revista de nefrología, diálisis y trasplante volumen 28 - n° 2 - 2008

Liliana Andrade

Agentes estimulantes de la eritropoyesis

Servicio de Nefrología. Complejo Policial Dr. Cburruca- Visea. Buenos Aries. Argenitna.

ABSTRACTAnemia. constitute one of the important markers forthe mortality and morbidity of end stage renal failurepatients, either in the pre-dialytic, as in the dialytic pe-riod.The early and adequate treatment ofthis entity is majorgoal in those patients, in order to provide them a bettersurvival.The Erythropoicsis Stimulating Agents (ESA), as wellan optimum iron management enhance the haemoglob-in stability.As Erythropoietin is the most important agent in thetrcatmcnt of anaemia related with end stage renal fail-ure, it became necessary to the biotechnology to de-vclop a virtual1y identical molecule,In this article we review, several erythropoietin stimu-lating agents.Although their similar pharmacologic action, they arechemically different.Thc first ESA was the Human Recombinant Erythro-poietin, with a short half life and tri seminal scheduledoses, either íntravenous, or subcutaneous.Most recently, Erythropoietin Analogue (Alfa Darbe-poetin) through variations in the molecule glycosyla-tion pattern provides a much longer half life, making

possible one or two doses weekly.The introduction of the new, Continuous Erythropoi-etin Receptor Activator (CERA), demonstrate that thehaemoglobin stability is achieve with a monthly singledoses.Other group, the Synthetic Erythropoietin ReceptorAgonist (Hematide), actually in phase 1 experimentalstudies can be used monthly as well but intravenous.

Also in early studies stages, are promising substitutesof Erythropoietin refer to as FG-2216 and FG-4592,which should be given orally.

Key Words: anemia, erythropoiesis stimulating agents,CERA, ESA treatment, SEp, Erythropoietin deficiency

RESUMENLa anemia demostró marcar la morbimortalidad del pa-ciente renal crónico desde la etapa predialítica hasta eltratamiento sustitutivo renal en cualquiera de sus for-mas. El tratamiento precoz de esta entidad se imponepara asegurar una mejor y mayor sobreviva.Está claramente demostrado que el inicio precoz deltratamiento de la anemia mejora la perspectiva de laenfermedad renal crónica, la terapia conjunta de agen-tes estimuladores de la eritropoiesis (AEE) e hierrodesde la etapa predialítica se asocia con beneficiososefectos sobre la estabilidad de la hemoglobina.La epo es sin duda la piedra angular en el tratamien-to de la anemia renal desde el tratamiento sintomáticohasta el tratamiento causal.La deficiencia de eritropoyetina impuso la necesidadde recurrir a la biotecnología para la obtención de unahormona virtualmente idéntica.Una revisión de los diferentes agentes estimulantes dela eritropoyesis son analizados.Su evolución a través del tiempo nos permite observarque pese a tener la misma acción farmacológica difie-ren en la naturaleza de su composición.El primer AEE fue la Eritropoyetina recombinante hu-mana que con sus administraciones endovenosa y/o

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subcutánea relacionada con su corta vida media permi-te que se realice en forma trisemanal.Más recientemente análogos de la Eritropoyetina (Dar-bepoyetina alfa) a través de la hiperglucosilación de lamolécula aumentan su vida media en relación ala EPOy permiten dosificaciones más espaciadas. de l ó 2 ve-ces por semana.La introducción en el mercado de un nuevo activadorde los receptores de la eritropoyetina (CERA), demues-tra que la estabilidad de la hemoglobina puede lograrsecon aplicaciones mensualesOtro grupo son los Agonistas sintéticos del receptor deeritropoyetina (Hematide) en fase 1de experimentacióncon única dosis endovenosa y aplicación mensual.Dentro de los sustitutos de la Eritropoyetina tambiénen fase 1de experimentación aparecen en forma pro-misoría FG-2216 y FG-4592, su utilización sería porvía oral.Las modificaciones que vivieron estos agentes, se mar-caron a nivel de la frecuencia de su administración, si-tios de acción y vías de administración.

