AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema

La problemática de las hipoglucemias

durante el tratamiento de la diabetes mellitus

tipo 2 en la práctica clínica

AGENDA

1. Importancia, definición y problemática2. Dimensión del problema3. Respuesta a la hipoglucemia4. Consecuencias de la hipoglucemia5. Puntos clave y reflexiones6. Casos clínicos

HbA1C < 7.0% Glucemia preprandrial 70-130 mg/dL

Glucemia postprandrial < 180 mg/dL

Presión arterial < 130/80 mmHg

LípidosLDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVSHDLc: > 40 mg/dL varones > 50 mg/dL mujeresTG: < 150 mg/dL

OBJETIVOS DE CONTROL EN DM2 - ADA 2012

Modificado de Inzucchi y cols. Diabetes Care 2012; 35: S11-63

Enf CVS: enfermedad cardiovascular

2

¿Por qué importa la hipoglucemia?

• Morbilidad física y psicológica, incluso mortalidad

• Altera las defensas fisiológicas y comportamiento frente a subsecuentes hipoglucemias (círculo vicioso)

• Dificulta para adecuado control diabético a largo plazo

3

Episodios de glucemia anormalmente baja que expongan al individuo a un daño potencial

Hipoglucemias

Grave Asistencia de otro

Sintomática documentada Síntomas y =<70

Asintomática No síntomas y =<70

Probable Síntomas sin medida

Relativa síntomas y >70ADA 2005 4

Factores de riesgo

√ Hipoglucemias previas √ Hipoglucemias inadvertida√ Edad√ Duración diabetes√ Control estricto√ Sueño√ Péptido C negativo

Hipoglucemias: Factores de riesgo y causas

Causas

√ Exceso insulina√ Disminución aclaramiento insulina√ Poco aporte Hidratos Carbono√ Insuficiente glucosa endógena√ Aumento utilización glucosa√ Aumento sensibilidad insulina

5

Igual HbA1C, diferentes perfiles

2 126 16 18Horario

4 8 10 14 20 2 42422

HbA1C

Un buen control glucémico incluye conseguir el objetivo de HbA1C sin hipoglucemias 6

Problemática de las hipoglucemias

• Diagnóstico inconsistente• Frecuentes, sobre todo si optimiza control o en DM2

evolucionadas• No siempre predecibles• Compensación endocrino-metabólica variable:

compensación inadecuada, efecto Somogy• Falta de adherencia al tratamiento• Alteración de la calidad de vida• Peor control glucémico y ganancia de peso• Riesgo cardiovascular

7




AGENDA


Hipoglucemias: tipo y duración de DM

UK Hypoglycaemia Study Group383 pacientes en 6 centros secundarios, HbA1C 7%

Modificada de Diabetologia 2007;50:1140–7

10/100 p/a

70 e/100 p/a

410/100 p/a

1020 e/100 p/a

9

Hospitalizaciones urgentes por efectosadversos en ancianos

Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:202-2012

National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (2007-2009).

10

Hipoglucemiassintomatología en urgencias

Modificado de Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21

Diagnóstico % hospitalización anual Hipoglucemia con pérdida de conciencia o convulsiones 26 Hipoglucemia con secuelas cardiovasculares 8,3 Hipoglucemia con debilidad, disnea o distress respiratorio 5,7 Hipoglucemia con otras secuelas o no especificada 14

11

Hipoglucemiantes No hipoglucemiantes• Insulina • Metformina

• Sulfonilureas • Inhibidores glucosidasa

• Repaglinida • Pioglitazona

• Incretinas − Análogos GLP1− Inhibidores DPPIV

Medicamentos Antidiabéticos

12

Hipoglucemias en monoterapiaUKPDS (Wright y cols, 2006)

TratamientoHipoglucemias

(% pacientes/año)

Insulina Bolo-basal 32,6

Insulina Basal 21,2

Sulfonilureas 7,9Metformina 1,7Dieta 0.8

Modificado de de Wright et al. J Diab Compl 2006; 20: 39513

AGENDA





Respuesta neurógena de alarma (60 mg/dl)

Neuroglucopenia (50 mg/dl)

Respuesta hormonal (70 mg/dl)

