Agentes físicos y químicos antivirales

Agentes viricidas: aquellos que inactivan directamente al virus.

Antivirales: agentes que inhiben la replicación del virus a nivel celular.

Inmunomoduladores: agentes que aumentan o modifican la respuesta humoral a

la infección. Consideraciones para inactivar un virus.

Para inactivar un virus debe considerarse:

- La composición química y las propiedades físicas del virus que determinan la

susceptibilidad a un detergente

- la estabilidad y las propiedades fisicoquímicas de los detergentes y agentes

antivirales

Agentes químicos inactivantes:

- detergentes

- sales

- Colorantes

- Cloro

- PH

- Alcoholes

- Iodóforos

- Fenoles

Agentes inactivantes: son sustancias que actúan en la inactivación completa de

la inefectividad viral, con una pérdida mínima de la antigenicidad (proteínas

virales)

- Solventes de lípidos de membrana : detergentes

- Constituidos por grupos no polares o lipofílicos. En los virus envueltos: producen

cambios físicos en la estructura de la bicapa en los virus desnudos: sin cambios.

- Tipos: detergente iónico: jabón común y amonio cuaternario. Detergente no

aniónico: cloruro de benzalconio

Cloro:

- clorinación o cloración: en presencia de agua actúa como agente oxidante,

reacciona con aminoácidos de las cadenas polipeptídicas virales

- produce también reacciones de adición, con aperturas de dobles enlaces o

ligaduras. --Es un importante viricida cuando está en medios carentes de turbidez,

residuos sólidos iones amonio o aminas terciarias provenientes de detergentes o

con iones ferroso, manganeso, NO₃ y sulfuro, provenientes de aguas duras

- el hipoclorito de sodio es el más usado

- virus no envueltos: sumergir en agua de lavandina diluida 1 en 10 partes durante 1

hora y 80gr de cloro por litro

- no agregar detergentes, ya q cambia el pH de la solución y anula la acción del

inactivantes.

Influencia del pH:

- PH bajo: modifica las propiedades fisicoquímicas de las proteínas virales. Produce

cambios en las uniones por puentes de hidrógenos que mantienen la estructura

secundaria. Separación de las cadenas polipeptídicas.

- a un pH alcalino el poliovirus no es afectado

. otros virus se inactivan a un pH alcalino o acido

- otros además del pH requieren de alguna condiciones del medio para su

inactivación

Sales: Separa las nucleocápsides de las membranas virales

- actúan a nivel de las interacciones electrostáticas, entre loa proteínas y los lípidos

de membrana

- en virus envueltos: cloruro de potasio y cloruro de sodio en concentraciones de 0.2

a 0.3 molar disminuyen la inefectividad en un tiempo de exposición de 15 minutos

- en el procesamiento de aguas contaminadas: SO₄ de Al, cloruro férrico, Co₃ de Ca

y Mg

Colorantes:

- colorantes fotos reactivos. Azul de metileno, absorbe la luz blanca y determinan

una fotoinactivación por oxidación.

- la inactivación depende del pH y de la temperatura de la reacción ( en presencia

de colorante > temperatura > pH >inactivación) .

Alcoholes:etílico e isopropilico: 60-90%

- actúan como deshidratante desnaturalizando la proteína

- crece de poder residual

- solubilizan los lípidos de la envoltura (>70% por un tiempo prudencial)

- -inactivos en esputo, pus, suero, etc.

- existen algunos virus residentes a su acción

Iodoforos:

- actuan como oxidante débil sobre la membrana viral en concentraciuones de

1,5gr. %

- son moléculas organicas que contienen yodo (polivinilpirrolidona más un

detergente)

- esta aprobado por la OMS Para su uso en todo tipo de virus

Fenoles,cresoles y xilenol:

- sustituidos por grupos alquilos,halógenos o estructuras aromaticas

- ampliamente utilizados en microbiología

- derivados de cresol y xilenol los mas comunes

- no utilizarlos en aguas duras o para inactivar virus desnudos

Compuestos químicos gaseosos:

- Ozono

- Formaldehido

Ozono:

- Es un excelente inactivante sobre los virus en suspensión

- carece de poder residual

- inactiva el poliovirus en un 99.9%

- su acción depende de la concentración.

Agente alquilante: formaldehido y glutaraldehido

- Formol: en estado de vapor saturado y en solución acuosa, se utilizan para la

pre3servacion de piezas de tejido

Alquilacion: es la adicon de grupos hidrocarbonados saturados o restos de

amino, sulfidrilo, o carboxilo de las proteínas, Ej: oxido de etileno.

