr. Nios 4.7gr.

A.1. SALICILATOS TRATAMIENTO DE LA INTOXICACINNo existe antdotoSoporte cardiorespiratorioDescontaminacin: Carbn vegetal activadoAlcalinizar la orina: Aumenta X4 la eliminacinLavado GstricoNormalizar el pH plasmtico con HCO3HemodilisisControl de electrolitos, glicemia, niveles de salicilatos, Ph.

A.1. SALICILATOS INTOXICACIN CRNICA. SALICILISMOTinnitus, sordera Visin borrosaConfusin mentalHiperhidrosisSedHiperpneaNuseas, vmito, diarrea.

A.1. SALICILATOS DIFLUNISALDerivado difluorofenilo del cido saliclico. VO. Concentraciones mximas 2-3h. UPP 99%. Antiinflamatorio y analgsico ms potente. No antipirtico. Poca penetracin en el SNC. Se excreta por la leche materna. No tiene efectos en el aparato auditivo. Efectos adversos GI y hematolgicos. USO: Osteoartritis, esguinces, artritis reumatoidea.

A.2. DERIVADOS DEL AC. ACTICOFENILACTICODICLOFENACACECLOFENACCARBO Y HETEROCCLICOSINDOMETACINASULINDACTOLMETINKETOROLAC

FENILACTICOSDICLOFENACAnalgsico, antipirtico, antiinflamatorio.USO: Tratamiento de AR, OA.Administracin: VI, IM, colirio. UPP: 99%Se acumula en el lquido sinovial. Metabolismo heptico CITp450Excrecin renal (65%) y biliar (35%)Alto efecto gastrolesivo. Presentacin: Sal sdica y potsica.

FENILACTICOSDICLOFENACMs potente que la Indometacina y Naproxeno Trastorno GIAumento de las transaminasas hepticasReacciones alrgicasAumento de los fenmenos trombticos por su selectividad por la COX2

FENILACTICOSACECLOFENACMayor selectividad por la COX2.USO: Igual que el diclofenac.VO, tpico, parenteral. Concentracin mxima 1 - 3h.Se acumula en el lquido sinovial.Alta unin a protenas plasmticas.Metabolismo heptico, excrecin renal. Adversos: GI, erupciones, urticaria, fotosensibilidad.

CARBO Y HETEROCCLICOSINDOMETACINAInhibidor no selectivo de la COXPotente antiinflamatorio (x2 de la aspirina)Analgsico limitado por sus frecuentes efectos adversos. Utilizado en lapsos leves de tiempo.Acta en el sistema nervioso central y perifrico.Efecto vasoconstrictor directo. Agrava el IM, ACV.

INDOMETACINAFARMACOCINTICAVO, rpida absorcinUPP 90% Se acumula en el lquido sinovialMetabolismo hepticoExcrecin renal, heces INTERACCIONES MEDICAMENTOSASAntagoniza los efectos de la furosemida y diurticos tiazdicos.Disminuye el efecto de los receptores B y de IECA.

INDOMETACINATERAPUTICAEspondilitis anquilosante.Osteoartrosis.Gota.Sx. Bartter. Suprimir el conducto arterioso en neonatos. BPN: 500 1750 g. Disminuye las hemorragias intraventriculares. Tocoltico (suprime las contracciones uterinas)

INDOMETACINAEFECTOS ADVERSOS50% de las personas tienen efectos adversos. 25% debe dejar el tratamiento.Hemorragias GI. Contraindica en la enfermedad ulceropptica primaria. Trombocitopenia, anemia aplsica, leucopenia. Alteracin de la funcin plaquetaria.Cefalea frontal intensa en pacientes que reciben tratamiento por 1 mes. Depresin, psicosis, convulsiones, alucinaciones.

SULINDACProdroga inactiva, por un metabolito sulfuro. Menos potencia que la indometacina. Inhibidor NO selectivo de la COX.Menos efectos adversos GI, ya que se encuentra en la forma inactiva en el tubo digestivo. IMP: No altera la sntesis de PG a nivel renal, por lo que no se vincula a la HTA.

SULINDACFARMACOCINTICAVO, pero el metabolito activo aparece 8 h despus de la ingestin. UPP elevada.El metabolito activo tiene una vida media mayor que el frmaco como tal. Excrecin heptica y renal. USOS TERAPUTICOSArtritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante. En prueba: Anticanceroso evita la poliposis intestinal.

