Adrenérgicos - Transmissão Adrenérgica
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1
Transmissão Adrenérgica
AdrenérgicosAdrenérgicos
Adrenorreceptores
Adrenalina (epinefrina)
Noradrenalina (norepinefrina)
SNC e Simpático
*tirosina-hidroxilase
11
22
*Etapa limitante
Norepinefrina
Recepor pós-sináptico
33
BIOSSÍNTESE
DA NORADRENALINA
Dopa descarboxilase
ATP Dopamina beta-hidroxilase
Adrenalina
Supra-renal
Alfa-2
44
Receptores AdrenérgicosReceptores Adrenérgicos
AD ~ NOR >> ISO ISO >>AD > NOR
Catecolaminas
2
feniletilamina
CH - CH
- -
α β
- NH - R
R R
Relação estrutura química-atividade Substituição do grupo amino
Maior ação beta
Ação beta
Fraca Ação beta
Substituição no núcleo aromático
fenilefrina
Ação adrenérgica
noradrenalina
Menor potencia
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Substituição no núcleo aromático
Seletividade beta
Terbutalina (asma)
3
5
Menor ação adrenérgica
Salbutamol
Principais vias do metabolismo da noradrenalina
Metabólito principalÁcido vanilmandélico
Metabólito secundário3-hidroxi-4-metoxi
fenilglicol
Ramo oxidativo
Ramo redutor
TecidoTecido AçõesAçõesBeta1Beta1
CoraçãoCoração Força e Frequência de Força e Frequência de contraçãocontração
Beta2Beta2
Músculo liso respiratório, Músculo liso respiratório, uterino, dextrutor da bexiga e uterino, dextrutor da bexiga e
vascularvascular
CoraçãoCoração
FígadoFígado
RelaxamentoRelaxamento
Diminuição da RVPDiminuição da RVP
GlicogenóliseGlicogenólise
Receptores beta-adrenérgicos
3
TecidoTecido AçõesAções
Beta2Beta2
Músculo esqueléticoMúsculo esquelético
Aumento da massa Aumento da massa muscular e da velocidade muscular e da velocidade
de contraçãode contração
Receptores beta-adrenérgicos
� Perspectivas: Tratamento da obesidade;
� Beta-4: Fase de investigação.
Beta3Beta3
Células adiposasCélulas adiposas Ativa a lipóliseAtiva a lipólise
TecidoTecido AçõesAçõesMúsculo liso Músculo liso (exceto TGI) (exceto TGI)
ContraçãoContração
Humor aquosoHumor aquoso Aumenta do efluxoAumenta do efluxo
CoraçãoCoração Aumento da força de contração Aumento da força de contração ((↑↑RP, RP, ↑↑PA)PA)
Músculo liso pilomotorMúsculo liso pilomotor Ereção dos pêlosEreção dos pêlos
Próstata, bexiga, esfíncter Próstata, bexiga, esfíncter uretral (alfa1A)uretral (alfa1A)
ContraçãoContração
Receptor alfa1-adrenérgicos(α1A, α1B, α1D)
TecidoTecido AçõesAções
plaquetasplaquetas AgregaçãoAgregação
Terminações nervosas Terminações nervosas adrenérgicas e colinérgicasadrenérgicas e colinérgicas
Inibição da liberação de Inibição da liberação de neurotransmissoresneurotransmissores
Alguns músculos lisos Alguns músculos lisos vascularesvasculares
ContraçãoContração
Células adiposasCélulas adiposas Inibição da lipóliseInibição da lipólise
Receptor alfa2-adrenérgicos(α2A, α2B, α2C)
Mecanismo de ação dos receptores adrenérgicos
� α1 → Gq: ativa fosfolipase C, D, A2
� α2 → Gi: inibe adenilato ciclase
� β1, β2 e β3 → Gs: ativa adenilato ciclase
→ Gs: ativa canais de cálcio voltagem-
dependente (tipo L) de músculos
cardíacos/esqueléticos
→ Gi: ativa canais de K+
→ Go: inibe canais Ca+2 voltagem-dependente (L, N)
Gs Gi
Mecanismo de ação
Receptores adrenérgicos: beta e alfa-2
Gq
Mecanismo de ação
Receptores alfa-1 adrenérgicos
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Agonistas Adrenégicos
*Catecolaminas
*Outras: clonidinafenilefrina terbutalina
Ação direta Ação indireta
Ação Mista
*efedrina
*anfetamina, tiramina
*cocaína e ADTs
Mecanismo de ação de agonistas Mecanismo de ação de agonistas
� Fármacos que afetam a síntese de noradrenalina
1. Alfa-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase – uso
raro no tratamento do feocromocitoma;
2. Carbidopa: inibe a dopa descarboxilase – uso no
tratamento do parkinsonismo;
3. Metildopa: origina o falso transmissor alfa-
metilnoradrenalina – útil na hipertensão na gravidez;
� Fármacos que afetam o armazenamento de
noradrenalina
Reserpina: bloqueia o acúmulo de noradrenalina nas
vesículas mediadas por carreadores, depletando seus
estoques e bloqueando a transmissão – obsoleta –
depressão grave;
� Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina
Guanetidina: bloqueia a liberação de noradrenalina –
pouco usado na hipertensão – hipotensão, diarréia e
congestão nasal;
� Penetram pela captura 1: mecanismo mais importante
para o término da ação da noradrenalina;
� Deslocam a noradrenalina das vesículas;
�Acúmulo de noradrenalina na fenda sináptica.