Oxido de etileno:

- actúa sobre los átomos de N₂ de las bases puricas y pirimidinicas de los virus.

- en estado de vapor su eficiencia depende de su concentración, temperatura y

humedad relativa.(concentración del 70% y una temperatura de 55 C y si el virus⁰

está incluido dentro del material orgánico no es fácilmente inactivado)

- por eso se utiliza materiales limpios y que soporten altas temperaturas

- medidas de bioseguridad por su alta toxicidad.

Agentes físicos

Calor

- Actúa desnaturalizando las proteínas

- A mas de 60 C la destrucción viral es total( autoclave: inactivación a 110 Cen 30⁰ ⁰

minutos con una presión de 1.1 atmosferas)

- La destrucción de las cadenas polipeptídicas ocurre por un fenómeno

electrostático

- Deterioro de ciertos materiales( gomas sintéticas, aluminio y aleaciones

Radiaciones:

- Ionizantes, rayos gamma y beta. Radiaciones no ionizantes: LUV

- Actúan en líquidos y sólidos, y producen esterilización

- La duración de la exposición va de segundos a minutos

- Se utilizan sobre superficies inanimadas

- Producen distorsiones estructurales a nivel delo ADN o ARN y mutaciones.

Agentes físicos y químicos antivirales:

La terapia antiviral es mas difícil por ser los virus parásitos intracelulares

obligados, ya que ellos utilizan la maquinaría biosintetica y enzimática de la célula

hospedera para su replicación vírica sin toxicidad para el hospedero

Agentes que inhiben la replicación viral a nivel celular: antivirales.

Análogos de nucleósidos: la mayoría de los fármacos antivíricos aprobados por

la FDA food and drug administración; son análogos nucleósidos que inhiben las

polimerasas víricas, generalmente la cinasas celulares o víricas activan estos

fármacos por fosforilación , la inhibición selectiva de la replicación vírica se

produce porque:

Un fármaco presenta afinidad mayor por la polimerasas celulares de ADN que por

las polimerasas celulares de ADN o.

Un fármaco se utilizara con mayor intensidad en las células infectadas que en las

no infectadas debido las síntesis de ADN más rápida en las primeras

Vidaravina:

Primer antiviral contra las infecciones herpéticas.

Conocido también como arabinósido de adenina o Ara-A, es un nucleósido de

purina extraído de los caldos de fermentación de Streptomyces antibioticus. Su

estructura se asemeja a la de las unidades nucleotídicas que forman los ácidos

nucleicos, lo que podría relacionarse con su mecanismo de acción antiviral, si bien

esto aún no ha sido aclarado. La vidarabina interferiría en las etapas tempranas de

la síntesis de DNA viral, in vitro posee actividad contra los herpes virus tipo 1 y 2,

contra el virus varicela zoster, contra el virus vacuna y contra

Rhabdovirus y Oncornavirus. In vivo, sólo exhibe actividad contra los herpes virus

tipo 1 y 2, contra el virus varicela zoster. La vidarabina posee menor toxicidad

celular sobre el epitelio corneano en regeneración que la idoxuridina.

Acción: inhibe la DNA polimerasa viral

Uso: tópico y sistémico en infecciones herpéticas

Idoxuridina:

Análogo de la timidina

La idoxuridina es un antiviral tópico de acción virostática, análogo de la timidina.

Tras la fosforilación intracelular a trifosfato, la idoxuridina se incorpora al ADN

vírico, en el lugar de la timidina, de modo que inhibe la replicación del virus. La

idoxuridina también se incorpora al ADN de los mamíferos.

Es activa contra los virus del herpes simple y de la varicela zóster. También se ha

demostrado que inhibe el virus de la vacuna y el citamegalovirus.

La resistencia a la idoxuridina tiene lugar tanto in vitro como in vivo.

Acción:el mecanismo de acción de La idoxuridina, que se asemeja mucho a la

timidina, inhibe la timidílicofosforilasa y las polimerasas específicas del DNA, que

son necesarias para la incorporación de la timidina en el DNA del virus. La

idoxuridina se incorpora en el lugar de la timidina en el DNA del virus, dando lugar

a un DNA defectuoso que incapacita al virus, para infectar o destruir tejidos o para

reproducirse. La actividad antiviral de la idoxuridina se limita en gran parte a los

virus ADN, principalmente a miembros del grupo herpes virus. La droga es activa

in vitro contra el virus de la vacciniu, herpes simple, varicela, citomegalovirus y

otros.