Palabras claves: anemia - agentes estimulantes de eri-tropoiesis- análogos de EPO- CERA- Deficiencia deeritropoyetina.

INTRODUCCIONLa palabra anemia fue introducida por Joseph Lieutauden 1779 y utilizada por Gabriel Andral en 1840. Andralnotó en 1826 alteraciones en la sangre de los enfermosrenales y en el plasma lechoso de los nefróticos.t"Es a Richard Bright en 1836 a quien se le atribuye ladescripción de anemia renal.Pero quizá quienes lo hicieron con detalle fueron Chris-tison en 1839 y Pierre Rayer, el padre de la nefrologíafrancesa cn 1837, quién realizó amplias descripcionessobre enfermedad hematológica renaL Bright, Christi-son y Rayer fuero llamados los tres mosqueteros de lanefrología por Gabriel Richet.Paul Carnot en 1906 propone la existencia de una sus-tancia humoral que estimulaba el crecimiento de losglóbulos rojos y que en 1940 llamó hematopoietina.En 1936 Hjort demostró y confirmó su existencia.En 1948 Eva Bondsdorff y Eeva Jalavisto de Finlan-dia renombran al factor estimulante como eritropoye-tina en un artículo titulado HA Humoral Mechanism inAnoxic Erubrocytosis".En 1953 Allan Erslev confirmó la presencia de que la

producción de glóbulos rojos estaba mediada por unfactor hormonal. Fue Reissmann el que demostró queel gen de dicho factor era regulado por la presión deoxígeno. (3)Jacobson y Goldwasser identificaron al riñón como elproductor de la eritropoyetina en 1957 y Goldwasser laaisló en la orina en 1976.Gallagher en 1961 notó su deficiencia en pacientes uré-micos.En 1977 Miyake obtuvo la purificación de la proteínaEPO humana.v" (Figuras 1 y 2)Fueron Lin y Jacobs quienes clonaron el gen de la EPOhumana y permitieron su transfección a células de ova-rio de Hamster Chino utilizándose por primera vez enpacientes hemodializados. (5)En 1983 la eritropoyetina fue clonada por dos gruposde investigadores y Essbach fue el primero en usarlaen Seattle en 1985 por vía endovenosa. Macdougall en1995 cambió a subcutánea su ruta de administraciónLa llegada de la Eritropoyetina a la vida del enfermorenal crónico es hoy considerada la terapéutica mástrascendente que acompaña a la técnica sustitutiva re-nal para el tratamiento de esta enfermedad. (6-7-8)

A través de la ingeniería genética disponemos por pri-mera vez de una hormona para el tratamiento de la ane-

-.

FIG. 1 Aislamiento del segmento parcial del gende la EPO

Construcción de la sonda genómica de EPO según el análisisde la secuencia de aminoácidos y posterior retrotraslación.

:-.. F./¿(,::xP'.. .,

••••••••••• •• •••... ~....• ••••••• ••••• • ••..-....• • ••• • •••••

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FIG.2 Aislamiento del ARNmensajero de célulashepáticas fetales

Aislamiento del ARNm para la EPOde células humanas, trans-cripción en ADNc y elaboración de una librería de ADNc

Sondu de hIlridIzación(FrHgmento del Go!n-EPO¡¡enómicoJ

l~deI

+

111Iarenal EPO eritropoyetina recombinante humana(rh EPO) diseñada para el tratamiento de anemia pordéficit absoluto o relativo de eritropoyetina.Su importancia fue demostrada por primera vez por Es-chbach en la experimentación con ovejas urérnicas queal inyectarles plasma rico en eritropoyetina corrigieronsu anemia(9)

Posteriormente hubo estudios clínicos en pacientessometidos a diálisis que al recibir EPO estimulaban laeritropoyesis y corregían la anemia renal. (!O)

La anemia es una de las patologías más frecuentes delmundo y dada su complejidadresulta lógico hablar desíndrome anémico.La enfermedad renal crónica es una enfermedad plu-rísistérnica, y en períodos precoces puede presentarse

con anemia. Del estudio NHANES se concluye que laanemia en la ERe estadío 3, filtrado glomerular (FG)de 30-59 ml/min está presente en el 5,2% de los pacien-tes, en el 44% de los que se encuentran en estadía 4, FGde 15-29 ml/min y en el 100% de los estadios 5, FO <15 ml/min (Figura 3).El tratamiento dialítico atenúa los principales síntomasde la uremia,' corrige los desequilibrios hidroelectrolí-ticos y ácido básicos, sin embargo tiene poco impactosobre la normalización de la anemia.