Adrenérgicos de ação mista
� Cocaína e ADTs.
� IMAOS:
� Tiramina;
� Uso clínico: diagnóstico diferencial do feocromocitoma.
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Mecanismo de
ação
da Anfetamina
Anfetamina
Anfetamina
Captura 1
Adrenérgicos de ação mista
� Efedrina
� Substância natural;
� Uso clínico: descongestionantes nasais (rinite alérgica);
Noradrenalina: αααα1,αααα2
� Uso restrito (i.v.): Pressão arterial (infusão lenta –rápida hidrólise);
�Aumenta RVP (não atua beta2) – aumento da pressão sistólica e diastólica;
Agonistas adrenérgicos não-seletivos
�Associação com anestésicos locais.
Adrenalina: αααα1,αααα2,ββββ1,ββββ2
� Emergência (iv): início ação rápida e curta duraçãode ação;
� Ineficaz v.o. – uso por via s.c. ou i.m.;
� Baixa dose (beta2): diminuição da PA, da RVP e dapressão diastólica;
� Alta dose (desconhecido): aumento da P.A.
Uso terapêutico da Adrenalina
1. Parada cardíaca (β1);
2. Anestesia (α1): vasocontrição;
3. Choque anafilático (β2);
4. Ataque agudo de asma, broncoespasmo (β2);
5. Bronquite obstrutiva (β2);
Uso terapêutico da Adrenalina
6. Glaucoma (α1) : solução 2% de epinefrina;
7. Exames oftálmicos (midríase);
8. Congestão da mucosa: rinite, sinusite;
9. Evitar sangramento capilar em cirurgias (olhos, nariz e garganta).
6
Dopamina: αααα1, αααα2, ββββ1, ββββ2, D1 e D2
� Uso Clínico:
� Hipotensão: vasoconstrição (alfa1) e estímulocardíaco (beta1);
� Choque traumático e insuficiência cardíacacongestiva (baixo D.C.): vasodilatação nos leitosmesentéricos e renal (D1), que leva ao aumento daprodução de urina e excreção sódio.
Fenoldopan: D1
� Seletiva vasodilatação periférica – hipertensão grave.
Isoproterenol: ββββ1, ββββ2
� Catecolamina sintética, potente vasodilatador sem seletividade (não usado na clínica): taquicardia.
Agonistas adrenérgicos αααα1 seletivo
� Uso clínico (alfa1 - vasoconstrição):descongestionantes nasais, hipotensão e midríatico;
� Fenilefrina (não catecólica – duração de açãolonga): midríatico e descongestionantes nasais;
� Metoxamina (uso raro):parenteral em hipotensão(bradicardia vagal);
� Xilometazolina e oximetazolina:descongestionantes nasais;
Agonistas adrenérgicos αααα2 seletivo
� Clonidina e Metildopa: diminuir a P.A. por açõescentrais;
� Dexmedetomidina: sedação de pacientesintubados e com ventilação artificial em sistema deterapia intensiva.
