Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación...
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Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores
José Ramón Paniagua SierraUnidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades, CMN S-XXI, IMSS, México, D.F.
Control del volumen extracelular
Renal Replacement Therapy
±
Clinical relevanceFunction
Fluid removal
Solute removal:
Protein-bound
Protein-
unbound
Small
Medium
Large
Endocrine
Metabolic
Hemodynamic
Dialytic therapy
X
±
X
X
X
X
Renal
Retención de Na
Expansión extracelular Hipertensión arterial
Sobrecarga de presiónSobrecarga de volumen
Insuficiencia renal
Rarefacción vascular (VEGF)Isquemia real o relativa
Hipertrofia concéntricaDilatación
Enfermedad renal Inflamación crónica
Resistencia a la insulinaHiperlipidemiaBioincompatibilidad HD, DPInmunodeficiencia (Chlam pn)Alteraciones electroliticas, pH, K+, Ca++Alteraciones endocrinas
NE, SRA, AVP
Insuficiencia cardiaca Muerte cardiovascular
CitocinasApoptosis TNF
Prot C react
Alteraciones CV en IRC. Fisiopatología
Remodelamiento
Remodelamiento
Remodelamiento
Datos experimentales
La expansión extracelular en ratas con IRC es dependiente de sodio, es inductora de inflamación y de remodelamiento cardiaco
Fármacos que reducen la expresión de citocinas, hormonas y factores de crecimiento reducen también el grado de remodelamiento cardiaco en ratas con IRC
La inhibición del TNF con la administración de pentoxifilina reduce el remodelamiento cardiaco
La inhibición en la liberación de norepinifrina con la administración de bromocriptina reduce el remodelamiento cardiaco
Hipótesis
Disección
Peso
HistoquímicaInmunohistoquímica
Bioquímica
Expresión génica
ColágenaTGFβ
Hidroxiprolina
CaspasasCitocinas
ProcedimientosCrTNFα
ELISA, Clm
Homogenización
Suero: Creatinina, colorimétrica (Syncron CX5, Beckman) TNFα, ELISA (RDI)
Tejido: Hidroxiprolina, colorimétrico (React Erhlich) Histoquímica, rojo sirio (Analizador de imágenes, Olympus) Inmunohistoquímica (Anti TGFβ, Santa Cruz, analizador de
imágenes, Olympus) Expresión génica (Protección RNAasa, Beckton-Dickinson)
Métodos
Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL)
Efecto de Na p<0.05 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVAEfecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Ninguno 1.50 ±0.77 1.39 ±0.27 2.62 ±1.49♦ Pentoxifilina 1.65 ±1.00 1.65 ±1.00 2.50 ±1.39 Bromocriptina 1.12 ±0.34 2.80 ±1.89 1.92 ±0.81
Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL)
Efecto de Na p<0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA‡Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA*
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ alta
Ninguno 45.63 ±06.94 74.06 ±19.02♦ Pentoxifilina 63.04 ±13.63 60.42 ±11.09‡ Bromocriptina 55.59 ±09.26 41.67 ±15.56*
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Ninguno 348 ±58 415 ±41 369 ±51 Pentoxifilina 369 ±48 409 ±36 409 ±37 Bromocriptina 399 ±40 372 ±68 352 ±58
Tabla 3. Peso corporal (g)
Efecto de Na p>0.05 (entre dietas) ANOVAEfecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVAEfecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA
Resultados
Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*
Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Peso corazón (g) Ninguno 1.92 ±0.44 1.79 ±0.25 1.81 ±0.40 Pentoxifilina 1.57 ±0.28 1.95 ±0.28 2.02 ±0.56 Bromocriptina 1.55 ±0.26 1.61 ±0.52 1.59 ±0.27* (corazón/cuerpo)103 (g) Ninguno 5.57 ±0.44 4.31 ±0.59 5.00 ±1.27 Pentoxifilina 4.40 ±1.36 4.81 ±0.95 5.02 ±1.58 Bromocriptina 3.87 ±0.59 4.62 ±1.99 4.66 ±1.25 V.I. pared (mµ) Ninguno 3320±548 4112 ±1232 5242 ±1030♦ Pentoxifilina 2967±132‡ 3069 ±223‡ 4191 ±106‡ Bromocriptina 3194±255* 3216 ±252* 4218 ±116*
Creatinina sérica mg/dL
6543210
Re
lac
ión
pe
so (
cora
zón
/ra
ta)x
10
00
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
SODIO
Ingesta alta en Na
Ingesta normal en Na
Ingesta baja en Na
Total Population
R² = 0.3676
Figura 1.- Correlación entre la creatinina sérica y la relación del peso (corazón/rata)x1000. Los animales con mayor daño funcional renal tuvieron mayo peso del corazón corregido por el peso del animal, indistintamente de la dieta y del tratamiento farmacológico.