SULINDACEFECTOS ADVERSOS20% pacientes efectos GI.10% pacientes efectos SNC (como indometacina).5% pacientes erupciones y prurito.

ETODOLACMediana selectividad por la COX 2, por lo tanto, menos efectos GI.FARMACOCINTICAVO. Cuenta preparado liberacin sostenida. Durar todo el da. UPP elevada.Metabolismo heptico.Excrecin renal.

ETODOLACTERAPUTICAAnalgesia postoperatoria de 6 8 h. Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.

EFECTOS ADVERSOS5% padece: GI, SNC y erupciones.

KETOROLACPotente analgsico, moderada actividad antiinflamatoria. AntipirticoUSO: Sustituye a los opiodes en la analgesia postoperatoria. Sin tolerancia ni Sx de abstinencia. Uso oftlmico: Conjuntivitis estacional e inflamacin postquirgica.FARMACOCINTICAParenteral o VO. Inicio de accin breve. UPP elevada. Metabolismo heptico.Excrecin renal.EFECTOS ADVERSOS: SNC: Somnolencia, mareo, cefaleaGI

A.3. DERIVADOS PROPINICOSIBUPROFENO

NAPROXENO

KETOPROFENO

FLUBIPROFENO

OXAPROZIN

A.3. DERIVADOS PROPINICOSGENERALIDADESInhibidores no selectivos de la COX.Alteran la actividad plaquetaria hemorragia.Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLNICOS:Dismenorrea primaria (Ibuprofeno).Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.Bursitis y tendinitis. Cefalea.Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).

IBUPROFENOUSO: Dismenorrea, artritis, osteoartritis.FARMACOCINTICAVOAlta UPPMetabolismo heptico Excrecin renal Uso en embarazadas y mujeres que amamanten. EFECTOS ADVERSOS: 5 15% efectos GITrombocitopenia, erupciones, cefalalgia, visin borrosa

NAPROXENOBuena eficacia como analgsico. Vida media larga, 1 vez al da como el oxaprozn (Vm 40 - 60h). FARMACOCINTICA: VO, rectal. Vida media: 14 h. excrecin renal. Alta UPPCruza la placenta y aparece en la leche materna. ADVERSOS: GI, SNC: somnolencia, cefalea, mareo, ototxico, prurito.

A.4. DERIVADOS FENMICOSCIDO MEFENMICO

CIDO MECLOFENMICO

CIDO FLUFENMICO

CIDO TOLFENMICO

FENAMATOSNo ofrecen ventajas respecto a los otros AINES. Analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios. 25% pacientes adversos GI.USO: Dolor en partes blandas, dismenorrea (Mefenmico), artritis reumatoide, osteoartritis (Meclofenmico).FARMACOCINTICA: VO, metabolismo heptico. Excrecin renal y heptica. ADVERSOS: 25% TGI, anemia hemoltica, elevan transaminasas. No en nios ni embarazadas.

B. DERIVADOS ENLICOS2-OxicanosPiroxicamTenoxicamMeloxicamSudoxicam1-PirazolonasFenilbutazonaOxifenbutazonaDipirona

DIPIRONARetirado del mercado en EEUU agranulocitosis irreversible. Slo Antipirina en gotas ticas.Accin analgsica potente.Metabolito activo. FARMACOCINTICA: VO y parenteral. Metabolismo heptico. Excrecin renal. ADVERSOS: Anemia aplsica, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis, TGI.

OXICANOSInhiben COX 1 y COX 2. no selectivos. Menos el Meloxicam COX-2Antiinflamatorio, analgsico, antipirtico. Larga semivida. Se administran 1 vez al da. TTO: AR, OA.FARMACOCINTICA: Alta BDO. Alta UPP. V variables: larga duracin de accin excepto Lornoxicam.Piroxicam: 45-50 hMeloxicam/Tenoxicam/Sudoxicam: 15-20hLornoxicam: 4-5 hMetabolismo Heptico y excrecin renal

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)Acetaminofn (no anti-inflamatorio)Paracetamol

Sulfonanilida: NimesulideCoxbicos:Rofecoxib ( Vioxx)Etoricoxib ( Arcoxia)Celecoxib ( Celebrex, Coabib)ValdecoxibParecoxib ( Dynastat )Lumiracoxib

cido indolactico: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2

ACETAMINOFEN

Inhibicin parcial de la COX. Poco antiinflamatorio debido a la alta concentracin de peroxidos en las lesiones inflamatorias, lo cual disminuye su accin inhibitoria sobre COX. Analgsico, antipirtico. Intoxicacin: Dao intenso heptico. Pocos efectos GI.