Glucemia

Hipoglucemiarespuesta glucémica inmediata normal

15

Efecto Somogyi

Falta respuesta por fallo autonómico

Respuesta normal

Glucemia

Hipoglucemiarespuesta glucémica inmediata anormal

16

Defecto de contrarregulación en DM2 de larga evolución

Paciente Insulina Glucagón Adrenalina

No diabetes Descenso Elevación Elevación

DM tipo 2 precoz Descenso Elevación Elevación

DM tipo 2 tardía No descenso No elevación Poca elevación

DM tipo 1 No descenso No elevación Poca elevación

17

Defecto de contrarregulación en DM2 asociada a neuropatía autonómica

18

AGENDA





• Más admisiones hospitalarias– 25% de las admisiones en pacientes ancianos son por

hipoglucemias severas1 – > 5000 pacientes sufrirán hipoglucemia severa por sulfonilureas

que requerirán asistencia urgente en Reino Unido5

• Aumento de mortalidad – 9% en un estudio de hipoglucemias severas asociadas a

hipoglucemia2.• Accidentes causados por hipoglucemias

– 45 eventos serios por mes3).• Peor calidad de vida y adherencia al tratamiento4

• Aumento de costes directos e indirectos 5

1. Diab Nutr Metab 2004;17(1): 23-26.2. Horm Metab Res Suppl 1985;15: 105-111. 3. BMJ 2006: 332:812.4. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008: 25-32.5. Diabetic Medicine 2008; 25: 245-254.

Riesgos a largo plazo de las hipoglucemias

20

Calidad de vida, adherencia al tratamientoy costes de la hipoglucemia

21

• La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295).

• Los pacientes con hipoglucemia tenían puntuaciones de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001)

• Los pacientes con hipoglucemias mostraban barreras a la adherencia (p= 0,0057), incluyendo estar inseguros de las instrucciones.

• Los que alcanzaron el objetivo HbA1C tuvieron más satisfacción del tratamiento y adherencia

Efectos de la hipoglucemia sobre la calidad de vida (estudio RECAP-DM )

22

Costes de la hipoglucemia

• Coste de cada evento hipoglucémico:— Medios sanitarios— Coste de discapacidad o lesión ocasionados— Alteración de patologías asociadas — Prolongación de estancias hospitalarias — Pérdida de trabajo por el evento

• Coste de las consecuencias a largo plazo:— Menor productividad laboral— Miedo y empeoramiento de calidad de vida— Peor adherencia al tratamiento— ¿Aumento del riesgo cardiovascular?

23

Zoungas, et al. ADVANCE study. N Engl J Med 2010; 363: 155 años seguimiento

Hipoglucemias severa Riesgo de eventosMicro y macrovasculares

24

Prolongación intervalo QT en DM2con hipoglucemia severa

13 pacientes DM 2, con hipoglucemia sin glilbenclamida, con glibenclamida y euglucemia

Landstedt-Hallin L et al. 1999. 25

AGENDA





Puntos clave

• El tratamiento de la DM2 pretende objetivos de HbA1c individualizados evitando las hipoglucemias.

• La hipoglucemia en la DM2 es más frecuente de lo que se pensaba, y tiene repercusiones a corto, medio y largo plazo.

• La hipoglucemia es un problema relacionado con el uso de repaglinida, sulfonilureas, o insulina. En cambio no lo es con el uso de la metformina, medicamentos con acción incretina, pioglitazona o inhibidores de la alfa glicosidasa

• Para evitar hipoglucemias en la DM2 se recomienda inicialmente el uso de metformina, prefiriéndose como alternativa o como asociación los medicamentos menos hipoglucemiantes.

27

• ¿Son los pacientes conscientes de todas las hipoglucemias que sufren?

• ¿Refieren los pacientes todas las hipoglucemias que notan?

• ¿Son verdaderas hipoglucemias todos los episodios referidos como tales?

• ¿Indagan lo suficiente los sanitarios sobre las hipoglucemias?

• ¿Sanitarios y pacientes hacen lo posible por prevenir las hipoglucemias, descubrirlas y solucionarlas?

• ¿Se plantea como objetivo de control de la diabetes evitar las hipoglucemias ?

Algunas reflexiones

28

AGENDA





CasoClinico

Varón de 60 años comercial, DM2 desde hace 6 años, en que glucemia 186 mg/dl, HbA1c

8%, PA 150/90 mm Hg y IMC de 32 Kg/m2. Perdió 5 kg, y empezó con metformina hasta 850 x2,

manteniendo PA 130/80 mm Hg. Hace un año comenzó con glimepirida (2 mg diarios) por HbA1c

superior a 7,5%.Dos semanas después de comenzar con este tratamiento sufrió

mientras conducía cuadro de hipoglucemiaDesde entonces aumentó ingesta alimentaria por miedo, ha

ganado peso (IMC 33.4 Kg/m2), y aumentado la presión arterial (148/96 mm Hg). Ha dejado de usar glimepirida.

Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento

30

CasoClinico

¿Alternativas de tratamiento?

¿objetivos de control?


31

CasoClinico


¿objetivos de control?HbA1C < 7.0%

Glucemia preprandrial

70-130 mg/dL

Glucemia postprandrial

< 180 mg/dL


Lípidos

LDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVS

HDLc: > 40 mg/dL varones

> 50 mg/dL mujeres

TG: < 150 mg/dL

…se recomiendan objetivos más estrictos (HbA1c 6 a 6,5%) en pacientes con corta duración de su diabetes, altas expectativas de vida y que no padezcan enfermedad cardiovascular significativa, si esto se puede conseguir sin hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. 32

CasoClinico



33

CasoClinico

En la revisión médica no se detectaron complicaciones micro ni macrovasculares En la analítica glucemia en ayunas 172 mg/dl,

colesterolemia 238 mg/dl (LDLc 146 mg/dl, HDLc 48 mg/dl), trigliceridemia 220 mg/dl, HbA1c 7,5%.

Tratamiento: Dieta y ejercicio, enalapril (20 mg/día), atorvastatina (20 mg/día) y sitagliptina (100 mg/día) añadida a la metformina.

A los tres meses Había bajado 5 Kg de peso, y no había vuelto a tener hipoglucemias. HbA1c 6,5%, glucemia en ayunas 138 mg/dl, colesterolemia 185 mg/dl (LDLc 125 mg/dl, HDLc 35 mg/dl) trigliceridemia 125 mg/dl. Se subió entonces la dosis de atorvastatina a 40 mg/día.


34

CasoClinico

Mujer 74 años jubiladaAntecedentes artrosis, osteoporosis, hipotiroidismo, HTA, dislipemia mixta, obesidad estable (IMC 31.2 Kg/m2). FumaDM2 hace 12 años. Con metformina (1700 mg/día)

mantenía HbA1c entre 8 y 8,8%. Hace 5 años microalbuminuria entre 40 y 140 mcg/gr

creatinina, LDLc entre 130 y 180 mg/dl , triglicéridos entre 200 y 250 mg/dl y PAS entre 140 y 158 mmHg y PAD entre 76 y 100 mm Hg .

Hace 3 años , la creatinina plasmática entre 1,1 y 1,3 mg/dl Hace un año oftalmopatía diabética incipienteHace 3 meses ingresó por SCASETTratamiento hasta ingreso: enalapril/hidroclorotiazida (20/12,5

mg/día), atorvastatina (40 mg/día), l-tiroxina (100 mg/día), y metformina (1700 mg/día). En el hospital comienza con insulina

Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria

35

CasoClinico

¿prevención primaria y prevención

secundaria?



36

CasoClinico



HbA1C < 7.0%

Glucemia preprandrial

70-130 mg/dL

Glucemia postprandrial

< 180 mg/dL


Lípidos

LDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVS

HDLc: > 40 mg/dL varones

> 50 mg/dL mujeres

TG: < 150 mg/dL

… objetivos menos exigentes (7,5 a 8,0%, o incluso mayores) serían apropiados para pacientes con historia de hipoglucemia severa, expectativas de vida limitadas, complicaciones avanzadas, comorbilidades importantes y aquellos que no pueden obtener mejores objetivos con una actuación rigurosa

37

CasoClinico

¿prevención primaria y prevención

secundaria?


38

CasoClinico

Consulta por dos hipoglucemias nocturnas desde ingreso, una de 45 mg/dl. Tratamiento: insulina NPH (12 UI antes de cenar),

atorvastatina (80 mg/día), atenolol (50 mg/día), l-tiroxina (100 mg/día), clopidogrel (75 mg/día), acido acetilsalicílico (100 mg/día), y metformina (1700 mg/día).

Autocontroles oscilaciones antes desayuno, tres menores de 70 mg/dl asintomáticas. Glucemia capilar en consulta 60 mg/dl asintomática

Exploración Peso75 Kg, IMC 30 Kg/m2, TA 145/65 mmHg, Analítica: Glucemia 148 mg/dl, HbA1c 7,2%, LDL-colesterol 90

mg/dl, HDLc 44 mg/dl, triglicéridos 450 mg/dl, TSH 2,4 mcg/dl, creatinina 1,08 mg/dl, MDRD 65 mL/min/1,73 m2.


39

CasoClinico



¿riesgos de la hipoglucemia?

40

CasoClinico


¿riesgos de la hipoglucemia?