Resultados
Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*
Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g)
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Ninguno 12.45 ±5.70 20.13 ±7.30 35.68 ±28.72♦ Pentoxifilina 6.81 ±2.08‡ 8.58 ±4.16‡ 15.53 ± 7.06‡ Bromocriptina 8.34 ±2.44* 7.52 ±1.85* 7.42 ± 3.46*
Tabla 6. Fibrosis histología (Px)
Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA*
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Ninguno 8166 ±2287 13129 ±11412 20076 ±15714♦ Pentoxifilina 312 ± 91‡ 411 ±272‡ 356 ± 66‡ Bromocriptina 368 ± 99* 451 ±203* 388 ±107*
Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px)
Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico)
ANOVA*
Resultados
Tratamiento farmacológico
Ingesta Na+ baja
Ingesta Na+ normal
Ingesta Na+ alta
Ninguno 466 ±227 598 ±305 929 ±216♦ Pentoxifilina 293 ±25 321 ±42 558 ±25 Bromocriptina 349 ±29 385 ±43 ±
0
2
4
6
8
10
FasA
Fas L bcl-x(L)
bcl-x(S)
Casp1
Casp2
Casp3
Bcl-2
bax
IRC
D. hiposódica
PTF
BrC
Figura 2. Expresión de moléculas relacionadas con apoptosis. Las unidades representan el cociente de la densidad sonda específica/sonda GDPH. La dieta baja en sodio redujo la expresión de todas las moléculas. BC tuvo el mismo efecto a excepción de bcl-x. PTF no modificó ninguna de las moléculas analizadas.
Resultados
La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento
La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento
ConclusiónConclusión
Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?
Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?
Datos clínicos
Autor n Na] Gluc] Osm Extr Na UF
Nakayama* 9 120 1.36% 322 -7.8±9 a 2.3±5Clin Nephrol 94 2.27% 372 25.3 ±3 a 35.4 ±5Imholtz**10 129 121 378 21±6 185Kidney Int 94 102 177 383 72 ±5 278Amici** 10 126 2.5% 397 28 ±24 319Adv Perit Dial 95 132 2,5% 409 28 ±27 343Leypold** 10 132 1.5% 348 -18±8 -200Kidney Int 95 132 1.5% 403 41±12 250
105 2,5% 348 72±11 190Nakayama* 18 98 2.5% 340 78±6 224Clin Nephrol 96 132 1.5% 348 13±6 77
132 2.5% 396 28±5 3416 98 2.5% 340 %131±24
*= /día, **= /cambio
BackgroundIncreasing ultrafiltration
Péptidos natriuréticos
Introducción
ADEMEX Revisión de datos publicados Mortalidad total, sobrevida de la técnica, hospitalización, calidad de vida
ADEMEX Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en
desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular
Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores
Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición
ADEMEX: Datos publicados
ADEMEX – Objetivos primarios
Medir el efecto del incremento en el volumen de soluciones de DP en: Desenlaces primarios:
Mortalidad toral1
Desenlaces secundarios: Sobrevida de la técnica1
Hospitalización1 Calidad de vida (QOL)2
1 Paniagua et al. J Am Soc Nephrol 13:1307-1320, 20022 Paniagua et al. Kidney Int 67: 1093-1104, 2005
ADEMEX: Diseño Ensayo clínico controlado (RCT)
Basal:
Pacientes con DCr peritoneal < 60L/week/1.73m2
Desenlaces:
Primario: Mortalidad Secundario: Falla de la técnica, Hospitalización, QOL, Labs, etc.
