Determinació d’anticossos i nivells de fàrmac anti-TNF a la MII:

A qui?, Quan?

Dr. Eugeni Domènech.

Unitat de Malalties Inflamatòries Intestinals

eugenidomenech@gmail.com

Niveles valle y anticuerpos. ¿Qué son los niveles valle de los mAb?

= niveles plasmáticos más bajos. = niveles plasmáticos determinados justo antes de una nueva administración

0

2 6 14 22 30

1000

100

10

1

semanas

Co

nce

ntr

aci

ón

mA

b

Marits P, et al. J Crohns Colitis 2014

Niveles valle. Factores potencialmente relevantes

o Estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con EII en mantenimiento con IFX (n=79) de las que se obtuvo muestras séricas (n=204) para niveles valle (media 2, rango 1-5).

Nº de infusiones de IFX Niveles de proteína C reactiva

Ordàs I, et al. Clin Pharmacol Ther 2012

Tratamiento con biológicos en IMID

Formación de anticuerpos contra

fármaco (ADA)

respuesta inmunógena

Contra idiotipo (bloquean la unión

de IFX a TNF)

Contra epitopos del Fab distintos al idiotipo (no

alteran actividad)

anticuerpos “neutralizantes”

anticuerpos “anti-alotipo”

Creación de complejos fármaco-anticuerpo con

aumento del aclaramiento y acortamiento vida media del fármaco

Niveles valle y anticuerpos. Formación de anticuerpos contra mAb

Anticuerpos contra fármacos biológicos. ¿Qué factores influyen en su desarrollo?

Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013

Paciente Genética

Tipo enfermedad Actividad inflamatoria?

Edad??

Producto Exposición a la luz?

Temperatura? Agitación?

Prescriptor Cotratamiento IMM

Pauta administración Dosis (inicial)?

Vía de administración?

Niveles valle y anticuerpos. Rol en práctica clínica

Anticuerpos anti-mAb

Niveles mAb indetectables

Pérdida secundaria respuesta

Reacciones agudas infusión

Pérdida secundaria respuesta

TLI y ATI durante terapia con IFX en CU

Seow CH, et al. Gut 2010

o 115 pacientes consecutivos tratados con IFX por CU moderada (n=73) o grave (n=42). 23% AZA concomitante. 81% iniciaron tratamiento de mantenimiento. Determinación de TLI antes de alguna de las infusiones de mantenimiento.

66% TLI indetectable

(66% ATI+ / 33% ATI -)

remisión clínica

mejoría endoscópica

colectomía

P<0,001 P<0,001

P<0,001

Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión

O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014

o Meta-análisis de 8 estudios (n=1351) en los que se reportaba el status ATI y la incidencia de RAI y RHR durante el tratamiento con IFX.

RAI: RR 2,4 (95% IC 1,5 – 3,8) P=0,001 RAI graves: RR 5,8 (95% IC 1,7 - 19,0) P=0,004 RHR: RR 2.8 (95% IC 0,2 - 33,0) P=0,4

% pacientes con reacciones a la infusión

0

20

40

60

80

100

Farrell 2003 Miele 2003 Hanauer 2004 Sands 2004 Rutgeerts

2005

Maser 2006 Candon 2006 Afif 2010

ATI pos ATI neg

O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014

Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión

Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre mantenimiento eficacia

Nanda KS, et al. Am J Gastro 2013

o Meta-análisis de 13 estudios en los que se reportaba el status ATI y la evolución clínica durante el tratamiento con IFX.

Impacto de la positividad de ADA sobre el mantenimiento de respuesta clínica

Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre la eficacia

% pacientes con pérdida secundaria de respuesta

Modificada de Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013

0

20

40

60

80

100

Farrell

2003

Hanauer

2004

Candon

2006

Ainsworth

2008

Colombel

2010

Stenholdt

2011

Kopylov

2011

Ben Horin

2011

Imaeda

2012

ATI pos ATIneg

Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013

o Estudio retrospectivo de 90 pacientes con EII tratados con IFX.

o Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories) con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por paciente).