ACETAMINOFENFARMACOCINTICAVOUPP 50%Metabolismo hepticoExcrecin renal. Metabolismo heptico: Sufre glucuronidacin por CPY y forma NAPQI producto intermediario reactivo que reacciona con GSH y lo torna inocuo. Si las dosis son excesivas se agota el GSH daino a los hepatocitos. Necrosis heptica.

ACETAMINOFENToxicidad: No exceder de 4gr/da. AlergiaPancitopeniaNecrosis hepticaNecrosis tubular agudaTTO toxicidad: Carbn vegetal activadoAntdoto: N-acetil-cistena. Controlar la glicemia y electrolitos.

D. INHIBIDORES DE LA COX-2SULFONALIDANIMESULIDECIDO INDOLACTICOETODOLACCOXBICOSROFECOXIBCELECOXIBVALDECOXIBPARECOXIBLUMIRACOXIB

NIMESULIDE (Aulin)Moderada selectividad COX-2Potente antiinflamatorio: Inhibicin de la activacin de los neutrfilos, disminucin de la produccin de citoquinas.til en pacientes hipersensibles a la aspirinaAnalgsico, antipirtico FARMACOCINTICA:Alta unin a protenas plasmticas (>95%)T1/2 3hExcrecin renal (>80%) EFECTOS ADVERSOS:Menor efectos GIAumenta el riesgo CV y de ACV.Hepatotxico en menores de 12 aos, Osteoartritis y dismenorrea en mayores.

COXBICOSSelectividad por la COX2: Lumiracoxib > Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib > Celecoxib.FARMACOCINTICA: VO (la BDO es incierta), Atraviesan BHE (analgsicos centrales por alta lipofilia), Alta UPP (90% Etoricoxib, 97-99% los dems).Metabolismo heptico. Excrecin renal.Uso: Analgsicos, antipirticos. No se debe exceder de 4gr/da.

COXBICOSADVERSOSAumento del riesgo de HTA y edemaAterognesis aceleradaTrombosisNo tiene eficacia respecto a otros AINESMenos trastornos GI Muchas interacciones farmacolgicas que dependen del frmaco por metabolismo heptico CITp450

COXBICOSUSOPaciente con intolerancia a AINES convencionales sin riesgo de IM, ACV.No son frmacos de primera lneaDismenorreaEnfermedades articularesDolor odontolgico o postoperatorioUso: Mnima dosis, poco tiempo

OPIOIDES

Opioides: es cualquier agente que se une a receptores opioides, son compuestos naturales o sintticos con efectos similares a la morfina.Opiaceos: se refiere a los alcaloides presentes en el opio, un extracto de la exudacin lechosa y blanca obtenida de la incisin de la cpsula de la amapola o adormidera (Papaver somniferum L.). Los principales opiceos provenientes del opio son la morfina, codena y tebana actual al unirse a receptores opioides.Opiopeptinas o pptidos opioides endgenosTerminologa

Alcaloides del opioFenantrenosMORFINA CODEINATEBAINABencilisoquinolinasPAPAVERINANOSCAPINA

SEMISINTETICOSSINTTICOS

MORFINANOS

BENZOMORFANOS

FENILPIPERIDINAS

Derivados de Difenilpropilamina

Derivados de DiaminasLevorfanolDextrometorfanoButorfanolPentazocinaCiclazocinaMeperidinaProfadolLoperamidaDifenoxilatoMetadonaPropoxifenoEtilmorfinaHeronaNalorfinaOxicodonaNaloxonaNaltrexonaApomorfinaFentanilSufentanilAlfentanil

PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOSENCEFALINASMet-encefalinaLeu-encefalinaENDORFINASB encefalinaDINORFINASDinorfina ADinorfina BNeoendorfina alfa y betaENDOMORFINAS

PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOSTienen precursores diferentes. De mayor tamao. Comparten una secuencia aminoterminal que se denomina motivo opioide. Del precursor POMC deriva el principal pptido opioide. Endorfina B. As como ACTH, alfa-MSH, B-LPH. Otro precursor N/OFQ. Ocupan selectivamente receptores opioides. Sus efectos son similares a la morfina.Distribucin: SNC, SNA, SNE (sistema neuroendocrino)Funcionan como neurotransmisores y neurohormonas. Responsables del segundo aire de los deportistas.