Con cifras de creatinina de 2-4 mg/lOO mI, ya muchospacientes presentan anemia y su incremento es paraleloa la progresión de la insuficiencia renal (ll).La etiología de la anemia en la insuficiencia renalcrónica es multicausal (Figura 4), son pacientes quepresentan elevadas pérdidas sanguíneas, por pérdidasextracorpóreas producidas por del circuito dialítico,flebotomías frecuentes, mayor tendencia hemorrágica,acortamiento de la vida media del reticulocito, síntesisreducida de los mismos, deficit de ácido fólico y vitami-na B, déficit dietario.'!"También se atribuyó como causal la depresión de la mé-dula ósea por hiperparatiroidismo secundario y ciertastoxinas urémicas como por ejemplo la espermina, sin

FIG.3 Progresión de la enfermedad renal crónica ysus consecuencias

t...InwTIiao

Fase

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20

30

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Grade de intensidad Y COt'l$f3CUéneias de la lnsufleiencia renal

FIG.4 1I Patogénesis de la Anemia de origen renal

T~V$;oolnI'ibioiór,dola_ doEPO(?)Déficit da EPO por atrofia del~reriaI

~ de un inhIbídor~(?)T_~

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embargo se han explorado diversas toxinas y no pudodemostrarse una inhibición definitiva.'!"De manera que los pacientes urémicos requieren unnotable aumento de la producción de eritrocitos, estacorrección no es posible ya que las concentraciones deEPa son demasiado bajas en relación a la intensidad dela anemia.'!"Por lo que se asume que la causa más importante es eldéficit relativo ó funcional de EPO,Las posibilidades terapéuticas existentes hasta la apari-ción de EPO se remitían a andrógenos con un limitadouso por sus efectos secundarios, transfusión de glóbulosrojos con el inconveniente de la sobrecarga de hierro,el riesgo. de la transmisión vírica y la posible sensibi-lización frente a antígenos de histocompatibilidad quepodían atentar con un futuro transplante, además de serun tratamiento incompleto y transitorio con inhibiciónde la eritropoyesis.La corrección se encuentra en manos de Agentes Es-timulantes de la Eritropoyesis. Se trata de excelentesdrogas, todas muy efectivas, caracterizadas por mejo-rar la calidad de vida del paciente regulando la produc-ción de hematíes en el organismo.Desde su donación e introducción de distintas formasrecombinantes su uso e indicaciones fueron en paula-tino aumento.El volúmen de venta de sus tres formas disponibles enel mercado, superan los seis billones de euros anuales.De las indicaciones aprobadas para su uso, la mayoríacorresponde a causas extrahematológicas, por ejemploen enfermedad renal crónica.La anticipación al futuro en el tratamiento de la anemiarenal, lo constituyen los fármacos obtenidos mediantebiotecnología. En este momentos se están estudiandomás de 450 moléculas biotecnológicas con indicacio-nes para más de 100 enfermedades.Las proteínas recombinantcs son moléculas de altopeso molecular, mientras que los fármacos de síntesisquímica suelen tener un peso molecular inferior a los1000Dalton.