59% ATI positivos

(en alguna determinación)

No IMS concomitantes RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)

• aparición tras mediana de 4 infusiones

• Mediana TLI= 0

28% ATI transitorios

(negativización posterior)

72% ATI mantenidos

• niveles de ATI más elevados

Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.

Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013

ATI negativos ATI transitorios ATI persistentes

Reacciones agudas infusión Pérdida secundaria respuesta

Éxito de la intensificación Retirada IFX por PSR o hipersensibilidad

*P=0,012 neg vs trans; P=0,0042 neg vs pers

*P<0,0001 neg vs pers; **P=0,0028 trans vs pers *P=0,0005 trans vs pers

*

**

*

*

Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.

Niveles valle y anticuerpos. Posible utilidad en práctica clínica

• Pérdida secundaria de respuesta

• Paciente estable

• Predicción de la eficacia

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta

Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013

Intensificación IFX ‘a ciegas’. Eficacia inmediata y a medio plazo

Katz L, et al. Inflamm Bowel Dis 2012 Kopylov U, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

Allez et al. Aliment Pharmacol Ther 2010

Probabilidad de mantener el tercer antiTNF

meses

‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII tras fracaso o intolerancia.

IFX (n=59))

ADA (n=54)

CZP (n=5)

CZP (n=54)

ADA (n=5)

ADA (n=4)

IFX (n=2)

IFX (n=2)

CZP (n=2)

CZP (n=2)

69%

55%

37%

25%

meses

de Silva et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

Van Assche G, et al. Gut 2012

o Estudio prospectivo, abierto y aleatorio en pacientes con EC luminal tratados con IFX 5mg/Kg cada 6-8 semanas, en remisión clínica por un mínimo de 6 meses (n=73).

P=0,003

P=0,006

‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII en remisión.

Steenholdt C, et al. Gut 2014

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta

o EC con respuesta inicial y en mantenimiento con IFX 5mg/Kg/8 sem que presentaban PSR (CDAI >220 o 1 fístula supurativa). Aleatorización (ciego simple) a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI (n=33). Seguimiento 12 semanas.

o Co-primary end-points= demostrar costes menores junto a tasas de respuestas no inferiores mediante algoritmo.

ATI positivos ATI negativos

TLI subterapéuticos (<0,5 μg/ml)

INMUNOGENICIDAD

CAMBIO ANTI-TNF (adalimumab 80-40mg)

FARMACOCINÉTICA

INTENSIFICACIÓN (infliximab cada 4 sem)

TLI terapéuticos (≥0,5 μg/ml)

FARMACODINÁMICA, ATI NO FUNCIONANTES o FALSO POSITIVO

REPETIR

DETERMINACIÓN (si igual actuar como si ATI neg y niveles terapéuticos)

FARMACODINÁMICA

RETIRAR ANTI-TNF

* CAUSA ATRIBUIDA A LA PÉRDIDA SECUNDARIA DE RESPUESTA

Steenholdt C, et al. Gut 2014

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta o EC con PSR a IFX 5mg/Kg/8 sem. Aleatorización a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI

(n=19). Seguimiento 12 semanas.

ATI positivos

ATI negativos

TLI subterapéuticos

20% 4%

TLI terapéuticos 6% 70%

Costes manejo algoritmo en relación a intensificación sistemática (euros/paciente)

ITT (P<0,001)

PP (P<0,001)

% pacientes con respuesta clínica

ns ns

o Estudio prospectivo de pacientes con MII en remisión clínica bajo tratamiento de mantenimiento con IFX.

o Determinación de niveles valle y ATI. Aleatorización del manejo según niveles o por criterio clínico.

o Objetivo principal= remisión clínica y biológica (PCR) al año de seguimiento.