GENERALIDADESPiedra angular en el tratamiento del dolor. ALGUNAS FUNCIONES:Originan respuestas inhibitorias a estmulos dolorosos.Regulan funciones GI, endocrinas y del SNA.Participacin emocional: Recompensa y adiccin.Participacin cognitiva: Aprendizaje y memoria. Sistema complejo. Consta de 4 receptores.

RECEPTORES DE OPIOIDESLas propiedades analgsicas vienen dadas mas por los mu ()Los kappa () (en el cuerno dorsal de la medula tambin participan)Las encefalinas se unen a los Delta ( )a nivel perifrico preferiblemente.Los Sigma son menos especficos (ojo con los efectos alucingenos y disforicos de otros frmacos no opioides como la Fenciclidina)Mayor parte de los opioides que se utilizan en clnica, selectivos para el receptor MU. (similar a la morfina). Pero en dosis altas, interactan con otro tipo de receptores.

DISTRIBUCIN DE LOS RECEPTORES:Asta dorsal de la mdula espinal ()Ncleos del rafe magnusLocus ceruleusrea gris periacueductalNcleos talmicos ()Ncleos hipotalmicos (,)DiencfaloCorteza frontal (Capa I y IV (), II y III ())

Receptores Opioides

ReceptorMu, MOPKappa, KOPDelta, DOPNOPORL (opioid receptor like)LigandoMorfinaDAGOMorficeptinaFunaltrezaminaNaloxonaxinaKetociclazocinaDinorfinaNorbinaltrofininaEncefalinasNatrindolOrfaninaNociceptinaEfectos*Analgesia espinal y supraespinal*Depresin respiratoria* Euforia o Sedacin ++, *Dep. fsica* Miosis, * Bradicardia* Estreimiento, nauseas,vomitos* Inhibicion diuresis,* Indiferencia al ambiente*Analgesia espinal ++ y supraespinal* Sedacin ++++, * Dependencia fsica* Miosis* Nauseas y vmitos* Efectos disfricos* Analgesia espinal y supraespinal* Depresin respiratoria* Nauseas y vmitos,* Efectos de refuerzo positivo* Analgesia espinal * Hiperalgesia supraespinal.

Acoplamiento de receptores a segundos mensajeros ( AMPc, protena G dependiente de toxina pertusis)Apertura de canales de K (aumenta conductancia al K+ Hiperpolarizacin)Cierre de canales de calcio (supresion de la corriente de Ca)Modificacin de la Actividad Nuclear y expresin de genes.

Bloquea la liberacin de neurotransmisores y transmisin del dolor.

Tolerancia: Aguda o inmediata: Fosforilacin de receptores por la PKC.Crnica o clsica: Internalizacin y secuestro del receptor, el cual se inactiva o se degrada. Mecanismos de accin (, , )

OPIOIDES

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICAANALGESIA:A dosis teraputicas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia.Nusea, vmitos, apata, dificultad para pensar y depresin respiratoria. Mecanismo de Accin: Inhibicin directa de la transmisin de informacin nociceptiva. ALTERACIN DEL ESTADO DE NIMOEuforia, tranquilidad.Propiedades gratificantes o de recompensa.Mecanismo de accin: Participan vas DOPA que incluyen el ncleo auditivo. OTROS EFECTOS SNCHipotlamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye.Neuroendocrino: Inhibe la liberacin GnRH y CRH. Disminuye LH, FSH. Inhibe la liberacin de ACTH, disminuye la testosterona y cortisol en plasma. Incrementa la prolactina (disminuye la inhibicin DOPA)

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICAMiosis: Accin excitadora en el nervio parasimptico que inerva la pupila. Convulsiones: Excitan grupos neuronales (hipocampo) inhiben la liberacin de GABA.Respiracin: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresin de la respiracin. Tos: Deprimen el reflejo de la tos en el centro bulbar. Nusea y emesis: Estimulacin directa en el rea emetgena del bulbo.Cardiovascular: Hipotensin ortosttica: Vasodilatacin e inhibicin del reflejo barorreceptor. (liberacin de histamina)

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICAEstmago: Disminuye la secrecin de HCL. Disminucin de la motilidad gstrica y aumento del tono antral del estmago.Intestino Delgado: Disminucin de las secreciones biliares, pancreticas e intestinales. Incrementa el tono y espsmos peridicos. Colon: Disminuyen las ondas peristlticas, aumenta el tono, puede llegar a espasmo. Vas biliares: Contraccin del esfnter de Oddi. Sntomas de malestar epigstrico y clico biliar. Piel: Vasodilatacin, se enrojece la piel. Prurito.Msculo liso: Aumenta el tono del urter y vejiga urinaria.