ERITROPOYETINA (EPO) alfaFue la primera EPO recombinante humana (rHu EPO)por clonación y expresión del gen en células de ovariode Hamster Chino que permitió su producción masiva.como un nuevo principio activo de gran pureza. (IS)

El punto de partida de la producción por ingenieríagenética fue la obtención de la proteína, Miyake y col

en 1987 fueron los primeros en conocer la estructuramolecular de la EPO consiguiendo aislar EPa alta-mente purificada de la orina de pacientes con anemiaaplásica. (16)Es una glicoproteína de peso molecular 34000 Dalton(32000 y 40000), el porcentaje proteico de la moléculaes aproximadamente el 58% y consta de 165 aminoáci-dos. Las cuatro cadenas hidrocarbonadas están unidas através de enlaces 3N-glicosídicos y 1-0-g1icosídicos.Para la actividad biológica de la EPa es decisiva lapresencia de ácido siálico terminal que la protege dela degradación hepática, conservando así su actividaden médula ósea (17), toda disminución del ácido siálicoorigina una fuerte reducción de la vida media de la mo-lécula y por consiguiente de su actividad biológica.Su mecanismo de acción es estimular diferentes líneascelulares al unirse al receptor específico, ubicado en lasuperficie celular de las células eritroides inmaduras.Penetra en el núcleo celular y activa la trascripción degenes relacionados con la proliferación y diferencia-ción eritroide.Se describen receptores en megacariocitos, células en-doteliales y neuronales.El tejido nervioso produce Epo y posee Epo R que seencuentra en los astrocitos y neuronas. protegiendo dela apoptosis celular frente a la hipoxia.Las celulas endoteliales responden a la Epo mediante laformación de nuevas estructuras vasculares, estimulan-do la neovascularización y produciendo la liberaciónde progenitores endoteliales medulares hacia el bazo ysangre periférica.Los miocitos cardiacos expresan Epa y Epa R. El efec-to antiapoptósico en la isquemia coronaria, se explica-ría por la unión de la rh EPO a su receptor específico.Por vía endovenosa en dosis de 80-150 UlKg de EPala vida media fue de aproximadamente 8-10 horas ypor vía subcutánea la absorción está retardada teniendouna biodisponibilidad de 5 - 18 horas. (18)Los grupos de hidratos de carbono la protegen de unarápida eliminación, el 10% se elimina inalterada pororina. Su metabolización es hepática.Si bien su estructura es idéntica a la EPa humana serequiere de altas dosis y administración trisemanal paraasegurar el efecto y mantener el nivel de hemoglobinaen forma estable.

EPOETINA betaSu contenido de aminoácidos y carbohidrato s es idén-

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tica a la EPO aislada de orina de pacientes anémicos.Fue sintetizada en 1989, sus características estructura-les farmacocinéticas y eficacia son similares a EPOalfa. Difieren en los componentes glicosílados.La metabolización es más lenta con lo que se mantienemás tiempo en el organismo y el efecto en la produc-ción inicial de reticulocitos parece ser un poco másconsistente por su mayor unión a médula ósea.Se distribuye rápidamente en plasma y órganos rica-mente irrigados como bazo, hígado riñón y médulaósea. (17-IH) No existen indicios que se formen anticuer-pos contra EPO beta en el ser humano.

OTROS AGENTES ESTIMULADORES DE LAERITROPOYESIS (Figura 5)

DARBEPOYETINA alfa (NESP)Novel Erythropoiesis Stimulating ProteinEs un análogo hiperglicosilado de la EPO que presentadistintas propiedades físico-químicas y biológicas.Es el resultante de las mutaciones intencionalmente in-I troducidas en el gen de EPO, cuya consecuencia es unavida media tres veces superior en plasma,

Darbepoietina alfa (Aranesp) Amgen

CERA Roche

NE-180 (Eritropoietina glicopegllada) Neose

EPO-fe (inhalación) Syntonix

ANG 114 Hiperglicosilado análogo de la Darbepoie-tina

FG-2216 (Vía oral. Mejora el transporte sanguíneode oxígeno, estimula síntesis de EPO,movilizahierro)

FibroGen

FG-4592 (Vía oral. Mejora el transporte sanguíneode oxígeno, estimula síntesis de EPO, movilizahierro)

FibroGen

Comparada con la EPO tiene mayor número de cade-nas ramificadas de carbohidratos, lo cual produce unamayor vida media a nivel sérico y una aumentada ac-tividad biológica. Esto implica dosis menos frecuentesllegando a administrarse una vez por semana.Su estructura es una glucoproteína de 37 kDalton (Fi-gura 6) que se diferencia en su contenido de azúcares,con mayor proporción de ácido siálico. Por poseer áci-do siálico permanece más tiempo en el plasma, lo cual

