Agentes biológicos no Anti TNF

Matías Benavente

Rituximab RTX

Introducción• LB son muy importantes en patogenia de AR

• Sinovial-CPA-Ac LT- inducen Citoquinas e IC

• Anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra los linfocitos B CD20 positivos.

• Depleciona LB x: Citotoxicidad por Ac, IC y Apo

Indicaciones y dosis

• RTX fue aprobado para el tratamiento de pacientes con AR con inadecuada respuesta a una o más drogas anti-TNFα. Uso como mono terapia o asociado a MTX. NE IA.

• RTX: viales de 500mg. La dosis 1000 mg EV, los días 1 y 15.

• Pre medicación: 100 mg de metilprednisolonaEV, 30 minutos previos a cada infusión.

• No hay evidencia se usan paracetamol y AH como pre medicación asociada.

Eficacia• Enfermedad moderadamente activa: DAS 28 >

3.2 , CDAI > 10 o SDAI >11 de inicio.

• Puede usarse FR (-)

• El menor n° de anti TNF previos, títulos E de anti-CCP y PCR, FR + y E de IgG.

• RTX + MTX mas efectivo q monoterapia.

• Rta 104 sem, Rx, fx, Clinico.

• Para tto prevo anti TNF o DMARS.

• Dosis 1000 mg mas efectiva ACR 70.

• CERRERA: LFN

Progresión Radiológica

• REFLEX: retraso en daño articular. 54 sem (I).

• Tb a 104 semanas.

• IMAGE: naive de MTX Rta 104 sem.

Retratamiento• Depleción CD 20 comienza 15 días, Sostenida

pero reversible. Media de recuperación 12 meses. No tiene relación con la clinica.

• Medición de AC antiquimericos NO necesaria

• Reinfusión: Pac que respondieron inicialmente y el deterioro del estado clinico despues 24 s.

• No responden al primer curso no resp sigtes.

• El aumento de reinfusiones no A EA. (I)

• Los P con buena rta no tratarlos hasta recaida.

Seguridad

• EA + frec Rc de Hipersensibilidad Inf (15-29%)

• HTA, nauseas, fiebre, rash, urticaria, rinitis.

• Responde: Paracetamol, AH, BD, GC.

• Solo 5% susp por EA y 2% EA serios.

• NO TBC –No PPD.

• Contraindicado Hep B pero segura en VHC

• Emb clase “B”

• Vacuna: 1 mes antes y 6 meses dps.

• Influenza, neumococo, VHB, NO Virus Vivos

Abatacept

Introducción

• LT generan inflamación y posterior destrucción articular mediante la producción de citoquinas

TNF-α, IL-1, IL-6 y tb metaloproteinasas, osteoclastogénesis y producción de AutoAC LB

• LT nec 2 señales para activarse:

1° Ag especifica

2° co estimuladora CD 80/86 CPA y CD28 LT.

Mediada por CTLA-4 del LT

Indicaciones

• Proteína de fusión humana recombinante, dominio extracelular CTLA-4Ig + Fc de la IgG1

• Modula selectivamente S coestimuladorarequerida para la activación completa del LT

• Aprobado por la FDA y ANMAT para el tratamiento de AR activa refractaria a MTX u otros DMARs, o anti-TNF-α. Se puede utilizar como tratamiento solo o combinado con DMAR. NE I

• EV o SC

Presentación, dosis e intervalos de administración

• EV 250 mg liofilizado 100 ml en 30 minutos.• La dosis 10mg/kg/infusión • • < 60 kg: 500 mg (2 viales) • • 60 -100 kg: 750 mg (3 viales) • • > 100 kg: 1000 mg (4 viales) • La secuencia días 0, 15, 29 y posteriormente cada

4 s• SC se presenta en jeringa prellenada de 1 ml =

125 mg.• La dosis recomendada es 125 mg/semanal SC en

todos los rangos de peso investigados

Eficacia

• Eficaz en criterios ACR 20, 50, 70 y remisión 6 meses y al año. DAS <2,6. Alto porcentaje con baja actividad de la enfermedad < 3,2.

• Combinado con MTX mejoría clínica

• Igual efectividad que infliximab con menos EA

• Mejoría radiológica, calidad de vida y Fx

Seguridad• No es recomendado su uso en combinación

con otros agentes biológicos.

• EA + frecuentes: cefalea, CVAS y neumonía, ITU, dolor ME, náuseas, vómitos y diarrea.

• infusión: cefalea y sudoración leve a mod

• R reactivación de TBC latente o desarrollo de primoinfección por TBC es desconocido

• Neoplasias: = placebo, Ca piel y pulmón.

• Pacientes con EPOC: + EA: exacerbación EPOC,

Sinusitis, bronquitis, disnea. NE II.

Consideraciones especiales

• Hepatitis B y C: recomienda el screening para hepatitis B .

• No hay evidencia VHC ni enf. desmielinizantes.

• Abatacept no está recomendado en embarazo y lactancia, C por FDA.