OPIOIDESUSO CLNICODolor de agudo a crnico: Enfermedad terminal, postoperatorio, analgesia obsttrica Edema agudo de pulmnTosSndrome diarricoAnestesia: Hay que optimizar la va de administracin e individualizar la dosis.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIACaracterstico de los opioides. TOLERANCIA: Medicamento pierde su eficacia con el tiempo. DEPENDENCIA: Altera la homeostasia del organismo si se suspende el frmaco.SX DE ABSTINENCIA: Alteracin si se interrumpe el frmaco de manera repentina. ADICCIN: Consumo compulsivo de un frmaco e implicacin abrumadora en su obtencin y consumo.

Agonistas

Agonistas antagonistasAgonistas parcialesAntagonistasMorfina MeperidinaMetadonaHeronaFentanilo

CodenaPropoxifeno

Pentazocina ButorfalolNalorfinaNaloxona Naltrexona

Buprenorfina

FuertesModeradosAnalgsicos opioides

MORFINASe obtiene de la semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum.FARMACOCINTICA:Absorcin: VO, IM, EV, epidural, intratecal, SC. Distribucin: Atraviesa BHE, placenta, y se acumula en los tejidos. UPP 30% Metabolismo heptico: Conjugacin. Uno de sus metabolitos tiene accin farmacolgica casi igual al frmaco original. Excrecin renal.INTERACCIONES:Sedantes hipnticosAntipsicticosInhibidores de la MAO: Prolongan los efectos depresivos de la morfina.

MORFINAREACCIONES ADVERSASNuseas, vmitos.Depresin respiratoria.Miosis.Estreimiento.Disforia.Retencin urinaria.Hipertensin endocraneana.Hipotensin ortosttica.Prurito, urticaria.Tolerancia. PRECAUCIONESHepatopatas.Enfermedad renal. Trastornos de la funcin respiratoria: EPOC, ASMA

Dependencia fsicaSndrome de abstinencia Fase agudaInicio y duracin vara de acuerdo al opioide (herona inicio 8 h ... mximo 36-72h y dura 5-10 d)Ansiedad, inquietud, irritabilidadDolores y calambres muscularesDeseo intenso de consumir (craving)DisforiaNauseas, vmitosLagrimeo, rinorrea, midriasisSudoracin, diarrea, bostezos, insomnioFase de abstinencia retardadaPuede durar varios mesesAnsiedad, insomnioIntolerancia al estrsDeseo intenso de consumir (craving)Sentimientos de baja autoestima Etapa de gran vulnerabilidad para la recada

TratamientoSintomtico y se denomina desintoxicacin- Es una fase previa al tratamiento de la adiccin- Se establecen esquemas de sustitucin de la herona por otros opioides Metadona (agonistas de semivida larga) Clonidina (agonista alfa-2 adrenrgico hiperactividad simptica)Morfina

Intoxicacin aguda .... Sobredosis

Sobredosificacin. Dosis de morfina: VO 120mg, EV 30mg. Inicialmente: euforia, hablar farullante, no atencin al entornoSignos de gravedad: coma, miosis, depresin respiratoriaDiagnstico: sintomtico y respuesta a naloxonaTratamiento: Permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Frmaco: NALOXONA EV. Intoxicacin crnica .... Dependencia

Larga duracinEnfoque multidisciplinario (apoyo psicioteraputico reinsercin social)Esquemas de deshabituacin o mantenimientoNaltrexonaMetadona