Vande Casteele N, et al. ECCO 2012

Estudio TAXIT

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables

Vande Casteele N, et al. ECCO 2012

o Pacientes “intensificados” (n=68)

Acortamiento intervalo (n=58) o incremento dosis (n=10)

o Pacientes “desintensificados” (n=68)

Incremento intervalo (n=65) o reducción dosis (n=3)

*75% ATI positivos

*

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables

Vande Casteele N, et al. UEGW 2013

o 251 pacientes EII aleatorizados para manejo clínico (n=123) vs. manejo según niveles (n=128), una vez “optimizados los niveles.

o End-point primario= proporción en remisión clínica (H-b o Mayo) y biológica (PCR) a los 12 meses.

Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables

TLI “terapéuticos” (3-7 mg/ml) en 56% (clínico) vs 78% (según niveles) (P=0,001). TLI indetectable más frecuente en grupo manejo clínico (RR 3,7; 95% IC 1,7-8,0; P=0,001)

0

2

4

6

fallo tratamiento ATI pos

manejo C L INIC O manejo S E GÚN NIVE L E S

Nº

de

pa

cien

tes

ns

ns

Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013

o Estudio retrospectivo de 90 pacientes con MII tratados con IFX.

o Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories) con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por paciente).

59% ATI positivos

(en alguna determinación)

No IMS concomitantes RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)

• aparición tras media de 4 infusiones

• Media TLI= 0

Niveles valle y anticuerpos. Predicción eficacia

41% ATI negativos

(siempre)

• TLI mayores en sem 6 y 14*

*TLI <2,2 μg/ml en semana 14 presentaron sensibilidad del 79% y especificidad del 94% para desarrollo de ATI.

Cornillie F, et al. Gut 2014

Niveles valle y anticuerpos. Predicción eficacia

o Análisis post-hoc estudio ACCENT-I de pacientes respondedores (semana 14) a inducción con 3 infusiones de IFX, agrupados según respuesta mantenida (no necesidad de retirada ni intensificación) a semana 54 (n=291).

Estas diferencias en niveles valle a semana 14 SOLO fueron significativas en pacientes bajo tratamiento combinado con IMM.

Terapia anti-TNF en EII. Niveles de fármaco y ATI

Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013

inicio tratamiento

IFX

inicio mantenimiento

IFX (4ª dosis) semana 14

TLI

indetectable

positivos

ATI persistentes y TLI bajos

ATI

TLI y ATI

al menos durante 2 ocasiones más

Pérdida de respuesta

Stop IFX

o Existeix una clara correlació entre nivells indetectables d’antiTNF i pèrdua de resposta. Tot i això, no tots els pacients amb nivells indetectables presentaran recidiva clínica.

o Existeix una clara correlació entre nivells indetectables d’antiTNF i anticossos contra fàrmac. Tot i això, una proporció important de pacients amb ATI+ no presentaran pèrdua secundària de resposta.

o No tots els anticossos contra fàrmac són persistents, el que comporta un impacte radicalmente diferent.

o Una determinació de nivells vall indetectables en pacients en remissió poden predir una pèrdua de resposta o significar que el pacient no necessita el fàrmac.

o Les dades disponibles suggereixen que, en pacients en

remissió, les determinacions de TLI i ATI només tindrien utilitat si es féssin de forma periòdica (no puntual). Tot i això, l’únic estudi disponible no ha aconseguit demostrar cost-eficàcia.

o En pacients amb pèrdua secundària de resposta, la determinació de TLI i ATI sembla cost-eficaç, …tot i que potser no ho seria si es fés un diagnòstic més acurat de PSR!!!

Nivells vall i anticossos anti-mAb. Conclusions a 2014.

o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i manteniment de resposta inicial.

o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i desenvolupament d’anticossos contra fàrmac.

o No sabem quin seria l’impacte a llarg termini d’augmentar dosi d’inducció o monitoritzar nivells post-inducció.

o Queden per a establir punts de tall tant per a rang terapèutic de TLI com de significació clínica d’ATI, a validar per a cada tipus d’assaig…

Nivells vall i anticossos anti-mAb. Conclusions a 2014.

Gràcies