FIG. 6 11 Molécula de Darbepoyetina

Darbopoyetiaa alfa: una molecula con dos cadenasde uulon-X mas que rHuEPO

PrimeraCadena

Segunda. Cadena

Fase I

Enfermedad renal crónica. Anemia relacio-nada a cáncer. Fase I

Anemia por defectos en el met. del hierro. Fase I

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permite disminuir la frecuencia de administración conmantenimiento del efecto deseado.(19-20-21-22)

Tiene metabolismo hepático y se elimina por desiali-zación. Sólo el 2 % se elimina inalterada por orina. Al-canza concentraciones máximas entre las 24 y 72 hs deadministradas. Requiere más tiempo que laEPO alfa para alcanzar concentraciones plasmáticasmás efectivas. Tiene una distribución extravascular li-mitada.No se conoce mucho de su inmunogenicidad.Ideal para pacientes en etapa predialítica ó trasplantada.Equivalencia 200 DI de Epo = I ugr. NESP.Debe tenerse especial atención en la insuficiencia he-pática, epilepsia, anemia de células falciformes debemonitorearse la tensión arterial. (35-36)

CERA:Activador Contínuo del Receptor de EritropoyesisSe trata de un nuevo agente eritropoyético que actúapromoviendo la activación del receptor de la eritropo-yetina, dando como resultado una mayor producciónde reticulocitos (Figura 7). En estudios preclínicos de-mostró ser más potente que la EPO tanto en magnitudcomo en duración de su respuesta.Es un nuevo agente antianémico sintetizado química-mente, que contiene un polímero de metoxipolietilen-glicol de un tamaño aproximado de 60000 Da el cualle otorga una vida media más prolongada que la EPObeta y hasta 5 veces más que Darbepoyetina alfa; estemayor tiempo circulando es 10 que le permite su ad-ministración en períodos más espaciados. Su vida pro-longada de hasta 130 horas permite el empleo de dosisrnensuales.P'+" (Figura 8).

FIG. 7 11 Molécula de CERA

CERAContlnuous Erythropoietin Receptor Activator

.• Esa Larga Accion•. IY vida medía se vida media » 130 horas.• Informadon preliminar sugiere dosis mensual

FIG.8 Vida media de los Agentes Estimulantes de laEritropoyesis

160, ,140-l-------------120+-~-~-----------100+---~-------------

~ 80+------------------~ 60+-------------------40+-----~-----20+-=,..-----o +-l!.±ll_"'--,.-

Eritropoyelina Eritropoyetina DarbepoyetinaAlfa Seta alfa

CERA

FIG. 9 Respuesta de la Hemoglobina después de 6semanas de CERAse

CERA: Respuesta Resticulocitosdespues de 6 semanas

25

20

15

10

5

o0,15 0,3 0,6

Dosis (mcg/kg/sem)

IIEIRespuesta Resticulocitos

Su administración subcutánea ó endovenosa induceuna potente y prolongada actividad eritropoyética quees dosis dependiente. Mantiene en forma estable losniveles de hemoglobina lo cual se asocia con menorriesgo de mortalidad e internaciones. No mostró dife-rencias entre sexo, edad ni estado diabético. (25)

Los pacientes pueden ser cambiados de Epo (alfa óbeta), Darbepoetin alfa a CERA sin comprometer la es-tabilidad de sus parámetros hematológicos y al elevarsuavemente los niveles de hemoglobina evita oscila-ciones tan frecuentes con el uso de otros agentes esti-mulantes (Figura 9-10).

