SUMMARY

Familial hypercholesterolemia

Familial hypercholesterolemia is a hereditary disease charac-terized with the increase of LDL- cholesterol level in plasmaas a result of mutational defect of LDL receptor gene. The di-sease presents in two forms as homozygous and heterozygous.The form which is homozygous has an incidance of 0.2 % inthe population. Because the patients have high cholesterol, es-pecially LDL- cholesterol levels which are the major factorthat contribute to atherosclerosis, early diagnosis and treat-ment is very important. We therefore presented two familieswho have this rarely seen metabolic disorder of lipid metabo-lism which leads to coronary atherosclerosis, myocardial in-farction and death at early ages.

Key words: Familial hypercholesterolemia, diagnosis and tre-atment

Anahtar kelimeler: Ailesel hiperkolesterolemi, tan› ve tedavi

Hiperlipidemiler, birincil ve ikincil hiperlipidemiler ola-rak s›n›fland›r›l›rlar. Birincil hiperlipidemi tan›s›, ikincilnedenler ekarte edildikten sonra konur ve tan› ve tedavikolayl›¤› sa¤lamak aç›s›ndan, hastalar›n plazma lipop-rotein paternlerine göre 5 gruba ayr›l›r; tip I, IIa, IIb, III,IV ve V (1). Hiperkolesterolemi, nefrotik sendrom, di-abetes mellitus ve hipotiroidizm gibi bir hastal›¤a ikin-cil olarak geliflebilece¤i gibi, ailesel birincil bir metabo-lik bozukluk olarak da ortaya ç›kabilir. Birincil hiperli-pidemilerden biri olan ailesel hiperkolesterolemi(FHK), çocukluk ça¤›nda görülen lipoprotein metabo-lizma bozukluklar›ndan birisidir. FHK, düflük dansitelilipoproteinin (LDL) kullan›m› ve kolesterol hemostaz›için gerekli LDL reseptör molekülündeki defekt sonucugeliflen bir dislipidemi formudur (2). FHK, LDL-koles-terol düzeyinde yükseklikle seyreden, erken yaflta koro-ner arterioskleroz ve miyokard infarktüsüne yol açabi-len bir hastal›kt›r. Bu nedenle, erken tan› ve tedavi ol-dukça önemlidir (2,3). Biz de FHK tan›s› koydu¤umuz

iki aileyi literatür eflli¤inde tart›flmak istedik.

OLGULAR

Olgu 1: 13 yafl›nda erkek hasta, her iki dizinde ve sa¤ elindeflifllik yak›nmas›yla baflvurdu. Bu yak›nmas›n›n yaklafl›k 4-5y›ld›r var oldu¤u, ilk önce dizlerinde sar›, ciltten kabar›k flifl-liklerin bafllad›¤›, bunlar›n daha sonra sa¤ elinde de ortayaç›kt›¤› ö¤renildi. Anne ve baba aras›nda 2. dereceden akraba-l›k mevcuttu. Fizik muayenede; boy 136 cm (10-25 p), a¤›rl›k36 kg (10-25 p) idi. Her iki diz kapaklar›nda (fiekil 1) ve sa¤elinde ksantomlar mevcuttu (fiekil 2). Göz muayenesinde bila-teral alt korneal kutupta lipid birikimi oldu¤u belirlendi. Di¤ersistem muayeneleri do¤al idi.

Laboratuar incelemede; serum kolesterol 748 mg/dl ve LDL-kolesterol 688 mg/dl olarak saptan›rken, hemogram, triglise-rid, HDL-kolesterol, kan flekeri, karaci¤er ve böbrek fonksi-yon testleri ve tiroid fonksiyonlar› düzeyleri normal s›n›rlardabulundu. Bat›n US normal, EKO’da aort kapaklar›nda mini-mal kal›nlaflma saptand›. Dopler US’de alt ve üst ekstremite-lerde patoloji saptanmazken, her iki karotis ve vertebral arter-lerde minimal intimal kal›nlaflma belirlendi. Olgunun babas›-n›n kolesterolü 385 mgr/dl, LDL-kolesterolü 245 mgr/dl ola-rak saptan›rken, fizik muayenesinde sol elinde ksantom d›fl›n-da bir patoloji yoktu. Bat›n US ve EKO normal idi. Anne vedi¤er 3 kardeflinin fizik muayeneleri ve kolesterol, LDL-ko-lesterol düzeyleri normal olarak bulundu.