1. Morbilidad física y psicológica, incluso mortalidad

2. Altera las defensas fisiológicas y comportamiento frente a subsecuentes hipoglucemias (círculo vicioso)

3. Dificulta para adecuado control diabético a largo plazo

41

CasoClinico



1. Metformina con insulina, bajando la dosis de esta

2. Cambiar metformina por otro fármaco no hipo-

glucemiantes con dosis menores de insulina

3. Cualquiera de las opciones cambiando insulina por otro

antidiabético no hipoglucemiante

42

CasoClinico

•Cambio de tratamiento: Suspender la insulina y asociar metformina (2000 mg) y sitagliptina (100 mg/día)

•Resultado del cambio: A los tres meses no hipoglucemias, las glucemias antes del desayuno estables entre 88 y 150 mg/dl. La HbA1c 7,6%.


43

American Diabetes Association Workgroup On Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28: 1245–1249

Página 6:La HbA1c refleja el nivel de glucemia promedio a lo largo de las 24 horas del día, durante dos a tres meses previos a su determinación, pero no las oscilaciones glucémicas. Un buen control glucémico incluye un objetivo de HbA1C sin hipoglucemias.

Página 7:Las hipoglucemias plantean varios problemas en la práctica clínica: Su diagnóstico es inconsistente, ya que los síntomas (como los umbrales para padecerlos) son variables, los niveles de glucosa aceptados como patológicos no están estandarizados y

Notas

frecuentemente no pueden ser comprobados por el paciente en el momento de sufrir la hipoglucemia, y la recuperación de los síntomas con la ingesta de hidratos de carbono no es patognomónica de hipoglucemia. Su frecuencia es más de lo que se suponía, sobre todo cuando se optimiza el tratamiento o la diabetes tipo 2 evoluciona en el tiempo. Su aparición no siempre es predecible. La compensación es variable, pudiendo ser inadecuada o excesiva. La hipoglucemia es una causa frecuente de poca adherencia al tratamiento, frecuentemente por miedo, que es una causa más de alteración del control y de la calidad de vida del diabético. Recientemente hay razones para pensar que las hipoglucemias se relacionan con un elevado riesgo cardiovascular a corto y a más largo plazo.

Página 9:El UK Hypoglycaemia Study fué un estudio observacional de 383 pacientes durante 9–12 meses en 6 centros del Reino Unido. Los

Notas

diabeticos tipo 2 quedaron divididos en aquellos tratados con sulfonilureas, insulina durante menos de 2 años o insulina durante más de 5 años. El riesgo de hipoglucemias referidas por los pacientes diabéticos tipo 2 aumentaron considerablemente con la duración del tratamiento insulinico, llegando a tener el mismo riesgo de hipoglucemias severas que los pacientes diabéticos tipo 1 al inicio de su insulinización. Comparando el tratamiento de pacientes tipo 2 tratados durante dos años y cinco años la prevalencia de hipoglucemias severas era 7 y 25%, respectivamente, y la incidencia era de 10 y 70 episodios por 100 pacientes al año, en tanto que la hipoglucemia era 51 y 64%, respectivamente y la incidencia era 410 and 1020 episodios por 100 pacientes al año respectivamente.

Página 10:Cuatro medicaciones o tipos de medicación fueron implicadas solas o en combinación en el 67.0% de las hospitalizaciones por urgencias

Notas

de 5077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009: warfarina (33.3%), insulinas (13.9%), antiaplaquetarios orales (13.3%), e hipoglucemiantes orales (10.7%). Página 11:En las hospitalizaciones por urgencias de 5.077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009 estudiadas por Budnitz y cols, casi todas las hospitalizaciones atribuidas a agentes endocrinos eran por hipoglucemia (94.6%), el 66.6% con síntomas neurológicos (pérdida de conciencia, convulsiones, cambios en el estado mental u otras secuelas neurológicas

Página 12:La hipoglucemia es un problema relacionado con el uso de repaglinida, sulfonilureas, o insulina. En cambio no lo es con el uso de la metformina, medicamentos con acción incretina, pioglitazona o inhibidores de la alfa glicosidasa

Notas

En la DIABETES MELLITUS tipo 2 hay un desarrollo progresivo del riesgo de hipoglucemia en relación con la duración de la diabetes y con el uso de medicamentos hipoglucemiante. Wright et al. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73 . J Diab Compl 2006 (Vol. 20, Issue 6, Pages 395-401