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1 FIC. 10 1I Estabilidad de la Hemoglobina con CERA

Estabilidad de la Hemoglobina con CERA SCHb16

Meses1S

,oC

¡3

1211

10

9

117+-~---- ~~ __~ _1) •• ) '" 5 6 1 8 9 10 11 "

Presenta buena tolerancia y requiere de menor reajustede dosis, que otros agentes eritropoyéticos.Se reportaron iguales efectos adversos que los agentesen uso, la mayoría asociado a elevaciones de la hemo-globina por encima de 13g/dl.No se detectaron anticuerpos anti eritropoyetina en sangre.Su indicación incluye pacientes portadores de enferme-dad renal crónica en cualquiera de sus fases, tambiénse lo ha utilizado en pacientes portadores de neoplasiasutilizando la vía subcutánea.En fase IJI de estudio demostró incrementar los nive-les de hemoglobina dependiendo de la dosis utilizadautilizando en forma indistinta las dos vías de adminis-tración.Demostró como primer objetivo la corrección de laanemia traducida por los niveles de hemoglobina, elmantenimiento de la misma, sin requerimiento transfu-sional durante el período de utilización.(3J-32-33-34)

SEPDurante el 2004 se produjo un importante avance enel campo de la biología molecular que hizo posible eldesarrollo de una proteína sintética, cuya actividad invitro, es comparable a la eritropoyetina; con una acciónin vivo mucho más prolongada.Es una proteína sintética estimulantes de la eritropoye-sis con una estructura de 51 kDa,Consiste en una cadena polipeptídica similar a la de laEPO con dos polímeros ramificados unidos por cova-lencias que lleva a un total de ocho cargas negativas.

Estos polímeros incrementan la estabilidad de la molé-cula protegiéndola de la destrucción proteo lítica. (26)Es menos inmunogénica que la EPO recombinante de-bido a que es sintetizada químicamente, no contieneADN y no existe peligro de contaminación biológicaque puede acompañar a las glicoproteínas recombinan-tes.Fue ensayada en ratas, destacándose una vida media de2 a 3 veces superior a EPO. (21)

Locatelli y Provenzano describen en sus estudios efec-tos colaterales tales como hipertensión y nasofaringi-tis. Por su parte, Tillmann HC y colaboradores no haberdetectado la presencia de anticuerpos en sangre.

EPO MIMETICOSSustancias con efecto farmacéutico similar a la EPO,con una estructura química diferente al secuenciar yclonar los receptores eritropoyéticos.No solo el gen de la EPO fue clonado y secuenciado,sino también el receptor de EPO, 10 que permite la ma-nipulación del receptor in vitro.

HEMATIDEPéptido sintético potente estimulador de la eritropoye-sis (Figura 11), con una prolongada vida media, no serelaciona con la EPO humanaSe une y activa el receptor EPO, estimulando la eritro-poyesis. Se utiliza como única vía la endovenosa.

1 FIG. 11 1I Péptido Sintético

tiu';¡:"".,s .Disulfuro+-;'0:7 ••>;'il' r,'¡;';",tA-,,'" '1 r ~, ~t4'Péptidos ~c::;.;.--_ U-LlgllCioa

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Los anticuerpos que se han generado experimental-mente contra Hematide no tienen reacción cruzada conla rHu EPO y por lo tanto es improbable que cause ane-mia aplásica pura de células rojas,Se están realizando los primeros ensayos clínicos (FaseIJI). Tiene su aplicación en pacientes que han desarro-llado Anemia Aplásica Pura de células rojas.Produce un sustancial incremento de reticulocitos, seprobó en 6-7 pacientes con IRC observándose un in-cremento de la Hb de más de 1 gr/dl en 28 días.(27)

SUSTITUTOS DE ERITROPOYETINA

- FG 2216Su mecanismo de acción es inhibir la propilhidroxilasa.Es una pequeña molécula que administrada por via oral,produce un incremento endógeno de EPa al regular enmenos la hepcidina de producción hepática reduce laabsorción intestinal de hierro y mejora su utilización.Aumenta el transporte de Fe y su reciclaje.Modula marcadores inflamatorios que pueden inhibir

la eritropoyesis.Se probó en 92 pacientes no teniendo efectos adversos.No es un péptido, por lo que se puede utilizar via oral.Transporta hierro (Fe) dentro de la célula, permitiendomayor eficacia en el reciclaje del mismo. Se encuentraen Fase II de ensayo clínico. (30)

- FG4592Es la segunda generación de HIF-PH inhibidores. Serecomienda para la anemia secundaria a procesos infla-matorios crónicos (Figura 12). Aumenta la producciónendógena de Eritropoyetina, la movilización de hierroy por consiguiente su utilización, superando los efectosde supresión de la enfermedad inflamatoria sobre las

células rojas.Se encuentra en Fase JI de desarrollo clínico en EEUUy está diseñndo pnra inducir la expresión de genes quemedian la eritropoyesis.