Ailesel hiperkolesterolemi

Faruk ‹NCEC‹K (*), Özlem SANGÜN (**), Cenk AKÇALI (**), ‹smail GÜZELMANSUR (***)

Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediatri Yard. Doç. Dr.*; Dermatoloji Yard. Doç. Dr.**; Devlet Hastanesi Radyoloji Uz. Dr.***

OLGU SUNUMU Pediatr i

fiekil 1. Olgu 1’in sa¤ dizindeki ksantomatöz lezyon (Ok iflareti ilegösterilmifltir).

Göztepe T›p Dergisi 21(4):210-212, 2006

210

ISSN 1300-526X

Olgu 2: 15 yafl›nda erkek hasta, dizlerinde ve sol dirse¤indevar olan flifllik yak›nmas›yla getirildi. fiiflliklerinin yaklafl›kolarak 6-7 y›l önce geliflti¤i ö¤renildi. Anne ve baba aras›ndaikinci dereceden akrabal›k oldu¤u ve olgunun day›s›n›n 40 yaflcivar›nda kalp krizinden öldü¤ü bildirildi.

Fizik muayenede; boy 153 cm (3-10p), a¤›rl›k 55 kg (25-50p)idi. Her iki diz kapa¤›nda ve sol dirse¤inde ksantomlar mev-cuttu. Göz muayenesinde alt korneal kutupta lipid birikimisaptanmad›. Di¤er sistem muayenelerinde bir patoloji yoktu.

Laboratuar incelemede; serum kolesterol 520 mg/dl, LDL-ko-lesterol: 477 mg/dl saptan›rken, hemogram, trigliserid, HDL-kolesterol, kan flekeri, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testlerive tiroid fonksiyonlar› normal s›n›rlarda bulundu. Bat›n US,EKG ve EKO normal olarak saptand›. Alt, üst, karotis ve ver-tebral arter Dopler US incelemeleri de normal bulundu.

Olgunun 20 yafl›ndaki k›z kardeflinin, kolesterolü 658 mg/dlve LDL-kolesterolü 562 mg/dl idi. Yap›lan muayenesinde heriki diz ve dirse¤inde ksantomlar› mevcuttu. Di¤er sistem mu-ayeneleri normaldi. Bat›n US ve EKO normal olarak de¤erlen-dirildi. Ksantomlar››n 10 yafl›nda geliflti¤i ö¤renildi. Anne, ba-ba ve erkek kardeflin fizik muayenelerinde ksantom olmay›p,kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyleri normal olarak bulun-du.

Her iki olguda var olan belirgin kolesterol yüksekli¤i, triglise-rid de¤erinin normal olmas›, ksantomlar varl›¤›, ikincil hiper-kolesterolemiye neden olabilecek bir hastal›k ve ilaç kullan›-m›n›n olmamas› nedeniyle ailesel hiperkolesterolemi tan›s›kondu. ‹lk ailede 13 yafl›ndaki çocu¤un LDL-kolesterolünün450 mg/dl üzerinde olmas›, trigliserid de¤erinin normal olma-s›, 10 yafl civar›nda ksantomlar›n geliflmesi nedeniyle homozi-got, babas›n›n LDL-kolesterolünün 450 mg/dl alt›nda olmas›,trigliserid de¤erinin normal olmas› ve ksantomlar›n geç dö-nemde geliflmesi nedeniyle heterozigot ailesel hiperkolestero-lemi oldu¤u düflünüldü. ‹kinci ailede, 15 yafl›ndaki olgunun veablas›n›n LDL-kolesterolünün 450 mg/dl üzerinde olmas›,trigliserid de¤erinin normal olmas› ve 10 yafl civar›nda ksan-tomlar›n geliflmesi nedeniyle homozigot ailesel hiperkoleste-rolemi tan›s› konuldu. Hastalar, diyet, kolestiramin, simvasta-tin ve multivitamin tedavileri bafllanarak takibe al›nd›.