Dobutamina: ββββ1
� Catecolamina sintética;
� Infusão i.v. contínua (não eficaz v.o.);
� Uso terapêutico:
1. Choque cardiogênico;
2. Insuficiência cardíaca congestiva.
Agonistas adrenérgicos beta-1 seletivo
Terbutalina e Orciprenalina
� Uso clínico: doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas e broncoespasmo agudo.
Agonistas adrenérgicos beta-2 seletivo
Salbutamol, Salmeterol e Fenoterol
� Uso clínico: broncodilatador.
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Clembuterol� Uso clínico: Ação “anabólica” - aumento da força muscular.
Agonistas adrenérgicos beta-2 seletivo
Ritodrina� Uso clínico: trabalho de parto prematuro.
Agonistas adrenérgicos beta-3 seletivo
� Perspectivas: tratamento da obesidade.
Farmacologia clínica dos agonistas adrenérgicos
APLICAÇÕES CARDIOVASCULARES
1. Necessidade de aumento do fluxo sanguíneo ou da pressão arterial (emergência hipotensiva):
� Choque: redução crítica da perfusão dos tecidosvitais - deteriorização refratária e morte. Geralmente éconsequência da hipovolemia, insuficiencia cardíaca ealteração da RVP.
Melhoria da perfusão cerebral, coronariana e renal.
Farmacologia clínica dos agonistas adrenérgicos
1. Necessidade de aumento do fluxo sanguíneo ou da pressão arterial (alfa1-emergência hipotensiva):
Colocar o paciente em decúbito e assegurar líquido adequado
Preservar o fluxo sanguíneo cerebral e coronariano
simpaticomiméticos
Vasoconstritor alfa1 (noradrenalina, fenilefrina, metoxamina)
� Hemostasia em cirurgia da face, orais e nasofaríngeas:adrenalina tópica em altas doses;cocaína + adrenalina= hemostasia e anestesia local;
� Reduzir a difusão de anestésicos locais: agonista alfa1 -adrenalina;
� Diminuição da congestão em mucosas (hiperemia derebote): alfa1 de uso tópico - oximetazolina exilometazolina.
Farmacologia clínica dos agonistas adrenérgicos
2. Necessidade de redução do fluxo sanguíneo (alfa1):
3. Aplicações cardíacas (beta1): parada cardíaca(adrenalina) e insuficiência cardíaca (dobutamina).
Farmacologia clínica dos agonistas adrenérgicos
APLICAÇÕES PULMONARES (beta-2): asma -albuterol.
APLICAÇÕES EM ANAFILAXIA : choque anafilático (adrenalina – droga de escolha).
APLICAÇÕES OFTÁLMICAS : glaucoma (brimonidina ) –mecanismo incerto.
APLICAÇÕES GENITOURINÁRIAS (beta-2) : evitar o parto prematuro (terbutalina ).
APLIAÇÕES SNC: narcolepsia e distúrbio da hiperatividade com défcit de atenção em crianças (modafinil ).
Efeitos indesejáveis dos agonistas adrenérgicos
� Hipertensão, isquemia, insuficiência cardíaca;
� Taquicardia ou arritmias e lesões do micocárdio.
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Antagonistas Antagonistas adrenérgicosadrenérgicos
� Uso clínico:
1. Tratamento pré-operatório do Feocromocitoma(fenoxibenzamina e atenolol);
2. Hipertensão em tônus simpático elevado.
Antagonista alfa não-seletivo (alfa1 e alfa2)
Fentolamina (reverssível)
Fenoxibenzamina (irreverssível)
� Efeitos adversos (hipertensão): taquicardia,arritmias e aumento da atividade T.G.I.
� Uso clínico: retenção urinária associada ahiperplasia prostática benigna e hipertensão;
� Efeitos adversos: hipotensão ortostática;
� Doxazosina e Teratozina: dose única (meia-vidalonga).
Antagonista alfa-1 seletivo
Prazosina, Teratozina, Doxazosina
Antagonista alfa-1 seletivo
Tansulosina: αααα1A
� Hiperplasia prostática (mais potente);
� Seletividade para bexiga;
�Menor hipotensão postural.
Antagonista alfa-2 seletivo
Ioimbina (não usado na clínica).