Página 17:En los pacientes diabéticos tipo 1 y en los tipo 2 de larga evolución los cambios fisiológicos de insulina, glucosa y adrenalina se encuentran alterados, lo que conduce a una contrarregulación defectuosa ante una hipoglucemia y aumenta la frecuencia de hipoglucemia inadvertida. Cuando el paciente tipo 2 llega a ser insulin-deficiente sus respuestas contrarreguladoras se parecen a las del diabetico tipo 1 lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia y los

Notas

problemas para responder a ella, por una falta de respuesta de glucagón y una respuesta atenuada de adrenalina. Incluso pacientes diabéticos tipo 2 menos evolucionados que sufren hipoglucemias alteran su respuesta contrarreguladora simpatico-adrenal, produciendo lo que se llama fallo autonómico asociado a hipoglucemia

Página 18:En los pacientes diabéticos de larga evolución el desarrollo de neuropatía autonómica agrava las alteraciones de respuesta contrarreguladora ante una hipoglucemia, puede producir alteraciones cardiovasculares (por ejemplo alteraciones de repolarización, del ritmo cardíaco), y aumenta su mortalidad.

Página 22:Estudio observacional, multicéntrico, en 7 paises (Finlandia, Francia, Alemania Noruega, Polonia, España y Reino Unido) entre Junio 2006

Notas

y Febrero 2007, en pacientes con DM tipo 2 a quienes se le había añadido una sulfonilurea o una tiazolidendiona a la metformina. Tenían una media de edad de 62.9 años y de duración de su diabetes 5.1 años. La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295). Los pacientes que refirieron hipoglucemia tenían unos scores de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001), y mostraban mas probablemente barreras a la adherencia, incluyendo estar inseguros acerca de las instrucciones. Los pacientes que alcanzaban el objetivo HbA1C tuvieron más alta satisfaciond de su tratamiento y adherencia. Guisasola y cols. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10 (Suppl. 1), 2008, 25–32

Página 23:Es muy dificil calcular los costes de la diabetes, ya que no sólo varía entre los diferentes tipo de diabéticos, tratamientos, etc. sino en los

Notas

diferentes sistemas de salud, países, nivel de recursos puestos al servicio de solucionar una hipoglucemia, etc.

Página 24:Zoungas y cols examinaron la asociación entre hipoglucemia severa y los riesgos de eventos micro y macrovasculares, así como mortalidad, entre 11,140 diabéticos tipo 2, durante un seguimiento medio de 5 años. El 21% sufrió al menos un episodio severo de hiopglucemia. De ellos 150 estaban asignados a control intensivo de glucosa (2.7%), y 81 al grupo estandar (1.5%). El tiempo medio desde la aparición de la hipoglucemia severa al primer evento macrovascular, el primer evento mayor microvascular y la muerte fueron 1.56, 0.99 y 1.05 años respectivamente. Durante el seguimiento la hipoglucemia severa era asociada con aumento significativo del riesgo ajustado de eventos macrovasculares mayores, (HR 2.88), eventos microvasculares mayores (HR 1.81) y muerte por causa cardiovascular (HR, 2.68) y muerte por cualquier

Notas

causa (HR, 2.69). Aunque esto demuestra una relación entre episodios de hipoglucemia severa y complicaciones vasculares y muerte, no demuestra que esta relación sea causal, ya que puede indicar un marcador de mayor vulnerabilidad a tales eventos. En la figura el HR representa el riesgo de eventos o muerte entre pacientes con hipoglucemia severa comparada con quienes no la indicaron, con su correspondiente rango de confianza del 95%. La estimación se ajustó a covariantes como edad, sexo, tratamiento, duración de la diabetes, historia de enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, tabaquismo, y otras.

Página 25:La hipoglucemia severa puede causar prolongación del intervalo QT en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Son ya clásicos los resultados de Landstedt-Hallin et que examinaron en efecto de la de la hipoglucemia inducida por insulina sobre la repolarización en 13 pacientes, mediante clamp hipoglucémico antes y 6 a 8 meses

Notas

después de su tratamiento combinado con glibenclamida e insulina. Encontraron que los intervalos medios de QT eran significativamente más prolongados tras los clamps hipoglucémicos. Esta alteración de la repolarización inducida por hipoglucemia aumenta el riesgo de arritmias. En la figura los intervalos QTc medios, al comienzo y al final del experimento, el clamp sin gliblelcamida, con glibenclamida y euglucémico. Landstedt-Hallin L et al. Journal of Internal Medicine 1999; 246: 299-307.

Página 32:Estudio de Aracheta

Página 33:Protocolo ADA cuando se prioriza la hipoglucemia

Notas

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema

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