TRANSFERENCIA DEL GEN EPOSe han descrito varias formas de transferencias del genEPa. Las dos principales son la transferencia in vivopor inyección intramuscular de un virus conteniendoel gen de la EPO o la transferencia ex vivo del genen células aisladas que son luego transplantadas en el

organismo.

I FIG.12 11 Respuesta de la Hemoglobina al FG2216

14

12

_10-'~ 8.:!! 6..c

""::1: 4

2

OPlacebo 10 mg/kg dos veces

semanales

Además de los virus existen otro vectores alternativospara cumplimentar esta transferencia corno los plásmi-dos de ADN, liposomas y conjugados de ADN y pro-teínas. (38)Hay distintos sistemas de regulación del control de laexpresión del gen transferido. algunos se basan en laadministración de pequeñas moléculas que inducen laexpresión del transgen EPO. Otro sistema se basa enla introducción de rapamicina para construir dos pro-teínas quiméricas de orígen humano y así obtener uncomplejo de factor de tanscripción en ratones y monos.El Repoxigeno es un medicamento de reciente desarro-llo, que consiste en un vector viral que transporta el gende la EPO bajo el control de un elemento que respondea la hipoxia, la expresión del transgen de la EPa sepone en marcha ante niveles bajos de oxígeno y lleva auna autorregulación de la producción de globulos rojosque reproduce la regulación natural de la eritropoyesisen los riñones.Recientemente fue publicado un trabajo realizado enratas en el Instituto de Ciencias Médicas de la Univer-sidad de Tokio, en el cual transfieren a través de la venarenal un plásmido vector recombinado con un gen exó-geno (figura 13). Estos genes exógenos al llegar a losfibroblastos intersticiales mantienen su expresión porlargos períodos de tiempo.v"El transgen de EPa puede suponer la producción contí-nua de EPO sin el retorno a los niveles normales y muyprobablemente fenómenos tóxicos tales como excesivaeritropoyesis, trombosis, hipertensión e hiperviscosi-

dad.

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I FIG, 13 I Transferencia del gen EPO en ratas delaboratorio

70, ..· · u ••••......•.....••..•...•••••.••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• d

60+------------------------~ 50+------------------------~~ 40+------------------------••~ 30 +------¡¡¡i 20+----:c10+----

0+----Control Gen de transferencia EPO

FACTORES INDUCTORES DE HIPOXIASon proteínas que participan en los complejos meca-nismos de respuesta de los tejidos a la hipoxia.P" Sonfactores de trascripción que modulan la actividad delos genes con actividad en la adaptación tisular a lascondiciones de hipoxia. Entre los genes controladospor HIF se encuentran los que codifican las proteínasque estimulan la producción de eritrocitos. (EPO)

LIBERACIÓN PULMONAR DE PROTEINAS deFUSION de la FRACCIÓN FC EPOEs una EPO conjugada al dímero fe de la Ig G 1. Es unaerosol administrado intrapulmonarmente a través deun tubo endotraqueal que sólo probado en monos.El aerosol inhalatorio alcanza idénticos niveles que porla vía IV (Figura 14) rcticulocitos a la administraciónpulmonar de EPO fe.

I FIG. 14 I Respuesta de los reticulocitos a laadministración pulmonar de EPO fc

Adminlstracjon pulmonar de la protelna EPO-Fe portransporte de Immunogolobulina

3

2.5

0.5

OEPO pulmonar EPO IV

El Control 11RX

EPO·F pulmonar

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Recibido en forma original: 16 de enero de 2007En su forma corregida: ) 6 de junio de 2007Aceptación final: 24 de noviembre de 2007Dra. Liliana AndradeServicio de Nefrología.Cumpleju Policial Dr. Churruca-VíscaUspallata 3400(CI437JCP) Ciudad Aut6noma de Buenos AiresTel: (54 11) 4912-5445

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