Seguimiento: Mínimo dos años en todos los pacientes
Control (N=484)
4 x 2L DPCA
Tratados (N=481)
pDCr 60L/sem/1.73m2
Basal Aleatorización
46
5457
63
35
40
45
50
55
60
65
70
Peritoneal Total
Control Treated
1.62
1.8
2.132.27
1.2
1.4
1.6
1.8
2
2.2
2.4
2.6
Peritoneal Total
Control Treated
Creatinine Cl L/week/1.73 m2 Weekly Urea Kt/V
P<0.001 P<0.001
ADEMEX: Basal
• BASAL: Tratados y Controles fueron idénticos en variables demográficas, depuraciones, laboratorio, nutrición, FRR
• TRATAMIENTO: Los pacientes tratados tuvieron 24% en DCr y 31% en Kt/V
ADEMEX: Características del tratamiento
p<.001
Análisis de sobrevida
p=0.9842
RR(Treated:Control)=1.00
95% CI: (0.80, 1.24)
ADEMEX: Desenlaces secundarios
p=0.2645
ADEMEX: Desenlaces secundarios Admisiones Hospitalarias por paciente/año en riesgo
1.09 1.031.18 1.17
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
Unadjusted Hosp.Admissions
Adjusted Hosp.Admissions*
Ad
mis
sio
ns
pe
r P
t. Y
r.
Control
Test
* Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis
p=0.364 p=0.166
7.26.8
7.4 7.2
4
5
6
7
8
9
10
11
Unadjusted Hosp. Days Adjusted Hosp. Days*
Ho
sp
. D
ay
s p
er
Pt.
Yr.
Control
Test
* Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis
p=0.825 p=0.593
ADEMEX: Desenlaces secundarios Días hospital por paciente/año en riesgo
Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización)
Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores
Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición
ADEMEX: Análisis secundario
Inflamación Interleucina 6 (IL-6 pg/mL): Proteína C-reactiva (hs-CRP mg/dL):
Manejo de líquido/expansión de volumen Remoción de líquido:
Ultrafiltración neta (DP) Volumen urinario (FRR)
pro Brain Natriuretic Peptide (proBNP pg/mL) pro Atrial Natriuretic Peptide (proANP nmol/L)
Marcadores de desenlaces secundarios (Mortalidad y enfermedad cardiovascular)
Treatment Group
Control Treated p Value
Variable N Median Mean SD N Median Mean SD Student t Test
Wilcoxon Rank Sum Test
IL-6 pg/mL 374 5.62 8.96 11.06 371 5.25 7.73 10.11 NS NS
hsCRP mg/dL 353 0.28 1.07 2.25 357 0.31 0.78 1.37 <.05 NS
pANP1-30 nM 258 1.71 2.54 2.20 265 1.54 2.36 2.13 NS NS
pANP1-98 nM 258 0.31 0.63 0.98 265 0.31 0.60 0.98 NS NS
pANP31-67 nM 258 3.14 3.46 1.86 264 3.76 3.69 1.88 NS NS
proBNP pg/mL 394 6946 13547 13761 394 5823 13123 13902 NS NS
ADEMEX: Características basalesMarcadores de Inflamación y expansión de volumen
rs =0.606 rs =–0.372
rs =–0.277
Coeficientes de correlación de SpearmanMarcadores de Inflamación
rs = 0.664
Coeficientes de correlación de SpearmanMarcadores de Inflamación y expansión de volumen
Análisis de factores de riesgo
Tablas de sobrevida univariadas Tablas de sobrevida estratificadas por medianas y terciles
Análisis de riesgos proporcionales de Cox Ajustado por diferencias basales en:
Demografía (Edad, género) Co-morbilidad (Diabetes, CVD, PVD, Hipertensión) Antropometría (TBW) Dosis de Diálisis (Grupo Tx) Laboratorio (continuos/quintiles dependiendo de sesgo)
Ajustes por variables tiempo-dependientes de manejo de líquido Regresión en pasos sucesivos
ADEMEX: Causas de muerte (ITT)
Control Treated p-value
Cause of Death
-Acute Myocardial Infarct
-Congestive Heart Failure
-Infection (not Peritonitis)
-Malnutrition
-Peritonitis
-Stroke
-Uremia/HyperK+/Acidosis
-Other/Unknown
( Arrhythmia/Other CV )
Total
N %
36 22.9%
21 13.4%
18 11.5%
3 1.9%
12 7.6%
15 9.6%
19 12.1%
33 21.0%
( 4 2.5%)
157 100.0%
N %
45 28.3%
9 5.7%
18 11.3%
1 0.6%
21 13.2%
20 12.6%
8 5.0%
37 23.3%
( 4 2.5%)
159 100.0%
NS
<0.05
NS
NS
NS
NS
<0.05
NS
(NS)
ADEMEX: Mortalidad CV
P=0.9445
ADEMEX: Mortalidad total y IL-6
p=0.0001
ADEMEX: Mortalidad CV y IL-6
p=0.0002
ADEMEX: Mortalidad total y hs-CRP
p=0.0002
ADEMEX: Mortalidad CV y hs-CRP
p=0.0091
ADEMEX: Mortalidad total y pBNP
p=0.0001
ADEMEX: Mortalidad CV pBNP
p=0.0001
p=0.0109
ADEMEX: Mortalidad total y remoción de líquido
ADEMEX: Mortalidad CV y Remoción de líquido
p=0.0339
ADEMEX: Mortalidad CV y pUF
p=0.0220
1
Table 1: Cox Regression – Baseline Model with Time-dependent UF
Model N Deaths Variable DF Relative
Risk 95% LCL
95% UCL p-value
Original 965 316 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.00 0.800 1.244 0.9842
1 859 282 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.11 0.875 1.411 0.3875
Gender(0=M,1=F) 1 1.17 0.791 1.744 0.4244
Age (per 10 yr increase) 1 1.19 1.054 1.337 0.0047
Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.92 1.437 2.579 <.0001
Cardiovascular Disease 1 1.10 0.737 1.653 0.6328
PVD 1 2.57 0.809 8.153 0.1093
Hypertension 1 0.85 0.663 1.102 0.2261
Prior Months on Dialysis 1 1.00 0.996 1.007 0.5725
Baseline GFR (ml/min) 1 1.04 0.969 1.107 0.3026
Baseline TBW (L) 1 1.00 0.965 1.030 0.8666
Baseline Albumin (g/dL) 1 0.58 0.477 0.714 <.0001
Baseline nPNA g/kg/day 1 0.42 0.206 0.872 0.0197
Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.48 1.137 1.935 0.0036
Urinary Volume (per .1 L) 1 0.91 0.864 0.954 0.0001
Adjusted Relative Risks Associated with Time-Dependent Values of Peritoneal UF (L)
1.47
1.151
0.87
1.22
0.5
0.75
1
1.25
1.5
1.75
2
< 0.4 L 0.4 - 0.7 0.7- 1.0 1.0 - 1.3 > 1.3 L
pUF (L) Quintiles
Rel
ativ
e R
isk
p = 0.03
p = NS
referencep = NS
p = NS
*** Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline values of GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-dependent values of Urinary Volume
Adjusted Relative Risks Associated With IL-6 (pg/mL)
0.58
0.911
1.191.29 1.32
0.64
0.92 11.18
1.071.17
0.25
0.5
0.75
1
1.25
1.5
1.75
<2.97 2.97-4.42 4.42-6.30 6.30-10.50 >10.5 Missing
IL-6 (pg/mL) Quintiles
Rel
ativ
e R
isk
Only IL-6 (p=0.041) Jointly (p=0.3674)
0.06 NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS
Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume.
Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP
Adjusted Relative Risks Associated With hs-CRP (mg/dL)
0.861.05 1
1.27 1.35 1.43
1.071.17
1
1.29 1.31 1.38
0.5
0.75
1
1.25
1.5
1.75
2
<0.09 0.09-0.20 0.20-0.42 0.42-1.06 >1.06 Missing
hs-CRP (mg/dL) Quintiles
Rel
ativ
e R
isk
Only hs-CRP (p=0.3080) Jointly (p=0.7588)
NS NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS
Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume.
Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP
Adjusted Relative Risks Associated With pBNP (pg/mL)
0.59 0.7
1
1.411.26 1.28
0.64 0.731
1.431.23
1.02
0.250.5
0.751
1.251.5
1.752
<889 889-3465 3465-11802
11802-35000
>35000 Missing
pro-BNP (pg/mL) Quintiles
Rel
ativ
e R
isk
pBNP** (p=0.0063) Jointly (p=0.0248)
0.05 NS NS NS Reference 0.09 NS NS NS NS NS
Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA, pANP** and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urine Vol.
Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP
1
Model N Deaths Variable DF Relative
Risk 95% LCL
95% UCL
p-value
Stepwise 859 282 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.12 0.884 1.419 0.3491
Age (per 10 year increase) 1 1.18 1.052 1.324 0.0046
Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.92 1.454 2.543 <.0001
PVD 1 3.33 1.052 10.576 0.0408
Baseline Albumin (g/dL) 1 0.61 0.498 0.738 <.0001
Baseline nPNA (g/kg/day) 1 0.49 0.262 0.919 0.0262
Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.53 1.175 1.995 0.0016
Urinary Volume (per .1 L) 1 0.93 0.890 0.969 0.0007
IL-6(pg/mL)< 2.965 1 0.58 0.362 0.940 0.0267
pBNP(pg/mL)< 889 1 0.63 0.406 0.967 0.0345
889<=pBNP(pg/mL)< 3465 1 0.64 0.446 0.920 0.0160
Cox Regression – Stepwise Analysis
Cox Regression – Reduced** Model
Model N Deaths Variable DF Relative
Risk 95% LCL
95% UCL
p-value
Reduced 721 234 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.30 0.998 1.683 0.0516
Age (per 10 yr increase) 1 1.19 1.052 1.355 0.0060
Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.63 1.204 2.195 0.0015
PVD 1 2.72 0.665 11.171 0.1637
Baseline Albumin (g/dL) 1 0.54 0.428 0.669 <.0001
Baseline nPNA g/kg/day 1 0.63 0.314 1.249 0.1840
Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.46 1.096 1.943 0.0096
Urinary Volume (per .1L) 1 0.93 0.888 0.974 0.0020
IL-6(pg/mL)< 2.965 1 0.66 0.425 1.029 0.0669
pBNP(pg/mL)< 3465 1 0.71 0.524 0.958 0.0254
** Results restricted to those patients with no missing values of IL-6 and pro-BNP
Conclusiones
Los marcadores de manejo de líquido y expansión de volumen son importantes predictores de mortalidad. Los datos de ADEMEX indican que
Peritoneal UF< 0.750 L/d
Pro BNP> 3500 pg/mL
están asociados con mayor riesgo de muerte Los resultados son consistentes con EAPOS y otros estudios
Los marcadores de inflamación son también predictores importantes de mortalidad general. Los datos de ADEMEX indican que albúmina y IL-6 son mejores predictores de
muerte que la hs-CRP