TARTIfiMA

Ailesel hipekolesterolemi, LDL reseptör genindeki birdefekt sonucu plazmada LDL-kolesterolün art›fl› ile ka-rakterize kal›tsal bir hastal›kt›r. 19. kromozomun k›sakolunda yer alan LDL reseptör genindeki mutasyonlarsonucu geliflir. Dünyada, flu ana kadar yaklafl›k olarak700 civar›nda mutasyon bildirilmifltir (4,5). HomozigotFHK’nin genel popülasyondaki s›kl›¤› % 0.2 civar›nda-d›r (2,6). Ülkemizdeki s›kl›k tam olarak bilinmemete veyay›nlar az say›daki olgu sunumlar› fleklindedir (7,8). Buhastal›¤›n homozigot ve heterozigot olmak üzere ikivaryant› vard›r. Homozigot FHK s›kl›¤› 1/1.000.000 gi-bi oldukça nadir olmakla birlikte, heterozigot FHK1/500 gibi daha s›k olarak görülmektedir (9). Kolesteroldüzeyleri, homozigot olanlarda yüksek olup, ortalama450-1000 iken, heterozigotlarda homozigotlara oranladüflük olup, ortalama 325-450 mg/dl civar›ndad›r.

Ailesel hiperkolesterolemide, kiflinin homozigot ya daheterozigot olmas›na göre, plazma kolesterol düzeyindeve buna ba¤l› geliflen klinik bulgularda farkl›l›klar mev-cuttur. Homozigot FHK’nin bafll›ca belirtileri çok yük-sek kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyleri, plantar veyatüberoz tendon ksantomlar› ve korneal arkustur. Ksan-tomlar özellikle dizlerde, dirseklerde, ellerin ekstensöryüzeyinde, tendonlar›n üzerinde ve ciltte görülür. Ten-don ve deri ksantomlar› genel olarak ilk 10 y›l içerisin-de geliflir, ancak do¤umdan itibaren mevcut olgular dabildirilmifltir (10,11). Heterozigot FHK ise çocukluk ça-¤›nda ilk dekatta asemptomatik seyirli olup, ikinci de-katta % 10-15 oran›nda ksantomlar geliflir. Bizim her ikiolgumuzda kolesterol düzeyleri 450 mg/dl’nin üzerin-deydi ve ksantomlar 8-9 yafllar›ndan itibaren belirgin-leflmeye bafllam›flt› ve bu nedenle homozigot FHK ol-duklar›na karar verildi.

LDL reseptör gen mutasyonlar›n›n akraba evliliklerindedaha s›k görüldü¤ü bilinmektedir (12). Olgular›m›z›n herikisinde de anne ve baba aras›nda 2. dereceden akraba-l›k mevcuttu. Plazma kolesterol düzeyleri, gen defekti-nin yap›s›na ba¤l› olarak geliflen LDL reseptör eksikli¤iile iliflkilidir. LDL reseptör fonksiyonu olmayan ya danormalin % 2’sinden az olanlarda klinik bulgular, re-septör aktivitesi normalin % 2’sinden fazla olanlara gö-re daha a¤›r seyretmektedir (3).

Epidemiyolojik çal›flmalarda, serum kolesterol düzeyin-deki art›fl›n koroner arter hastal›¤› için ba¤›ms›z bir risk

fiekil 2. Olgu 1’in sa¤ elindeki ksantomatöz lezyon (Ok iflareti ilegösterilmifltir).