• Vacunación: fuerte efecto negativo sobre la respuesta de la vacuna H1N1. ANTES

• No dar V Virus vivos durante en los 3 primeros meses

Tocilizumab

Introduccion

• Tocilizumab (TCZ) AC monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el Rc humano de IL-6 via EV.

• Dosis y eficacia:

• 8 mg/Kg a pasar en 1 hora Dm: 480 mg y DM:800 mg cada 4 sem.

• Es eficaz que otros Ag biológicos

Indicaciones

• TCZ está indicado en combinación con metotrexato (MTX) para el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más drogas modificadoras de la enfermedad (DMARs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

• En estos pacientes TCZ puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX es inadecuado.

• Los eventos adversos más comunes incluyeron infecciones, elevación de enzimas hepáticas, cefaleas y reacciones durante la infusión. La perforación gastrointestinal ocurrió con una frecuencia de 0.18/100 pacientes-año.

• RAI : HTA, cefalea, prurito o erupción cutánea ocurriendo dentro de las 24 hs post-infusión. transitorias y leve. Rc anafilácticas 0,2% .

• neutropenia menores a 2000/mm3 (16 a 39%)

• 4-8 semanas <500 en 1,5% (RADIATE)

Seguridad

Seguridad

• Trombocitopenia poco frec.

• Incrementos Col T, HDL, LDL y TAG se han descripto. No hubo asociación directa entre los niveles lipídicos elevados y la incidencia de enfermedad cardiovascular

• Infecciones serias de 4.5 cada 100 pacientes-año

• Cirugía: susp 4 semanas.

• En mujeres en edad de procrear se sugiere la anticoncepción. Se establece que 3 meses de suspensión constituyen un intervalo razonable para permitir la concepción.

• Si se requiere una vacuna a virus vivos atenuados en pacientes con TCZ se deberá suspender el tratamiento 70 días antes (5 vidas media de la droga) y el intervalo recomendado para recomenzar el tratamiento sería de 4 semanas

Monitoreo• transaminasas pueden medirse antes de cada

infusión durante los 3 primeros meses (4 primeras infusiones) y luego si no existen alteraciones cada 3 meses.

• Monitoreo de enzimas hepáticas ALT y AST.

• X 3 c/1 mes---- bajar MTX

• X 3-5 c/15 días ------ supender hasta <x3 luego bajar dosis y si aumenta Suspender.

• X > 5 suspender

Tofacitinib

introduccion• Tofacitinib es un inhibidor selectivo de Janus

Kinasa 1 y 3, por bloqueo competitivo en el sitio de unión del ATP y consecuentemente impiden la activación del receptor y del STAT.

• Tofacitinib está indicado en pacientes con AR activa, moderada a severa, que no han respondido a 1 ó más DMARs o a agentes biológicos. La indicación NO debe estar limitada solamente al paciente activo que tiene un DAS28 ≥ 5,1 debido a que existen pacientes con actividad persistente de la enfermedad que no alcanzan dicho valor.

dosis

• Tofacitinib se administra por vía oral, en dosis de 5 mg 2 veces al día y puede ser utilizado en combinación con MTX u otras DMARs, o bien como monoterapia.

• No debe administrarse en combinación con agentes biológicos.

• 70% Hep y 30% renal IH e IR dosis 50%.

Efectividad• Tofacitinib ha demostrado mejorar los signos

clínicos, la capacidad funcional, y la calidad de vida de los pacientes con AR.

• 2° semana Rta.

• Ha demostrado frenar la progresión Rx

• El tto con Tofacitinib debe continuarse sólo si se logra una respuesta adecuada (DAS >1,2) a los 6 meses de iniciado el tratamiento.

Seguridad• Tofacitinib no debe ser utilizado en pacientes

con infecciones agudas, crónicas activas, ni en pacientes con niveles bajos de hemoglobina (<9 grs %), neutrófilos menores a 1000/mm3, ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa.

• + R de infecciones: respiratorias sup e inf.

• TBC, y profilaxis con IZO

• Incidencia cruda de herpes zoster (HZ) fue mayor con tofacitinib. Leves

Seguridad

• Hepatitis y VIH: no datos

• Neoplasias: comparables con otros B

• Lípidos: aumentos de los niveles de colesterol total, LDL y HDL. IL-6. tto estatinas.

• Hematología: dosis altas Jak-2 mielopoyesis

• hemograma inicio y luego c/ 4 a 8 semanas. No debe iniciar el tratamiento con tofacitiniben P Hb menor a 9 g% o NT <1000/mm3.

Vacunación

• INFLUENZA y NEUMOCOCO. No alt rta.

• vacunas a virus vivos atenuados están formalmente contraindicadas

• VHZ indicada al menos 6 semanas antes.

• Tofacitinib es droga categoría C para el embarazo. Suspender 1 semana antes del embarazo.

Monitoreo y Control• Lab inicio cada 1 mes los primero 3 meses

luego c/ 3 meses.

• No Hb <9 o cdo <8 o baja > 2 g con respecto al basal.

• NT bajan 500 – 1000 supender.

• Serología para hepatitis B y C y HIV

• Radiografía de tórax y PPD.

• Niveles de lípidos séricos basales y cada 3 meses

Muchas Gracias