Uso: infecciones herpéticas tópicas

Aciclovir (acicloguanosina,ACV)

Primer agente viral selectivo

Acción: su mecanismo de acción inhibe la replicación mediante la inhibición de la

síntesis de DNA. La selectividad en esta acción proviene de dos interacciones

diferentes del fármaco con las proteínas virales:

1. Para inhibir el DNA el aciclovir debe ser primero fosforilado por la timidina

quinasa viral. La afinidad de aciclovir por la timidina quinasa codificada por el virus

del herpes es 200 veces mayor que por la enzima de los mamíferos.

2. Después de la síntesis de aciclovirmonofosfato (aciclo-GMP), las enzimas de la

célula huesped sintetizan aciclo-GDP y aciclo-GTP. Esta aciclo-GTP inhibe la DNA

polimerasa viral y se incorpora en el DNA viral en formación finalizando su

replicación.

Uso: en infecciones herpéticas(encefalitis, herpes diseminado, infección ocular por

VHZ, en infecciones por VEB(leucemia células vellosas)

Ganciclovir:

(1,3dihidroxi 2propoximetilguanina)es un pariente cercano del aciclovir

 es un antiviral utilizado para el tratamiento de las infecciones causadas

por citomegalovirus, especialmente para las retinitis causadas por este tipo de

virus en pacientes inmunodeprimidos como los enfermos de VIH/SIDA y

las neumonías causadas por estos virus en pacientes que han recibido

un trasplante.

Acción: el Mecanismo de acción del ganciclovir es un nucleósido análogo de la 2'-

deoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes. El ganciclovir es

activo frente a los virus del herpes y los citomegalovirus.

Uso: retinitis por CMV (sida)

Zidovudina(azitodomidina, retrovir o AZT)

 fue el primer medicamento antirretroviral (ARV), aprobado en 1987 como un

medicamento indicado para personas infectadas con el VIH por su efecto

retardador de la extensión de la infección por VIH, aunque no representa una cura

y no garantiza la disminución de la cantidad de enfermedades relacionadas con la

infección por VIH. La zidovudina no evita el contagio del VIH a otras personas.1 Es

comercializado bajo el nombre de Retrovir y Retrovis, y es un ingrediente en el

Combivir, Epzicom y Trizivir. Es un análogo de la timidina.

Acción: se necesita del 5´trifosfato de zidovudina, el cual se fosforila mediante 3

enzimas, la cinasa de timidina, la cinasa de timidilato y la cinasa de

nucleósidodifosfato que son enzimas que usa su análogo fisiológico timidina. El

5`trifosfato de zidovudina actúa como Inhibidor competitivo de la transcriptasa

inversa y como finalizador de cadena al incorporarse al ADN provirico,

interrumpiendo su prolongación.

Nota: la conversión de 5`monofosfato de zidovudina a 5`difosfato es muy ineficaz,

por lo cual tiende a acumularse el monofosfato intracelularmente.

Ribavirina: (Virazol 1B-D ribofuranosil)

Espectro: virus ARN y ADN

Accion: La ribavirina sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada

utilizando enz imas tisulares como la adenosincinasa.La ribavirinamonofosfato

inhibe la síntesis de guanosínmonofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares.

La ribavirinatrifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la

síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa. A altas

concentraciones in vitro también inhibe la transcriptasa inversa del VIH.

Uso: infecciones por VSR, y pacientes con fiebre de lassa.

Ácido fosfonoformico (foscarnet)

Acción: su mecanismo de acción se basa en su estructura que llega a imitar al ion

pirofosfato, el cual se une al sitio del pirofosfato de la enzima ADN polimerasa de

los virus, inhibiéndola e impidiendo su replicación, todo ello sin afectar a los ADN

polimerasas de los humanos. sin embargo, últimamente los virus resistente s a

otros antivirales como el aciclovir y el ganciclovir han llegado a mutar para hacerse

resistentes al foscarnet.

Uso: es un antiviral utilizado para infecciones por citomegalovirus, especialmente

para la retinitis ocasionadas por citomegalovirus en personas inmunosuprimidas y

o resistencia al ganciclovir.

Producen nefrotoxicidad y toxicidad ósea.

Amantadina:

Acción: Su mecanismo de acción antiviral se cree que tiene lugar en las fases

precoces de la replicación viral, impidiendo la penetración en la célula y su

posterior descapsidación. También inhibe la transcripción primaria de ácido

ribonucleico. Inhibe la fusión de membrana (acción de la proteína HA2 a ph 5)

aumentado el Ph del fagolisosoma que se forma una vez que la nucleocápside

ingreso al endosoma celular luedo de la adsorción.