F. ‹ncecik ve ark., Ailesel hiperkolesterolemi

211

faktörü oldu¤u gösterilmifltir (13,14). Serum kolesterol veLDL-kolesterol düzeyinde yükseklikle karakterize birhastal›k olan FHK’de erken dönemde geliflen ateroskle-roz aras›nda güçlü bir birliktelik mevcuttur. Koronerkalp hastal›¤› homozigot olanlarda erken olarak görülür,özelliklede 2. dekatta ortaya ç›karken, heterozigot olgu-larda ise 40’l› yafllarda belirti vermeye bafllar.

Ailesel hiperkolesterolemi olgular›nda koroner damar-larda ve aortada arterioskleroz geliflmesi, aortik sistoliküfürüm, koroner ostial stenoz, aort kökünün anjiografikdaralmas› ile kendini gösterir (15). Homozigot FHK’deanjina pektoris ve miyokard infarktüsü 20 yafl›ndan ön-ce geliflirken, heterozigot FHK’de genellikle 40 yafllar-dan sonra geliflir. Heterozigot FHK’de klinik bulgular›ngeliflmesi homozigotlara göre geç ortaya ç›kmas›na kar-fl›n, normal popülasyona göre daha erken ortaya ç›k-maktad›r. Bunlarda semptomlar ortaya ç›kmadan öncetan› konularak erken tedavi bafllanmas› ile koroner kalphastal›¤› riskinin azalt›labilece¤i düflünülmektedir. Ay-r›ca, heterozigot FHK’de görülen kardiyovaskülerkomplikasyonlar› önlemede difli cinsiyetin önemli birkoruyucu rolünün oldu¤u, ancak homozigot FHK’de buözelli¤in olmad›¤› bildirilmektedir (16). Postmortem in-celemelerde, aort kapa¤›, valsalva sinüsleri ve aseden-dan aortada yo¤un ateromatöz plaklar ve di¤er büyükarterlerde de bunlara benzer, fakat daha hafif de¤ifliklik-ler saptanm›flt›r. Histolojik incelemelerde ise, fazla say›-da köpük hücrelerine ve kolesterol kristallerine rastlan-m›flt›r (17). Wiegman ve ark. (18) yapt›klar› çal›flmada,FHK’li hastalar›n karotis ve vertebral artelerinin duvar-lar›nda belirgin intimal kal›nlaflma saptad›klar›n› bildir-mifllerdir. Biz de bir olgumuzda, bilateral karotis arterdeve vertebral arterde intimal kal›nlaflma ve sol vertebralarterde stenoz saptad›k. Bu olgunun EKO incelemesin-de aort kapa¤›nda minimal kal›nlaflma da mevcuttu.

Heterozigot olgular›n tedavisinde kolesterolden fakir di-yetin 2-3 haftada plazma kolesterol düzeyini % 10-15oran›nda düflürdü¤ü bildirilmektedir (19). HomozigotFHK’de diyet tedavisi ile birlikte kombine ilaç tedavisigerekmektedir. Bu hastalarda kolestiramin, kolestipol,lovastatin, nikotinik asid, probukol gibi ilaçlar kullan›l-maktad›r (20). Biz de hastalar›m›za diyet, kolestiramin,simvastatin ve multivitamin tedavisi verdik. Diyet veilaç uygulamas›na iyi yan›t vermeyen olgularda, plazmade¤iflimi veya LDL aferezi uygulanabilir (21,22). Karaci-¤er nakli, parsiyel ileal bypas ve porto-kaval flant teda-visi de yap›lmaktad›r (23-25). Son zamanlarda gen teda-

visi çal›flmalar› denenmekte olup, deneysel aflamadad›r.

KAYNAKLAR

1. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS: Fat transport in lipoproteins an integra-ted approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 276:34-44, 1967.2. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS: Familial hypercholesterolemia. In:Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, ed. The Metabolic and MolecularBasis of Inherited Diseases, 7 th ed. New-York: McGraw-Hill, 1981-2030,1987.3. Sprecher DL, Hoeg JM, Scaefer EJ, et al: The association of LDL recep-tor activity, LDL cholesterol level, and clinical course in homozygous familialhypercholesterolemia. Metabolism 34:294-299, 1985.4. Brown MS, Herz J, Goldstein JL: LDL-receptor structure. Calcium cages,acid baths and recycling receptors. Nature 388:629-630, 1997.5. Heath KE, Gahan M, Whittall RA, et al: Low-density lipoprotein receptorgen (LDLR) world-wide website in familial hypercholesterolemia: update, newfeatures and mutation analysis. Atherosclerosis 154:243-246, 2001.6. Goldstein JL, Brown MS: Regulation of the mevalonate pathway. Nature343:425-430, 1997. 7. Çam H, Ayd›n A, Haktan M, ark: Ailesel hiperkolesterolemi. ‹stanbul Ço-cuk Klini¤i Dergisi 27:46-50, 1992.8. Atalay S, Ege B, ‹mamo¤lu A, ark: Ailevi homozigot hiperkolesterolemi.T Klin Pediatri 2:201-204, 1993.9. Seth RK, Gulati S, Seth S, et al: Familial hypercholesterolemia. Indian JPediatr 71:97-99, 2004. 10. Black MM, Gawkrodger DJ, Seymour CA, et al: Metabolic and nutritio-nal disorders. In: Champion RH, Burton JL, Burns DA. eds. Text Book of Der-matology, 6th ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2068, 1998.11. Rajamannan NM, Edwars WD, Splsberg TC: Hypercholesterolemicaortic valve disease. N Engl J Med 349:717-718, 2003.12. Goldstein JL, Brown MS: LDL-reseptor defect in familial hypercholeste-rolemia. Med Clin N Am 66:335-338, 1982.13. Kannel WB,Castelli WP, Gordon T: Cholesterol in the prediction of at-herosclerotic disease: new perspectives based on the Framingham Study. AnnIntern Med 90:85-91, 1979. 14. Holme I: Relation of coronary heart disease incidence and total mortality toplasma cholesterol reduction in randomised trials: Use of meta-analysis. Br He-art J 69:42-47, 1993. 15. Allen JM, Thompson GR, Myant NB, et al: Cardiovascular complicati-ons of homozygous familial hypercholesterolemia. Br Heart J 44:361-368,1980.16. Gagne C, Moorjani S, Brun D, et al: Heterozygous familial hypercholes-terolemia. Relationship between plasma lipids, lipoproteins, clinical manifestati-ons and ischemic heart disease in men and women. Atherosclerosis 34:13-24,1979.17. Buja LM, Kovanen PT, Bilheimer DW: Cellular pathology of homozy-gous familial hypercholesterolemia. Am J Pathol 97:327-345, 1979.18. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA, et al: Arterial intima-media thick-ness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet363:369-70, 2003. 19. Gulesserian T, Widhalm K: Effect of rapeseed oil substituting diet on se-rum lipids and lipoproteins in children and adolescents with familial hypercho-lesterolmia. Journal of The American College of Nutrition 21:103-108, 2002. 20. Stein EA: Treatment of familial hypercholesterolemia with drugs in chil-dren. Arteriosclerosis 12:145-151, 1989.21. Demetriou K, H'Maltezou E, Pierides AM: Familial homozygos hyperc-holesterolemia: effective long-term treatment with cascade double filtrationplasmapharesis. Blood Purif 19:308-313, 2001. 22. Stefanuti C, Notarbartolo A, Collordi V, et al: LDL apheresis in a ho-mozygous familial hypercholsterolemia child age 4.5. Artif Organs 21:1126-1127, 1997.23. Johnston ID, Davis JA, Moutafis CD, et al: Ileal by-pass in the manage-ment of familial hypercholesterolemia. Proc R Soc Med 60:746-748, 1967. 24. Castilla Cabezas JA, Lopez-Cillero P, Jimenez J, et al: Role of orthoto-pic liver transplant in treatment of homozygous FH. Rev Esp Enterm Dig92:601-608, 2000.25. Hendry WG, Seed M: Homozygous familial hypercholesterolemia withsupravalvular aortic stenosis treated by surhery. J R Soc Med 78:334-335, 1985.

Göztepe T›p Dergisi 21(4):210-212, 2006

212