Farmacologia Clínica dos Antagonistas alfa-adrenérgicos
�Alfa não-seletivos: feocromocitoma;
�Alfa1-seletivos: hipertensão e hiperplasia prostática benigna;
�Alfa2 não-seletivos: pouca utilidade, perspectivas no diabetes tipo 2; OBS: Receptores alfa2 – diminuição da secreção de insulina.
� Bloqueio dos receptores beta;
�Atividade agonista parcial;
�Ação anestésica local.
Antagonista beta-adrenérgico
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1. Hipertensão:
� Redução do D.C., R.V.P. e demanda de O2;
� Redução da liberação de renina;
� Ação central (menor ação simpática);
Farmacologia clínica: Antagonista beta-adrenérgico
2. Arritmias;
3. Insuficiência cardíaca (estado hiper-adrenérgico), carvedilol e metoprolol;
4. Infarto do miocárdio;
5. Tratamento da asma;
6. Glaucoma;
7. Hipertireoidismo;
8. Angina pectoris;
9. Tremor de ansiedade;
10. Tratamento da enxaqueca.
� Não leva hipotensão postural incapacitante.
Usos clínicos dos antagonista beta-adrenérgico
Isoproterenol: ββββ1, ββββ2
� Não muito usado na clínica: ausência deseletividade.
Antagonista beta-adrenérgico não seletivos
Propanolol:ββββ1, ββββ2
� Protótipo: Potente;
� Ações farmacológicas: Redução do efeito doexercício sobre a FC, DC e PA .
Pindolol e Acebutolol: Agonistas parciais ββββ1, ββββ2
� Uso terapêutico:
1. Hipertensos com bradicardia moderada (pouca diminuição da FC).
2. Hipertensos que são diabéticos (metabolismo dos carboidratos é pouco afetado).
Antagonista beta-adrenérgico não seletivos
Atenolol, Acebutolol, Metoprolol: ββββ1
� Uso terapêutico: hipertensão, arritmiascardíacas, angina do peito e infarto domiocárdio.
Timolol: ββββ1
� Uso terapêutico: glaucoma.
Antagonista seletivos beta1-adrenérgico
Carvedilol
� Atividade adicional bloqueadora alfa1-adrenérgico;
Nebivolol
� Vasodilatação por um mecanismo dependente de endotélio;
Antagonista seletivos beta1-adrenérgico
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Antagonista seletivos beta1-adrenérgico
� Cardiosseletivos: antiarrítmicos, antianginosos eanti-hipertensivos;
� Diminuição do trabalho cardíaco e da demandade oxigênio; regularização da FC e inibição daliberação de renina;
� Interrupção abrupta: exacerbar a angina emorte súbita.
Efeitos Indesejáveis dos antagonistas beta-adrenérgicos
� Broncoconstrição;
� Depressão cardíaca;
� Bradicardia;
� Fadiga;
�Extremidades frias
�Hipoglicemia.
Terminação nervosa adrenérgica
Síntese de NA
Inibidores da captura 1
Inibidores da captura 2
Reserpina
Agonista αααα2adrenérgico
Antagonista αααα2adrenérgico
Antagonista ββββadrenérgico
Inibidores da MAO αααα----metiltirosinametiltirosinametiltirosinametiltirosina
Antagonista ααααadrenérgico
captura 1
captura 2
Agonista α1 Fenilefrina, oximetazolina
Descongestionantes nasais
Hipertensão, bradicardia reflexa
Agonista α2 Clonidina Hipertensão, enxaqueca
Sonolência, hipotensão, edema, ganho de peso
Tipo Substância Usos Efeitos indesejáveis
Antagonista α1
Prazosina, doxazosina, terazosina
Hipertensão Hipotensão, congestão nasal, impotência
Antagonista α2
Ioimbina Não utilizada clinicamente
Excitação, hipertensão
Efeitos da estimulação dos receptores adrenérgicos
Agonista β1 Dobutamida Parada cardíaca Disritmias
Agonista β2 Salbutamol, salmeterol, terbutalina
Asma Taquicardia, disritmias, tremor, vasodilatação periférica
Tipo Substância Usos Efeitos indesejáveis
Antagonista β1
Practolol, Metoprolol, Propranolol
Hipertensão, angina, disritmias
Insuficiência cardíaca, fadiga, depressão, hipoglicemia
Antagonista β2
Butoxamina Não utilizada clinicamente
-
Efeitos da estimulação dos receptores adrenérgicos