La forma en que ejerce su acción antiparkinsoniana no se conoce con exactitud,

pero se postula que induce la liberación de dopamina desde las terminaciones de

las neuronas cerebrales, junto a una estimulación de la respuesta de

la norepinefrina.

Uso: en influenza A (preventivo <48h) La  es un antiviral aprobado por

la FDA en 1976 para el tratamiento de la influenza tipo A en adultos y también en

el tratamiento de la gripe comun. La droga ha demostrado reducir

los síntomas del Parkinson y los síndromes extrapiramidales inducidos

por fármacos. Como antiparkinsoniano se prescribe junto a la L-Dopa cuando ésta

pierde efectividad, por ejemplo por desarrollo de tolerancia.

Isatin-B tiosemicarbazona.

Acción: inhibidor potente de los poxvirus

Rifampicina ( y derivados de la rifamicina):

Acción: no le interfiere en la polimerasa viral, sino en la morfogénesis viral.

Usos: La rifampicina está normalmente indicada en el tratamiento de las

infecciones por Mycobacterium, incluyendo la tuberculosis y la lepra; juega un

papel en el tratamiento de Staphylococcus aureus meticilina-resitente (MRSA) en

combinación con el ácido fucsídico. Se usa en la profilaxis de Neisseria

meningitidis(meningitis).

Se usa también en el tratamiento de infección por Listeria, Neisseria

gonorrhoeae, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila. la indicaciones

no estandarizadas deberían ser respaldadas por un antibiograma con sensibilidad

demostrada. Dado el rápido desarrollo a resistencias, la rifampicina no debería ser

usada en monoterapia.

Según la OMS, la rifampicina junto con la doxiciclina es el tratamiento de elección

para la brucelosis. En este caso también pudiera ser sustituida

porestreptomicina más doxiciclina.

Rimantadina: es un antiviral que se utiliza en el tratamiento de la influenza de tipo

A. Raramente se emplea como tratamiento preventivo. Habitualmente se

administra por vía oral

No está totalmente dilucidado el mecanismo de acción de esta molécula, pero se

cree que actúa inhibiendo la replicación en las fases tempranas, durante la

descapcidación. Estudios genéticos indican que la proteína M2 del virus, que

actúa como canal iónico, es codificada por el gen M2 del virión y desempeña un

papel importante en la sensibilidad del virus a la rimantadina.

Agentes inmunomoduladores:

Interferón: son un grupo de proteínas de bajo peso molecular producidas por

distintos tipos de células en respuesta a una infección viral, o a determinadas

sustancias como endotoxinas bacterianas, polinocleótidos, etc.

- No es un agente antiviral, sino que interfiere con la replicación viral.

- representa defensa importante contra infección

Tipos:

- Interferón α: producido por linfocitos B,

Monocitos y macrófagos

- Interferón β: producidos por fibroblastos

- Interferón γ: producido por células T activadas , aparece en fases posteriores de

infección. Conocido como factor activador de macrófagos (FAM)

-

Características del interferón:

- Interfiere en la replicación vírica

- Defensa inmediata contra la infección vírica

- Participan en la identificación de las células infectadas por las células T

- Produce enzimas inhibitorias de la traducción del ARN vírico y de la síntesis de

proteínas

- Participa en la activación de la respuesta inmune

Infección abortiva: ocurre cuando un virus infecta una célula no totalmente

permisiva o no permisiva , en la que los virus no se pueden multiplicar ni producir

progenie viral, ya que algún paso esencial del ciclo de la multiplicación no se

puede realizar. Ejemplo: células HELA infectadas con Virus influenzae

Células de mono con adenovirus humano

- La infección abortiva también se refiere cuando hay infección de células

permisivas en presencia de agentes antivirales.

Interferencia viral: es cuando la infección con dos virus conduce a menudo a la

inhibición de la multiplicación de uno de los virus.

Mecanismos:

- Bloqueo o destrucción de los receptores

- Por competir con los componentes de la replicación Ej:polimerasa

- Por producción de inhibidores de la célula infectada. (Interferón)

Tipos de interferencia viral:

- Interferencia heterologa: entre virus no relacionados

- Interferencia homologa: o auto interferencia. Ej: virus de polio

Virus defectivo o defectuoso: son virus que carecen de uno o más de los genes

funcionales requeridos para la replicación viral, por lo que requieren de la

actividad auxiliar de otros virus en alguna etapa de su replicación o maduración.

EJ el ag. Delta que se replica en presencia de NHB (confección