MORFINA

FrmacoMeperidina (Demerol) (Droga sinttica con estructura diferente a la Morfina y con propiedades anticolinrgicas)ReceptorEspecialmente los Mu y KappaAccinAnalgesia (10 v menos potente que morfina)A dosis equianalgsicas igual depresin respiratoriaEfectos cardiovasculares (hipotensin, i.v. taquicardia)Menos espasmgeno del msculo lisoMenos estreimientoUsos ClnicosAnalgesia obsttrica DOLOR AGUDOClico biliarAntidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida)FCBiodisponibilidad vo baja Metabolismo de 1er paso.Distribucin: Unin a PP 50%, LCR 50% de conc. plasmticaMetabolismo heptico Normeperidina (convulsivante, t1/2:20h)Excrecin renal. Meperidina t1/2:20hRAMsEfecto excitatorio de la normeperidina : crisis convulsivasEfectos anticolinrgicos (sequedad bucal, taquicardia, arritmias)Farmacodependencia: Tolerancia ms lente, Sndrome de abstinencia (Rpido inicio y menor duracin, Menos efectos autonmicos), Potencial de abuso = a la morfina Contraind y precaucRecin nacidos, ancianos, Disfuncin renal o heptica, Uso crnicoInteracInductores del metabolismo heptico

FrmacoMetadona ReceptorMu (de accin prolongada (suprimir sntomas del Sx de abstinencia).AccinAnalgesia, Depresin respiratoria, MiosisEfectos sobre msculo liso morfina pero de mayor duracinUsos ClnicosAnalgesia (Tto del dolor cronico)Tto del sndrome de abstinencia (herona y morfina)Tto de consumidores de heronaFCBuena biodisponibilidad vo y absorcin subcutneaDistribucion: Unin a protenas 90%, Se acumula en tejidos, incluso en cerebroMetabolismo: heptico N-desmetilacin t1/2: 24-36 h. No relacin entre niveles plasmticos y efecto analgsico Excrecin renal. RAMsSimilares a la morfinaFarmacodependencia: Tolerancia de desarrollo lento,Sndrome de abstinencia Potencial de abuso = a la morfinaContraindNo usar durante el partoInteraccionRifampicina y Fenilhidantona. Sx abstinencia

HERONASe hidroliza a morfina.

Es ms liposoluble que la morfina, entra ms rpido al encfalo.

Se excreta por la orina.

MorfinaMeperidinaMetadonaFentaniloPotencia10 veces menorLevemente >50 100 veces >Inicio de AccinVariableRapidoRapidaDuracin del efectoVariableMenorMayor (deposito)MenorUsos Dolor agudo y crnico AnestesiaDolor agudo, tipo clico, Postoperatorio, politraumatizadoDolor crnico,Sd de abstinenciaDolor agudo y crnico (parches)Anestesia en Cirugia CV y UCIEfectos: + + + + (Nivel plasmtico)AnalgsicoDep Resp++++Frmaco dependencia++++Efectos CVBradicardiaHipotensinTaquicardia HipotensinEscasa CardiotoxicidadEfectos adversos u otros Estreimiento, Euforia Aumento de la presin intrac. Retencin UrinariaSNC: convulsiones, delirio, alucinaciones,, agitacin, rigidez, NorpetidinaCV: a > dosis arritmias ventriculares RESUMEN DE AGONISTAS FUERTES

AGONISTAS MODERADOS

FrmacoPropoxifeno (derivado de Metadona)CodenaAccinAnalgesia mas menos potente que la Codena y requiere el doble de la dosis para alcanzar equipararla.Analgesia mucho menos potente que la morfina pero eficaz por va oral.Efecto antitusgeno a dosis que no producen analgesiaUsos ClnicosAnalgesia para el dolor leve o moderadoPor lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsaliclico para conseguir mayor efecto analgsico Antitusigeno.Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsaliclico para conseguir mayor efecto analgsico FCAbsorcin: buena V.OMetabolismo: hepticoAbsorcin: byuena V.OMetabolismo: heptico menor.10% forma morfina. Efectos analgsicos.Polimorfismo de las enzimas hepticas que transforman la morfina.RAMsNauseas, Vmitos, anorexia y estreimiento.Produce menos euforia que la morfinaMenor riesgo de abuso que la morfina Rara vez produce dependencia.Contraind y precaucA dosis toxicas depresin respiratoria, convulsiones, alucinaciones y confusin, algunos cardiotoxicidad y edema pulmonar.InteraccionesAlcohol o sedantes notoria depresin del SNC muerte por paro respiratorio y cardiotoxicidad. Tto: Naloxona

AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS

FrmacoPentazocina Butorfalol (Stadol), Nalbufina (Nubain)ReceptorAgonista Kappa, Antagonista parcial d Mu u DeltaAccinEfecto techo para analgesia y depresin respiratoriaA dosis equianalgsicas igual depresin respiratoriaEfectos cardiovasculares (hipertensin, taquicardia)Reacciones disfricasUsos ClnicosDolor crnico moderado Dolor con riesgo de dependencia elevadoFCAbsorcin: Buena vo. Se administra vo, iv o scBiodisponibilidad vo (20%),Metabolismo de primer paso. t1/2:2-3 hExcrecin: renalRAMsDisforiaTaquicardia hipertensin, aumento del consumo de O2.Acciones propias de los opiaceos: Bloqueadas por naloxonaFarmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia.Potencial de abuso < a la morfinaPuede precipitar sndrome de abstinencia por morfina PrecaucDisforia limita incremento de dosisInteraccsHipertensos, cardipatas

AGONISTAS PARCIALES

FrmacoBuprenorfinaReceptorAgonista parcial MuAccinAnalgesia morfina ... pero de inicio lento y mayor duracin Potencia 25 30 veces mayor a esta.Depresin respiratoria no revertida por naloxona.Menos estreimiento y efectos vascularesUsos ClnicosAnalgesia:Dolor crnico moderadoDolor postoperatorio Mantenimiento de sujetos dependientesFCSe administra vo, im, iv o sublingualBiodisponibilidad vo (16%), Unin a PP 96%, tmax:3 h Duracin de la analgesia: 8 hMetabolismo: hepticoExcrecin: biliar (70% activa), renal (Dx. Activa + metabolito N-dealquilado)RAMsSimilares a la morfina aparicin retardada y no revierten con naloxona (sedacin, miosis, contraccin vas biliares, nauseas, vmitos, dep respiratoria)Efectos disfricos ocasionalesFarmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia (Aparicin tarda, Intensidad leve a moderada y No se desencadena por naloxona)Potencial de abuso < a la morfinaPuede precipitar sndrome de abstinencia por morfina

ANTAGONISTAS

FrmacoNaloxonaNaltrexonaMecanismo de accinDesplaza con rapidez todas las molculas opioides unidas a los receptores al cabo de 30 segundos. (Antagonista competitivo)Afinidad Mu (10veces mayor)> >) explica porque revierte rapido la depresion respiratoria pero la analgesia perdura (Kappa en Med espinal)Accin De inicio rpido Sobre pptidos endgenos: Disminuye tolerancia al dolor (si el umbral es alto) Antagoniza: efecto analgsico del placebo Analgesia por acupuntura Analgesia por estrs Corrige hipotensin asociada al shockSimilares con inicio lento y Duracin y potencia Mayor

Usos ClnicosIntoxicacin aguda por opioides porque es capaz de REVERTIR los efectos de sobredosis de opiceos como: Analgesia, depresin respiratoria, sedacin, miosis, coma, hipotensin, prurito, contraccin vas biliares, bradicardia, estreimiento, retencin urinariaTratamiento del usuario compulsivoIgual a Naloxona.En los programas de mantenimiento de individuos dependientes a opioides.Puede ser til para tratar alcoholismo crnico.FCBuena absorcin vo pero se Administra IVMetabolismo de primer paso t1/2: 1 h SobredosisBuena absorcin vo va enteralMetabolismo de primer paso t1/2: 10 h AdiccinRAMsPuede precipitar Sd de abstinencia en adictos a la morfina o herona.

Principios para inducir analgesiaSeleccionar el frmaco adecuado tipo de dolor caractersticas del frmacoOptimizar la va de administracin Oral Intramuscular Intravenosa Analgesia controlada por el pacienteEpidural o intratecalIndividualizar la dosis

RECOMENDACIONES EN LA SELECCIN DEL TRATAMIENTOUso concomitante de AINES para aadir efectos analgsicos y minimizar la dosis de opioides. Importante: Tomar en cuenta la FC, potencia y vas de administracin.OPIOIDE POTENTE: til cuando se requieren dosis altas, administre un volmen menor.MENOR RIESGO A LA ADICCIN: Agonista parcial, antagonista agonista. PROCEDIMIENTOS DOLOROSOS BREVES: Opioide de accin corta y rpida.

USO DE OPIODES EN EL DOLOR POSTOPERATORIOVENTAJASPaciente respira con profundidad, al mejorar el dolor Colabora con la rehabilitacin respiratoriaCaminarDESVENTAJASEnmascara complicacionesDisminuye la tosDisminuye la ventilacin respiratoriaDisminuye la motilidad intestinal Presencia de retencin urinaria.

Moderado: Codeina + AINES VOIntenso: Opioides EV

GRACIAS

*PGI2 PROSTACICLINAPGE2 AMBAS SON CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL**