Actualizaciones en Diagnóstico Patológico en Cáncer de Mama · 2009. 8. 14. · de la mama, de...

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

1

Actualizaciones en Diagnóstico Patológico en Cáncer de Mama

Autores: Dra. Leonor Moyano, Departamento y Servicio de Anatomía Patológica Hospital Clínico Universidad de Chile; Dra. Laura Carreño, Servicio de Anatomía Patológica Hospital Clínico Universidad de Chile; Dra. Valeria Cornejo, Servicio de Anatomía Patológica Hospital San Borja Arriarán; Dr. Arturo Espinoza, Citolab; Dr.

Pablo Matamala, Servicio de Anatomía Patológica Clínica Las Condes; Dra. Verónica Sanhueza, Departamento de Anatomía Patológica Hospital Clínico

Universidad de Chile.

Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda. Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,

Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.


2

CONTENIDO

Contenido .................................................................................................................................................................................................... 2

Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4

Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6

1. ¿Existen variaciones en las normas de manipulación de las muestras de la patología mamaria con respecto a los consensos 1999 y 2003? (Con respecto a la mama, a la axila y al linfonodo centinela) .......... 6

2. Existen variaciones en las normas de procesamiento de muestras de mama y linfonodos en anatomía patológica con respecto a los Consensos 1999 y 2003? (De la mama, de la axila, del linfonodo centinela). 7

2.1 De la mama ......................................................................................................................................................................... 8

2.2 De la axila ............................................................................................................................................................................ 9

2.3 Del linfonodo centinela ................................................................................................................................................. 9

3. ¿Se han desarrollado nuevas clasificaciones y definiciones con impacto clínico de las neoplasias epiteliales mamarias desde los consensos anteriores? .................................................................................................... 11

3.1 Desde el punto de vista histológico........................................................................................................................ 11

3.2 De las lesiones precursoras ....................................................................................................................................... 12

3.3 ¿Existen nuevos criterios y métodos diagnósticos de invasión estromal? ............................................ 15

3.4 ¿Existen nuevos criterios y métodos diagnósticos en linfonodos centinela? ....................................... 15

4. ¿Son adecuados y suficientes los Protocolos de Informe Anatomopatológicos presentados en los Consensos 1999 y 2003? ............................................................................................................................................................... 17

4.1 ¿Qué debe incluir el informe para contribuir en el manejo clínico? ........................................................ 17

4.2 ¿Es posible y qué condiciones se requieren para realizar un informe on line? ................................... 17

5. ¿Existen variaciones con respecto a los factores pronósticos patológicos de uso clínico en cáncer de mama? ................................................................................................................................................................................................... 20

5.1 Factores pronósticos morfológicos ........................................................................................................................ 20


3

5.2 Factores pronóstico inmunohistoquímicos ........................................................................................................ 23

5.3 Factores pronóstico moleculares ............................................................................................................................ 24

6. ¿Es posible establecer indicadores de calidad anatomopatológica en el diagnóstico de cáncer de mama? ................................................................................................................................................................................................... 27

6.1 Correlación biopsia core – biopsia definitiva .................................................................................................... 28

6.2 Correlación del diagnóstico intraoperatorio ..................................................................................................... 28

6.3 Distribución relativa de diagnóstico respecto al total de diagnósticos. ................................................. 29

6.4 Control de calidad de factores pronósticos. ....................................................................................................... 29

Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 31

1. Variaciones en las Normas de Manipulación de las Muestras de la patología mamaria con respecto a los Consensos 1999 y 2003 .......................................................................................................................................................... 31

2. Normas de procesamiento de muestras de mama y linfonodos en anatomía patológica ......................... 32

3. Nuevas clasificaciones y definiciones con impacto clínico de las neoplasias epiteliales mamarias ..... 46

4. Protocolos de Informe Anatomopatológicos ............................................................................................................... 64

5. Variaciones con respecto a los factores pronósticos patológicos de uso clínico en cáncer de mama . 76

6. Indicadores de calidad anatomopatológica en el diagnóstico de cáncer de mama ..................................... 95

Referencias ............................................................................................................................................................................................ 107

Anexo 1: Solicitud de Biopsia ........................................................................................................................................................ 110

Anexo 2: Protocolo de Informe ..................................................................................................................................................... 112


4

INTRODUCCIÓN

En el área de la Anatomía Patológica en cáncer de mama ha habido importantes avances en los últimos años especialmente respecto a los Consensos de Mama realizados en nuestro país en 1999 en que se incluyó el capítulo de la anatomía patológica y el del 2003 en que se mantuvieron los criterios presentados en el consenso anterior. Debido al gran desarrollo de los métodos diagnósticos, como son el estudio con nuevos marcadores inmunohistoquímicos y las técnicas moleculares, se ha derivado a una clasificación molecular de esta enfermedad basada en la expresión de receptores hormonales, factores de proliferación y expresión de oncogenes que ha motivado la descripción de nuevos factores pronósticos. En la etapificación, la técnica de estudio del linfonodo centinela se ha impuesto como la modalidad de evaluar la axila para predecir el estado de los linfonodos y ha sido ampliamente desarrollada en distintos centros con diversas técnicas de estudio. El manejo anatomopatológico de estas muestras no ha sido estandarizado lo que resulta fundamental para comparar los resultados. En este documento se aborda especialmente la actualización del manejo estandarizado de las muestras, la metodología de estudio, el análisis histopatológico con los nuevos criterios diagnósticos desarrollados, las clasificaciones más aceptadas y los marcadores y estudios complementarios de uso relevante; todos elementos necesarios para definir diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la paciente con cáncer de mama al nivel del estado del arte y adaptado a la realidad nacional. Se plantea además una introducción al tema del control de calidad de los servicios tema relevante a la luz de la futura acreditación de laboratorios y profesionales.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Determinar si existen variaciones en el manejo de las muestras en anatomía patológica, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela.

2. Determinar si existen variaciones en el procesamiento de las muestras por anatomía patológica, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela.

2.1 Describir las técnicas más eficaces con el fin de estandarizar procedimientos a nivel nacional.

3. Establecer, desde el punto de vista histopatológico, si se han desarrollado nuevas clasificaciones, criterios diagnósticos y definiciones que tengan impacto clínico.

3.1 Establecer definiciones precisas. 3.2 Definir criterios de corte uniformes. 3.3 Describir la reproducibilidad de los diagnósticos. 3.4 Describir la sensibilidad y VPP de los marcadores.

4. Establecer un protocolo de informe anatomopatológico completo, reproducible y estandarizado orientado a contribuir en el manejo clínico y la construcción de bases de datos.

5. Establecer los factores pronósticos morfológicos, inmunohistoquímicos y moleculares, en uso actualmente y los que se encuentran en estudio.


5

6. Establecer indicadores básicos de calidad de los Servicios de Anatomía específicamente respecto al cáncer de mama:

6.1 En la correlación biopsia percutánea – biopsia diferida. 6.2 En la correlación del diagnóstico intraoperatorio – diagnóstico diferido. 6.3 Con respecto a la distribución relativa de los diagnósticos con respecto al total de diagnósticos. 6.4 Con el control de calidad de los factores pronósticos.

METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA

Se consultaron las siguientes bases de datos bibliográficas universales: Medline, Lilacs, además de un buscador de amplio espectro como Google para obtener los full text de algunos artículos no disponibles en los anteriores; sitios Web institucionales y páginas web de Revistas biomédicas on line. Se buscaron artículos de los últimos 10 años, en humanos, en español e inglés. Se encontró un total de 104 artículos, siendo previamente eliminados aquellos a los que no se tuvo acceso al fulltext. De estos artículos se eliminaron 33 por no responder las preguntas realizadas o no corresponder al tema a tratar. Uno de los artículos se eliminó por ser un estudio de muy pocos casos. Se seleccionó un metanálisis y algunos artículos de literatura gris por considerar que aportaba importantes avances que deberán ser estudiados a futuro.


6

SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. ¿EXISTEN VARIACIONES EN LAS NORMAS DE MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS DE LA PATOLOGÍA MAMARIA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003?

(CON RESPECTO A LA MAMA, A LA AXILA Y AL LINFONODO CENTINELA)

Síntesis de la evidencia: Se seleccionó y revisó 4 artículos publicados, correspondientes a estudios descriptivos y recomendaciones de expertos en el tema. A partir de ellos se agregan en este consenso algunas nuevas recomendaciones respecto a la fijación de las muestras (Collins, Ridolfi, NHSBSP) y la solicitud de examen. En el manejo de la patología mamaria se reconocen las biopsias: 1. Percutáneas ya sea con pistola o por vacío. 2. Tumorectomía por lesión benigna excepcional y limitada a escasas lesiones con diagnóstico

preoperatorio. 3. Resección por microcalcificaciones. 4. Mastectomía parcial como cirugía mínima ante una lesión maligna. 5. Mastectomía total. 6. Biopsia incisional, de uso excepcional. 7. Biopsia de piel mamaria (carcinoma inflamatorio, Paget, etc.). 8. Linfadenectomía mediante vaciamiento axilar o biopsia de ganglio centinela (Espinoza 1999). A

estas cabe incorporar: 9. La ampliación de márgenes y 10. La disección axilar diferida.

La metodología de trabajo con las muestras fue ampliamente expuesta en los consensos anteriores. Debido al aumento de pesquiza de lesiones en estadios precoces en especial de lesiones no palpables cabe recalcar que todas las piezas quirúrgicas de mastectomía parcial deben estar orientadas con hilos en 3 de sus bordes para el estudio de los márgenes quirurgicos. También se debe marcar con hilos, los nuevos márgenes de las ampliaciones para poder emitir un informe preciso topográfico en milímetros. La forma de señalizar puede ser estandarizada en cada institución o en caso contrario debe consignarse en la solicitud de examen. Respecto a los plazos para la toma de muestras adecuadas de tejido, se acepta que se dispone de 40 minutos máximo después de extraída la pieza para la toma de tejido fresco para PCR manteniendo la integridad del ADN ARN, aunque es mejor lo mas precozmente posible En condiciones ideales, la pieza es primero teñida, luego se realizan unos cortes estandarizados para mejorar la fijación del tejido y se procede a la fijación. Una falla en este nivel con resultado de falta o retraso de fijación del tejido llevar a la pérdida de detalles como grado histológico y nuclear, recuento de mitosis inferior, subdiagnóstico de invasión vascular y una medición de receptores hormonales falsamente negativa (NHSBSP, 2005).


7

La fijación debe ser hecha precozmente en formalina tamponada o neutra al 10% a la luz de la necesidad de preservar la antigenicidad de los tejidos para estudios de factores pronósticos inmunohistoquímicos y moleculares. Esto significa que una vez recolectada las muestras frescas para biopsia intraoperatoria o para estudios moleculares estas se fijen de inmediato. El tiempo máximo de fijación se establece en la información técnica de los laboratorios y en general no debe exceder 75 horas (Collins, 2005; Ridolfi, 2000; NHSBSP, 2005). Respecto a la manipulación de la axila y del linfonodo no hay cambios sustantivos en las recomendaciones a las establecidas en los consensos anteriores en el envelo de las muestras. La solicitud de examen debe incluir datos clínicos completos como ha sido descrito previamente, a los cuales se debe agregar: hora de toma de muestra y/o cirugía y si se acompaña la pieza o no de las placas mamográficas como datos útiles para el control de calidad. Nivel de evidencia III-IV. Recomendaciones: 1. Utilizar un protocolo estandarizado de solicitud de biopsia con la totalidad de los datos

solicitados (véase anexo 1). 2. Identificar de rutina 3 de los bordes de las piezas, a fin de identificar los márgenes

comprometidos consignándolo en la solicitud o según protocolo institucional. Referir la mamografía o mamografía de la pieza operatoria junto con la muestra para orientar el estudio macroscópico.

3. Procurar tomar muestra de tejido fresco congelado según protocolo o con preservantes para estudios moleculares si se cuenta con los medios.

4. Fijar precozmente los tejidos y mantenerlos idealmente entre 6 a 24 horas en formalina tamponada o neutra, a fin de preservar la óptima antigenicidad de éstos. Inicio de la fijación, lo más precoz posible. Plazo para estudios moleculares en tejido fijado en formalina, 75 horas (FISH-HER2).

5. El envío de las muestras al laboratorio debe ser según el protocolo ya estandarizado de manejo de muestras con riesgo biológico.

6. En el laboratorio se insiste en procurar primero teñir márgenes en forma estandarizada y hacer cortes en las muestras para facilitar la fijación del tejido. Además de todas las etapas del proceso antes descritas.

2. EXISTEN VARIACIONES EN LAS NORMAS DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE MAMA Y LINFONODOS EN ANATOMÍA PATOLÓGICA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003? (DE LA MAMA, DE LA AXILA, DEL LINFONODO

CENTINELA)

Síntesis de la evidencia: La revisión de la literatura en torno a este tema incluyó 31 publicaciones, principalmente estudios de cohorte, investigaciones de pruebas diagnósticas retrospectivas con gold estándar y algunos estudios descriptivos.


8

Nivel de evidencia II-III

Se identificó además una revisión sistemática y meta-análisis de estudios de pruebas diagnósticas sobre la utilidad de la citología por aposición. Nivel de evidencia I Los hallazgos principales de la revisión fueron los siguientes:

2.1 DE LA MAMA

En biopsias percutáneas y resecciones por lesiones benignas se mantienen las indicaciones de procesamiento, avalado en las guías clínicas vigentes más utilizadas en las referencias, incluyendo todo el tejido, hasta tres cilindros por bloque y estudiados con HE en cortes seriados (NHSBSP, 2005; Martin, 2007; Espinoza, 1999). En las piezas quirúrgicas para estudio de microcalcificaciones, distorsiones arquitecturales sospechosas o con diagnóstico de cáncer, se hace hincapié en la identificación con tintas de colores para dirigir el estudio de bordes, ya que varios estudios han demostrado que la presencia o ausencia de bordes positivos es uno de los factores independientes más importante para predecir la recidiva local (Di Saverio, 2008; Sigal- Zafrani 2004; Rashtian, 2008; Bijker, 2001; Fisher, 1995; Schnitt, 2008). Sin embargo, un estudio retrospectivo, reciente, pero de pocos casos no demuestra diferencia significativa en la recurrencia local en pacientes con márgenes positivos aislados (VNPI 0.98) y atribuye esto al rol del amplio uso de radioterapia, lo que requiere mas estudios para poder establecer el verdadero margen de seguridad (MacAusland, 2007). Espesor de los cortes necesarios para el estudio de las piezas debe realizarse con amplio acuerdo, cada 2 mm para detectar como mínimo, todas las lesiones consideradas invasoras. Se define invasión a aquellos focos de compromiso estromal por un tumor maligno de más de dos milímetros. Los carcinomas microinvasores se definen como los menores de 2 mm o aquellos que tienen hasta 3 focos con invasión menor a 1 mm. En este grupo no se ha demostrado diferencia pronóstica con el CDIS (NHSBSP, 2005; WHO, 2003; Sigal-Zafrani, 2004). Para la medición histológica del CDIS tres estudios en que se pretendió evaluar el tamaño del CDIS, multiplicando por el número de bloques comprometidos multiplicado por el factor 0,3 (correspondiente al espesor aproximado estándar de tejido incluido en una inclusión), demostró que se subestima el tamaño en un promedio de 33% y al multiplicar por 0,4 se aproxima mejor a las curvas estándares (Dadmanesh, 2009; Grin, 2009; Silver, 1998). El volumen de muestra a someter a proceso para estudio histológico existe acuerdo en que las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa. Piezas mayores deben incluir un mínimo de 3 cortes del tumor, uno que incluya el diámetro mayor de la neoplasia y los márgenes para medir en ella el tamaño tumoral (T patológico) y cortes de los bordes para establecer la distancia al borde más próximo y la extensión de compromiso si lo hubiese (NHSBSP, 2005). Contar con las placas mamográficas permite incluir cortes de los extremos de la lesión mamográfica y tejido vecino para no subestimar el tamaño de la lesión al no incluir pequeñas lesiones sin traducción macroscópica (NHSBSP, 2005).


9

La biopsia intraoperatoria mantiene sus indicaciones principalmente para el estudio de bordes y confirmación diagnóstica en casos seleccionados de lesiones reconocibles a la macroscopía.

2.2 DE LA AXILA

Existe gran diversidad en el manejo de los linfonodos y se aceptan dos técnicas como adecuadas para definir el estado de los linfonodos axilares en pacientes con cáncer de mama. La disección axilar baja de los niveles 1 y 2 (Gold Standard), y la técnica de linfonodo centinela (LC) (Cserni, 2004b). De la axila: El estado de los linfonodos axilares es predictor de sobrevida en pacientes portadores de cáncer de mama. Se deben disecar los linfonodos cuidadosamente de la grasa axilar y estudiar todos los linfonodos encontrados según los procedimientos ya descritos. El estudio histológico mínimo es con un corte teñido con HE para contar el número de linfonodos comprometidos por metástasis y el compromiso capsular, protocolos de investigación realizan cortes seriados, niveles y tinciones complementarias (Tew, 2005).

2.3 DEL LINFONODO CENTINELA

La técnica del Linfonodo Centinela validada puede reemplazar la disección axilar. Numerosos estudios han demostrado que el LC puede predecir el estado de los linfonodos axilares. Con esta técnica se puede detectar sobre el 92% de los linfonodos centinelas. Su valor predictivo negativo varía de 89 a 100% (Nason, 2000). Una revisión de 21 artículos demostró que 60% de las pacientes con Linfonodo Centinela positivo, no presentan otra lesión residual en linfonodos no centinelas (Weaver, 2005). Un estudio retrospectivo demostró que el 97% de los linfonodos centinela positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos centinela remitidos a estudio y un número mayor disminuye la sensibilidad de la técnica (Dabbs, 2004). El metodo de estudio anatomopatológico del linfonodo centinela no ha logrado uniformidad en diferentes centros y existen diversos protocolos. El mejor estudio aún no ha sido establecido (Cserni, 2004). Las guías mas utilizadas actualmente recomiendan disecar de la grasa los linfonodos, numerar identificar y describir aquellos que están teñidos de azul y medirlos. Para reconocer las lesiones reconocidas con valor predictivo bien establecido, es necesario detectar todas las lesiones mayores a 2 mm, consideradas metástasis genuinas. Para esto resulta racional realizar un estudio mínimo que se ha definido como el análisis de cortes del o los linfonodos identificados, cada 2 mm; incluirlos en bloques de parafina y analizar un sólo corte de la superficie del bloque y teñirla con HE (Cserni, 2004, NBOCC, 2001, Dabbs, 2004). Sobre la sensibilidad del método, una revisión de 21 artículos encontró que el 25% de las pacientes con axila clínicamente negativa presenta linfonodos positivos con este examen de rutina, lo que puede aumentar a 27-28% si el examen es exhaustivo (múltiples cortes seriados) y aumenta en un 19 a 15% si se realiza inmunohistoquímica y otro


10

porcentaje si se realiza PCR, llegando a una tasa de detección de 40% con todos los métodos combinados (Weaver, 2005). Sin embargo, el impacto de la presencia de micrometástasis y submicrometástasis se encuentra en estudio en protocolos prospectivos. Estas investigaciones complementan el estudio mínimo descrito con estudio de niveles cada 250 micras y mediante citoqueratina por IHQ cada 750 micras (Cserni, 2004; Breslin, 2000; Amin, 2005; Lara, 2003). Un estudio prospectivo sobre 94 cirugías de Linfonodo Centinela, demostró que 16/23 pacientes con Linfonodo Centinela positivo tenían metástasis en linfonodos no centinelas (Alí, 2008, Kister, 1966). El tamaño de la metástasis en el linfonodo centinela, se correlaciona directamente con tener más linfonodos positivos en la axila (Cserni, 2004). Las nuevas indicaciones de la técnica se analizan extensamente en el capítulo correspondiente. Pero los patólogos deberán adecuarse a los artefactos que se deriven de ellas como realizar el análisis en pacientes con tratamiento neoadjuvante pues según algunos autores no se afectaría la detección del linfonodo centinela (Nason, 2000; Breslin, 2000), con una sensibilidad y VPN del 91%, una Especificidad y VPP de 100% (Schwartz, 2003). También en casos de pacientes con CDIS que se tratarán con mastectomía, CDIS de gran volumen y CDIS de alto grado con necrosis, además para pacientes mayores de 60 años e historia de carcinoma lobulillar in situ o carcinoma lobulillar por su mayor riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante y no está claro su uso en mastectomía profiláctica. (NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; Zavagno, 2005; Boughey, 2006). El método de estudio intraoperatorio del Linfonodo Centinela también es controversial. En un estudio prospectivo se encontró una especificidad y valor predictivo positivo de 100% y un valor predictivo negativo del 90% (Alí, 2008). Con respecto a la citología por aposición intraoperatoria del Linfonodo Centinela, un metaanálisis, un estudio prospectivo y un estudio retrospectivo han reportado una Sensibilidad que varía entre 42,7%, 53% y 63% respectivamente; con una especificidad de 94% concluyendo que ésta técnica es costo-efectiva y recomendable para el estudio del linfonodo centinela, sin causar el deterioro del tejido de una biopsia sometida a congelación (Tew, 2005; Jeruss, 2006; Creager, 2002). Recomendaciones: 1. Las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa. 2. Piezas mayores deben incluir un mínimo de 3 cortes del tumor, uno que incluya el diámetro

mayor de la neoplasia y los márgenes para medir en la lámina el tamaño tumoral y la distancia a todos los bordes.

3. Los cortes de las piezas deben realizarse cada 2 mm, a fin de diagnosticar cada foco de invasión.

4. Es deseable contar con la mamografía durante el proceso para realizar cortes que incluyan el tejido de los extremos de la imagen sospechosa para evitar la subestimación del tamaño tumoral.

5. El estudio del Linfonodo Centinela es una técnica validada para estudiar el compromiso de la axila y evitar la morbilidad de la disección axilar.

6. El estudio mínimo de un lifonodo centinela propuesto es la evaluación diferida del o los linfonodos, completo, cortados cada 2 mm y estudiado con un HE de cada una de esas superficies.


11

7. El estudio exhaustivo corresponde a los cortes rutinarios con HE mas niveles cada 250 micras e inmunohistoquímica con pancitoqueratina cada 750 micras.

8. El estudio intraoperatorio más recomendable es la citología por impronta contemporánea.El uso de citología intraoperatoria es una técnica de alto valor predictivo en manos experimentadas, similar al de un corte por congelación, evitando la posible pérdida de tejido. Sin embargo, este método requiere de entrenamiento y experiencia.

9. En nuestro medio el uso de la biopsia intraoperatoria es ampliamente difundida para evitar una segunda cirugía (hasta en un 60% de los casos). Si se opta por mantener este procedimiento se debe procurar utilizar el mínimo de tejido por los artefactos que produce esta técnica disminiyendo la sensibilidad de la tecnica.

10. El uso de inmunohistoquímica y PCR se encuentra todavía en evaluación por lo que aún no es posible recomendar su uso rutinario.

3. ¿SE HAN DESARROLLADO NUEVAS CLASIFICACIONES Y DEFINICIONES CON IMPACTO CLÍNICO DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES MAMARIAS DESDE LOS

CONSENSOS ANTERIORES?

Síntesis de la evidencia: La revisión de la literatura en torno a este tema incluyó 35 publicaciones, principalmente estudios de cohorte y series de casos retrospectivos y algunas revisiones de literatura y recomendaciones de expertos. Nivel de evidencia II-III

3.1 DESDE EL PUNTO DE VISTA HISTOLÓGICO Clasificación desde el punto de vista histológico: para estos efectos se utiliza la Clasificación Histológica para tumores Invasores de Mama publicada en la edición 2003 de Blue Books de la WHO (WHO, 2003). Clasificación molecular del Cancer de mama. Las técnicas moleculares mediante microarrays y RT-PCR dieron a luz un primer trabajo prospectivo basado en la expresión génica de 1753 genes en 84 muestras de mama. Éste reconoció dos grandes grupos de cáncer de mama: los receptor de estrógeno positivo que incluye a los llamados de tipo Luminal A y Luminal B y el segundo gran grupo los receptor de estrógenos negativo que incluye a los de tipo basal y HER2 +. Los tumores RE negativos están asociados a genes de mayor agresividad, ya sea por mutación genes de proliferación y/o sobreexpresión de oncogenes (Perou, 2000). A partir de ese estudio, numerosas investigaciones en la que destaca un estudio de cohorte de 85 individuos donde se analiza la sobrevida de los grupos propuestos demostró diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida, teniendo los grupos de tipo basal y HER2 + menor sobrevida global y período libre de enfermedad (p=0,01) (Sorlie, 2001). La evidencia posterior ha sido consistente. Los mayores desafíos al diagnóstico histológico apuntan en dos áreas:


12

a) Lograr una mejor reproducibilidad diagnóstica intraobservador e interobservador. b) Reconocer los patrones histológicos asociados a los grupos de alto riesgo.

a) Se ha estudiado la reproducibilidad diagnóstica en sus diversos criterios, un estudio colaborativo internacional revela un acuerdo interobservador sobre el tipo histológico de un 35-95% k=0,3-1, siendo mayor para los tipos carcinoma mucinoso 96%, tubular 78,7% y lobulillar 78%. La mayor discordancia por subdiagnóstico ocurre en carcinoma medular y metaplásico. El acuerdo sobre el grado de diferenciación es de 61,4 -87,8% k=0,5–0,7. La permeación linfática logra acuerdo interobservador de 90,9%. Bordes circunscritos 50,9%. Patrón sincicial 61,2%. Infiltrado linfoide 73,8-80% k=0,6 (Longacre, 2006). De acuerdo a la clasificación propuesta por Perou y Sorlie, los grupos con menor sobrevida y período libre de enfermedad corresponden a los carcinomas de tipo basal y HER2 +. Dos estudios retrospectivos dirigidos a detectar por criterios morfológicos e inmunohistoquímicos los carcinoma triple negativo o de tipo basal, han demostrado que estos corresponden a tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo (p=0,0001), con necrosis geográfica (p=0,0003) e infiltrado linfoide (p=0,01). Los marcadores inmunohistoquímicos RE y HER2 son negativos en el 100% de los casos y EGFR resulta positivo en el 72% de los casos. Estos tumores expresan las citoqueratinas de tipo basal 5/6, 8/18; p=0,0001 (Livasy, 2006; Ross, 2008). Para reconocer estadios precoces de tumores triple negativo dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo basal en que se encuentra un componente in situ, éste tiene un fenotipo similar al invasor. El 100% expresa citoqueratinas basales y/o EGFR +. Los autores sugieren que el crecimiento acelerado de este grupo de tumores puede explicar la baja frecuencia de hallazgo de lesiones precursoras (Bryan, 2006; Dabbs, 2006). Los estudios basados en RT-PCR multigenes han sido diseñados para describir el riesgo individual de cada paciente con cáncer y no uno de tipo relativo poblacional. Los más difundidos son: OncotypeDX® que describe la expresión de 21 genes en microarray y permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila negativa RE positivos, clasificándolos en 3 grupos según su escore. Los de RS bajo ≤ 17, los de RS intermedio 18-30 y los de alto riesgo >30. Este examen fue validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que el 6.8% de las pacientes con RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. No ha sido presentado a aprobación de la FDA. El segundo método más conocido es Mammaprint®, este es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 años RE positivo o negativo con axila negativa. Requiere tejido fresco recolectado en una solución preservante de RNA) y se evalúan 70 genes críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 años >90% y en aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metástasis (Ross, 2008). Ambas técnicas están siendo validadas en estudios prospectivos.

3.2 DE LAS LESIONES PRECURSORAS La OMS describe como lesiones precursoras a la neoplasia lobulillar, las lesiones proliferativas intraductales, el carcinoma microinvasor y las neoplasias papilares intraductales.


13

a) Con respecto a la neoplasia lobulillar, se define como un marcador pronóstico de baja frecuencia (0,5 a 3,9%; 1,2 % en la serie de Liberman) que en forma aislada o pura rara vez se encuentra asociado a carcinoma invasor. Sin embargo, aquellas asociadas a otras lesiones precursoras presentaron un riesgo de 25% (Jacobs, 2002). Ya sea utilizando la clasificación tradicional de HLA, CLIS clásico y pleomórfico o la propuesta por Tavassoli LIN 1, LIN 2 y LIN 3 completamente equivalentes. La variante pleomórfica o LIN 3 se asemeja fenotípica y genotípicamente al CDIS de alto grado (Honrado, 2005). Un estudio restrospectivo demuestra que existe un riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnóstica clínico radiológica de 11%, y las microcalcificaciones se identificaron en la forma aislada en un solo caso (Menon, 2008). Un estudio de revisión conducente a guías recomienda resección quirúrgica cuando se encuentra CLIS en biopsia percutánea sólo si: - Hay discordancia clínico radiológica - Ante la presencia de otra lesión histológica de riesgo en la biopsia. - Dificultad para distinguir entre CDIS y CLIS en que E-Cadherina puede ser de utilidad para

diferenciar, ya que el CLIS es E-Caderina negativo. (Jacobs, 2002) b) Atipia plana (AP): se define esta como una lesión intraductal de una a 5 capas de células

levemente atípicas, ya sean cuboidales o columnares, micropapilares sin eje conectivo y con distensión variable de la unidad tubulolobulillar (WHO, 2003). Esta se detecta cada vez más frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, así como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular. Existe un acuerdo global para el diagnóstico de AP excelente de 91,8% (84-96%), k= 0,83 (O’Malley, 2006).

c) Hiperplasia ductal atípica se define como una lesión proliferativa intraductal en que coexisten

patrones de hiperplasia ductal usual y carcinoma ductal in situ de bajo grado. El criterio cuantitativo aplicado como límite superior corresponde a un tamaño ≤ 2 mm y tiene un RR 4-5 veces mayor al de la población de referencia. No hay diferencias respecto a lo definido por Tavassoli en 1990, en que la presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en forma significativa en un trabajo con 10 años de seguimiento (p=0,03). Un trabajo de revisión demostró que existe subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en muestras tomadas en forma percutánea según la técnica utilizada con pistola14/MM14/MM11 respectivamente. El rango de subdiagnóstico varía de 33 -87% de en la literatura y Lieberman estableció un subdiagnóstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs. 5% cuando era una masa. También reconoce que el riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia con un riesgo global de 36.2%, Si dos o menos focos el riesgo es 0; con 3 a 4 focos 50% y 86.7% con 4 o más focos (Jacobs, 2002).

d) Carcinoma ductal in situ, es una lesión neoplásica intraductal caracterizada por un aumento de

la proliferación epitelial con leve a marcada atipia celular que puede progresar a cáncer invasor y que se caracteriza por una distensión de las unidades tubulares de más de 2 mm con células de bajo grado nuclear. También se define como cualquier lesión intraductal con células atípicas de grado nuclear 2 ó 3. Puede estar acompañada o no de necrosis y microcalcificaciones.


14

La frecuencia de multicentricidad varía desde 9 a 75% en la literatura. Un estudio demostró enfermedad residual en un 67% de las pacientes en las que se realizó mastectomía parcial y total posterior (Rosner, 1990). La clasificación de los carcinomas ductales in situ, es muy variada y existen clasificaciones desde diversos criterios. Dos estudios abordan la reproducibilidad diagnóstica en las diferentes clasificaciones, demostrando que el acuerdo entre patólogos fue bajo para la clasificación arquitectural (k= 0,35 a 0,44). El mejor acuerdo se logró con la clasificación de Van Nuys (k=0,46 a 0,66) (Sloane, 1998; Bethwaite, 1998). La clasificación de Van Nuys en tres grupos divide las lesiones en Alto grado; No alto grado con necrosis; y No alto grado sin necrosis en que se define “necrosis” como la presencia de 5 células picnóticas en un foco de CDIS (Bethwaite, 1998). Un estudio retrospectivo, demuestra diferencias significativas en el riesgo de recurrencia según grado de Van Nuys desde 0; 21,5; 32,1% para grado bajo, intermedio y alto (p=0,002). Actualmente 3 trials prospectivos en fase III que apoyan el uso de radioterapia en cirugía conservadora, usaron el índice de Van Nuys en su protocolo (Gilleard, 2008). El acuerdo para el diagnóstico de comedonecrosis es bajo k=0,34. Un estudio de cohorte con imágenes digitales, morfometría y uso de un software especializado, demostró consistencia en un 89,7%- 97,4% para el diagnóstico de grado nuclear con un p=0,01 mejorando ostensiblemente la reproducibilidad diagnóstica, pero con un procedimiento engorroso y de alto costo (Chapman, 2007; Mariuzzi, 2002). Se ha llegado a reconocer que las vías de progresión del CDIS tendrían un patrón bimodal que apoya la teoría de Ellis. Un estudio descriptivo cuantitativo por morfometría de núcleo y una revisión por panel de expertos demuestra dos vías para el desarrollo de carcinoma ductal in situ y también la no progresión de algunos casos por la no evolución de los clones celulares (Mariuzzi, 2002; Kuerer, 2009; Harris, 2000). Los hallazgos del examen patológico han demostrado como factores de riesgo de recurrencia local, metástasis y muerte al patrón histológico sólido y cribiforme (OR= 2,67 y 2,69 respectivamente; p=0,02); los márgenes comprometidos (OR: 2,07; p=0,0008). El grado histológico pobremente diferenciado tuvo mayor riesgo de recurrencia local de tipo infiltrante y metástasis a distancia (Bijker, 2001). Un estudio de cohorte retrospectivo de 102 pacientes con CDIS y seguimiento de 10 años no demuestra diferencia en sobrevida o recurrencia local al detectar micrometástasis en linfonodos estudiados exhaustivamente (Lara, 2003). La expresión de factores pronósticos como los receptores de estrógenos y HER2 en CDIS estea en evaluación. El 100% de los CDIS de bajo grado e intermedio fueron RE+ y sólo el 40% de los de alto grado (P=0,001). No se ha establecido si las pacientes RE+, HER2+ tienen peor respuesta a Tamoxifeno (Collins, 2005). El uso de nuevos marcadores es un desafío constante. Un estudio de cohorte retrospectivo


15

demuestra que el uso de Ciclina D1 se asocia inversamente al riesgo de recurrencia local y período libre de enfermedad en CDIS con patrón difuso. Demostrando un 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresión vs los de baja expresión de ciclina. Además en el grupo difuso comparando alta y baja expresión hubo diferencia significativa en el período libre de enfermedad p=0.0007. El grupo de baja expresión y patrón difuso mostró el intervalo más corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 (Jirstrom, 2003). Sin embargo una revisión de literatura comunica expresión de Ciclina D1 en un 42 y 48% de CDIS de bajo y alto grado respectivamente (Harris, 2000), por lo que se requieren mayores estudios.

e) Carcinoma microinvasor, es definido como el carcinoma con un único foco de invasión de ≤ 2

mm o hasta 3 focos de invasión ≤ 1 mm. En dos estudios retrospectivos no demostraron diferencias significativas en pacientes con respecto a los pacientes con CDIS (Rosner, 1990; Silver, 1998).

f) Neoplasia papilar intraductal. Definida como aquellas lesiones con proyecciones epiteliales

intraductales con ejes conectivos y presencia variable de células mioepiteliales y/o atipia. Los papilomas con atípia representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias. El RR de pacientes con papilomas con atipia es de 7,5. De estas pacientes 13.7% presentaron HDA o CLIS asociado. En todos estos trabajos hacen referencia a la serie de Liberman de 1077 casos en que 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia. No hay acuerdo en la decisión quirúrgica. Algunos grupos recomiendan operar todas las lesiones papilares (Jacobs, 2002; Martin, 2007).

3.3 ¿EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE INVASIÓN ESTROMAL?

El diagnóstico y los criterios para hablar de invasión estromal se perfeccionan en forma permanente y se han desarrollado nuevas técnicas inmunohistoquímicas para determinarla. Se estableció con mayor sensibilidad a la Citoqueratina 34βE12, el p63 ya sea en forma individual o como cóctel, en dos estudios iniciales para demostrar invasión estromal en cáncer de próstata, órgano que comparte características histológicas con la mama al detectar más del 90% de las células mioepiteliales (Zhou, 2003; Shah, 2004). Trabajos lo reproducen en mama y se ha demostrado que el 100% de las lesiones benignas de la mama expresan una banda continua, nuclear de p63 y que menos del 1% de las células mioepiteliales no expresa p63, además de un 4% de los CDI nos, expresaron p63 en focos escamosos y adenoideoquísticos, tumores asociados al fenotipo de tipo basal (Werling, 2003; Barbareschi, 2001).

3.4 ¿EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN LINFONODOS CENTINELA?

Los nuevos criterios y métodos diagnósticos en linfonodos centinela dependen estrechamente de las definiciones de lesiones con impacto clínico. Se considera que existen 3 tipos de compromiso de los linfonodos por células tumorales:1.- Las metástasis que son aquellas lesiones > 2 mm y permiten catalogar el estadio axilar, tradicionalmente en N1, N2 o N3, según el número de linfonodos comprometidos. 2.- Las micrometástasis; aquellas que miden entre 0,2 y 2 mm,


16

habitualmente detectadas por immunohistoquímica. No modifican el estadio clínico y se consignan como pN0(i). 3.- Las submicrometástasis son células aisladas o pequeños grupos de células neoplásicas de < 0,2 mm, generalmente detectadas por IHQ y se consignan como pTic.

Las dos últimas categorías sin significado clínico establecido y está en estudio en protocolos bien diseñados, actualmente en curso (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003). Una presentación a congreso de 50 casos de pN0(i+) demuestra que existe una gran diversidad en el grado de compromiso del linfonodo en este grupo que varía de 1 a 90 células. 21/46 tenían otro linfonodo estudiado y de éstos un 4/21 (19%) pacientes tenían otros linfonodos positivos. Este estudio preliminar sugiere que este grupo puede representar mayor riesgo de mayor compromiso axilar (Amín, 2007). Esto se ha presentado en posteriores informes preliminares contradictorios. Existe bastante acuerdo en que el uso de niveles y de Inmunohistoquímica sólo se reserva para protocolos de estudio (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003). La técnica del LC se considera un método alternativo adecuado a la disección axilar para la etapificación de la axila que disminuye la morbilidad con nivel II de evidencia, avalado en 6 protocolos de estudio prospectivo (NOBCC, 2008). La preguntas pendientes sobre su exactitud persiste en estudio en tumores grandes y multifocales, en el uso de neoadyuvancia, esclarecer el significado de las micrometástasis, el método óptimo de estudio patológico y el rol y método de estudio intraoperatorio (NOBCC, 2008).

Recomendaciones:

1. Utilizar la clasificación propuesta por la WHO como guía, pues permite determinar factores pronósticos clásicos y orientar a los tipos asociados a alto riesgo genético.

2. Es necesario uniformar la aplicación de los criterios histológicos a fin de obtener diagnósticos reproducibles y así disminuir la variabilidad diagnóstica inter e intraobservador. Esto puede lograrse con capacitación continua y evaluación de controles positivos ya sea en láminas histológicas u otros medios visuales. No se recomienda el uso de técnicas morfométricas con fines clínicos, por ser poco aplicables a la realidad local.

3. Los cánceres de mama genéticos son infrecuentes y el estudio genético es de alto costo y limitado acceso, por lo que se recomienda en nuestro medio orientar el estudio a casos seleccionados en base a criterios clínicos y patológicos. De los patológicos considerar tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo, necrosis geográfica y con infiltrado linfocitario, marcadores inmunohistoquímicos RE y HER2 negativos y EGFR positivo además de la expresión de citoqueratinasde tipo basal 5/6 y 8/18.

4. Se recomienda consignar todas las lesiones precursoras, por el aumento en el riesgo relativo de desarrollar carcinoma invasor respecto a la población general, haciendo mención del número de focos y la extensión de lesiones proliferativas intraductales como: CDIS, HDA, atipia plana, neoplasias papilares intraductales, especialmente atípicas, carcinoma microinvasor y CLIS pleomórfico. La neoplasia lobulillar de tipo HLA y CLIS es considerada un marcador pronóstico, y se recomienda tratar en caso de discordancia clínico radiológico, cuando se detecta en biopsia percutánea, en caso de que exista otra lesión de riesgo en la biopsia y cuando exista dificultad diagnóstica entre CDIS y CLIS. En biopsia quirúrgica la presencia de neoplasia lobulillar en los bordes, no requiere ampliación de márgenes como en las otras lesiones precursoras.


17

5. En CDIS se debe consignar el tipo histológico, grado nuclear, presencia o ausencia de necrosis, tamaño de la lesión, distancia de los márgenes al CDIS. Se define la necrosis como 5 células picnóticas en un foco de CDIS.

6. No existe evidencia suficiente para establecer el uso de Ciclina D1 y HER2 en CDIS. 7. Se mantiene la definición de microinvasión como el carcinoma con un único foco de invasión

≤ a 2 mm o hasta 3 focos de invasión ≤ a 1 mm. 8. En caso de duda diagnóstica de invasión estromal, puede confirmarse mediante el uso de

marcadores inmunohistoquímicos para células mioepiteliales, demostrando mayor sensibilidad p63 sólo o en conjunto con otros marcadores. Otros marcadores útiles son el CD10 y la Calponina.

9. Los estudios moleculares describen dos grandes grupos de cáncer de mama: los RE + (luminal A y B) y los Reeceptores de estrógenos negativos (Tipo basal y HER2 +). Esta clasificación debe ser considerada por el valor pronóstico asociado a cada uno de estos subtipos. Los carcinomas triple negativo o de tipo basal tienen peor pronóstico, y están asociados a los siguientes criterios morfológicos: tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo, necrosis geográfica, RE y HER2 negativos y expresión de EFGR.

10. Se recomienda utilizar en cáncer de mama precoz uno de los dos métodos más difundidos de expresión génica: Oncotype DX®, que utiliza material incluido en parafina o Mammaprint® con tejido recolectado fresco. Este último aprobado por la FDA. A pesar de que estos métodos no se encuentran disponibles en nuestro país es posible acceder a ellos a distancia.

11. Con respecto a los linfonodos, se recomienda utilizar el concepto de metástasis para todas las lesiones > de 2 mm, para catalogar los estadios como N1, N2 o N3 según el número de linfonodos comprometidos. Las micrometástasis (pN0i), aquellas entre 0,2 y 2 mm, y submicrometástasis (pTic) que corresponden a la presencia de células aisladas o en pequeños grupos y que son detectadas a menudo por estudio inmunohistoquímico y que se estima que no modifican el estadio clínico.

4. ¿SON ADECUADOS Y SUFICIENTES LOS PROTOCOLOS DE INFORME ANATOMOPATOLÓGICOS PRESENTADOS EN LOS CONSENSOS 1999 Y 2003?

4.1 ¿QUÉ DEBE INCLUIR EL INFORME PARA CONTRIBUIR EN EL MANEJO CLÍNICO? 4.2 ¿ES POSIBLE Y QUÉ CONDICIONES SE REQUIEREN PARA REALIZAR UN INFORME ON LINE?

Síntesis de la evidencia: La revisión de la literatura en torno a este tema incluyó 19 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnósticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III. Los hallazgos principales de la revisión fueron los siguientes:


18

En los protocolos de informe no hay grandes diferencias con respecto a lo presentado por Espinoza et al en el Consenso de 1999. Sin embargo, en una patología con clasificaciones en constante estudio y protocolos de estudio disímiles, cabría establecer realizar informes más universales con datos completos y criterios estandarizados, ojalá cuantitativos o semicuantitativos, que permitan reconstruir nuevos estándares de diagnóstico y pronóstico, para que sean útiles en la toma de decisiones a través del tiempo. Tres grandes guías basadas en protocolos prospectivos (Martin, 2007; NHSBP, 2005; y NBOOC, 2008) presentan extensos modelos de informe que incluyen parámetros para consignar lesiones precursoras, carcinomas infiltrantes, estudio de linfonodos y factores pronósticos. El informe debe incluir examen macroscópico completo, descripción histológica, ya sea descriptiva o a modo de listado, y diagnóstico. Sobre las lesiones precursoras, se reconoce la necesidad de informar aquellas con evidencia de riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama, como se mencionó en la pregunta 2. El tamaño de las lesiones microscópicas se debe estimar a partir de la medición de las lesiones en las láminas de HE. Dos estudios de rendimiento de pruebas diagnósticas, concluyen que el método de bloque para la estimación del tamaño tumoral multiplicándolo x 0,3, subestima el tamaño de la lesión en un 72% de los casos, siendo esta medición un 30 a 33% menos que el tamaño real. Ambos estudios sugieren utilizar 0,4 como factor de multiplicación (Grin, 2009; Danmanesh, 2009). El grado nuclear del CDIS demuestra asociación estadísticamente significativa con el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante. En un estudio de cohorte el 49% de las pacientes presenta más de un grado nuclear en la lesión. Existe baja reproducibilidad interobservador en la estimación del grado nuclear. La mayoría de los estudios favorece el entrenamiento en base a definiciones claras y controles de calidad para mejorar el acuerdo diagnóstico (Harris, 2000; Lester, 2009; Longacre, 2006) Un estudio de cohorte propone un análisis cuantitativo con técnicas morfométricas digitales para precisar este parámetro (Chapman, 2007). Los márgenes, consignarlos en milímetros y extensión. Además de predecir el riesgo de recurrencia local, permitiría diseñar trabajos a fin de establecer el margen de seguridad quirúrgica, independientemente del beneficio establecido por la radioterapia en toda mastectomía parcial por cáncer de mama (Di Saverio, 2008). Consignar la presencia de necrosis en CDIS en forma confiable y reproducible. Esta está definida como 5 núcleos picnóticos agrupados. Su presencia aumenta el riesgo de recidiva local (Rashtian, 2008). Además permite reproducir los Criterios de Van Nuys para CDIS que actualmente es la clasificación con mayor reproducibilidad interobservador (Bethwaite, 1998). Dos estudios de revisión presentan dos protocolos en forma de listado para el CDIS (Lester, 2009; Lester 2009b). La Hiperplasia Ductal Atípica con un RR reconocido de 4 a 5 veces mayor al de la población general, una revisión narrativa de artículos bien formulados, sugiere mayor riesgo a mayor número de focos detectados en la biopsia con 0% si se identifican menos de dos focos, 50% con 3 a 4 y 86,7% con 4 o más focos, por lo que parece ser un punto a considerar en el informe (Jacobs, 2002).


19

Consignar CLIS en el margen de cirugías conservadoras podría no ser recomendable, pues la presencia de CLIS en el margen de una mastectomía parcial, no demostró diferencia de sobrevida ni recurrencia local en un estudio retrospectivo con 3,6 años promedio de seguimiento, en cambio puede aumentar el sobretratamiento de las pacientes (Ben-David, 2006). En el informe de carcinoma infiltrante, no hay diferencias. Sin embargo, cada vez tiene más relevancia en informe del tamaño de la lesión (medida en milímetros o centímetros) para distinguir carcinoma mínimamente invasor, microinvasor e infiltrante (WHO, 2003). Consignar la presencia de permeación linfática, en un estudio de cohorte retrospectivo se demostró una disminución de 77 a 33% de la sobrevida en aquellas pacientes con metástasis linfática axilar si presentaban permeación linfática. Este parámetro es utilizado en los nanogramas de mayor uso en la actualidad (Kister, 1966). En los receptores hormonales se consigna el porcentaje de células e intensidad de la tinción nuclear, como fue descrito en el Consenso 1999 (Espinoza, 1999). El HER2 ha presentado una evolución el los criterios de informe. Un estudio en anillo de concordancia entre laboratorios y un estudio de pruebas diagnósticas establece que el HER2 se debe consignar como Negativo si la tinción de membrana es 0-1+, Equivoco si es 2+ y Positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ en los 3 protocolos es de un 10% de las células teñidas con tinción de membrana intensa y completa. La tinción 3+ ha demostrado 98% de concordancia de la inmunohistoquímica con la comprobación de amplificación del gen mediante FISH o CISH. La reproducibilidad de los diagnósticos interlaboratorio alcanza el 80% en forma global y 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. La tinción HER2 2+ o “equívoca”, ha demostrado amplificación en un 36% de los casos, por lo que recomiendan confirmación por FISH en los casos 2+ (Dowset, 2007; Ridolfi, 2000). Este algoritmo de tratamiento ha sido adoptado por las Guías Norteamericanas y del Reino Unido entre otras (Martin 2007, NHSBP, 2005). Hay propuestas de elevar el punto de corte a 30% de las células, pero se requerirían estudios que demuestren una significativa mejora del VPP. El informe de HER2 en CDIS se encuentra en investigación para predecir carcinoma de alto riesgo y su posible rol en una resistencia a Tamoxifeno (Collins, 2005). Con respecto a protocolos on line con fines clínicos y no de investigación, no se recopiló literatura. Sin embargo resulta evidente que existiendo listas de criterios uniformes, es posible generar bases de datos y estas son factibles de compartir en una red cerrada o abierta para mejorar programas epidemiológicos y de seguimiento. También para estudios colaborativos, resguardando siempre los derechos de confidencialidad del paciente y la legislación vigente. Las dos guías más utilizadas por este grupo de trabajo (Martin, 2007; NBOOC, 2008) y los protocolos UK (NHSBP, 2005) presentan los criterios utilizados en grupos de referencia reconocidos y de investigación. No hay información publicada a nivel nacional. Recomendaciones:


20

1. Se recomienda utilizar un protocolo de informe estandarizado que incluya antecedentes

clínicos completos, examen macroscópico, informe histológico, técnicas complementarias y diagnóstico (Ver anexo 2).

2. Se recomienda consignar el método de estimación de tamaño. En nuestro medio se utiliza mas frecuentemente el método del bloque con el factor de multiplicación 0,3, y la recomendación propuesta es utilizar el factor de multiplicación 0,4 por el neumero de bloques susecivos, comprometidos.

3. Respecto a los márgenes en CDIS se recomienda consignar, además de la distancia al borde en milímetros, la extensión del compromiso de éste, también en milímetros.

4. Con respecto a los factores pronósticos inmunohistoquímicos, es recomendable realizar estudios hormonales en todas las lesiones infiltrantes, CDIS y metástasis, siguiendo estrictamente los protocolos recomendados por el fabricante. Consignar el resultado en porcentaje de células e intensidad de tinción nuclear. Se recomienda dentro de lo posible, la selección de un bloque que incluya tejido tumoral y tejido sano como control interno.

5. Con respecto a HER2 se debe realizar estrictamente la técnica recomendada por el fabricante. Utilizar reactivos aprobados por la FDA, o con validación interna por el laboratorio. Se debe consignar como Negativo si la tinción de membrana es 0-1+, Equivoco si es 2+ y Positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ es el 10% de las células teñidas con tinción de membrana intensa y completa. La proposición de establecer el punto de corte en 30% no ha sido aún validada y los trials en curso utilizan el 10%.

6. Se recomienda el estudio con FISH a los casos HER2 equívocos (2+), pues permite detectar hasta un 36% de casos que amplifican la mutación. La correlación entre positivos y negativos es del 98 a 100%. Por lo que realizar FISH a casos 3+ bien evaluados solo descartaría a un 2% de las pacientes del tratamiento con Trastuzumab. La técnica inmunohistoquímica se recomienda realizar siempre antes del uso de FISH para la selección de pacientes.

7. No se encontró literatura que permita hacer referencia a los protocolos on-line. Las instituciones utilizan protocolos cerrados.

5. ¿EXISTEN VARIACIONES CON RESPECTO A LOS FACTORES PRONÓSTICOS PATOLÓGICOS DE USO CLÍNICO EN CÁNCER DE MAMA?

Síntesis de la evidencia: La revisión de la literatura en torno a este tema incluyó 34 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnósticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III Los hallazgos principales de la revisión fueron los siguientes:

5.1 FACTORES PRONÓSTICOS MORFOLÓGICOS


21

Las técnicas moleculares dieron a luz un primer trabajo prospectivo mediante microarrays y RT-PCR sobre la expresión génica de 1753 genes en 84 muestras de mama. A partir de este estudio se describieron dos grandes grupos de cáncer de mama. Los receptor de estrógeno positivo (Luminal A y Luminal B) y los receptor de estrógenos negativo (de tipo basal y HER2 +). El segundo grupo asociado a genes de mayor agresividad, ya sea de proliferación y sobreexpresión de oncogenes. (Perou, 2000). Posteriormente numerosos estudios en el que destaca uno de cohorte de 85 individuos, analiza la sobrevida de los tipos propuestos y demostraron diferencia estadística en la sobrevida (p=0,01), teniendo los grupos de tipo basal y HER2 + menor sobrevida global y período libre de enfermedad (Sorlie, 2001). Dos estudios de revisión, un estudio retrospectivo y uno analítico transversal dirigidos a detectar, por criterios morfológicos e inmunohistoquímicos, cánceres triple negativo o de tipo basal, han demostrado que estos corresponden a tumores con grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) e infiltrado linfoide (p=0,01). Los RE y HER2 son negativos en el 100% de los casos; EGFR es positivo en el 72% de los casos y expresan citoqueratinas de tipo basal, 5/6 y 8/18; p=0,0001 (Honrado, 2005; Ross, 2008; Livasy, 2006; Eerola, 2004). Dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo basal en que se demuestra un componente in situ, éste tiene un fenotipo similar al invasor. El 100% expresaban citoqueratinas basales y/o EGFR + (Bryan, 2006; Dabbs, 2006). Por lo tanto el estudio morfológico basado en la clasificación histológica de la WHO sería útil para la búsqueda de criterios pronósticos. Se mantienen como factores pronósticos morfológicos en general a los propios del estadio patológico (tamaño, grado histológico, permeación linfática, compromiso de bordes quirúrgicos, estado de linfonodos y metástasis). Se menciona a continuación las nuevas consideraciones:

- Tamaño: se mantienen las indicaciones para la estimación de T patológico. Salvo a la observavión de un estudio transversal analítico que demostró que el uso del diámetro mayor del tumor infiltrante de la actual clasificación TNM subestima el riesgo de metástasis en pacientes con carcinoma multifocal y multicéntrico (OR: 2,8; p=0,0001) y que utilizando el diámetro combinado, esto es, la suma del diámetro de los tumores, la razón entre los grupos se hace mas comparable. OR:1,4; p=0,13 (Andea, 2002).

- Sobre los márgenes quirúrgicos en un estudio de cohorte se demuestra que la distancia del

margen del tumor es estadísticamente significativa para el riesgo de recurrencia local, siendo de un 16% cuando si el margen es ≤ de 2 mm, y un 2% cuando el margen es de 2,1 a 10 mm (p=0,035) (Rashtian, 2008).

- Una revisión narrativa establece que el tamaño de las metástasis del linfonodo centinela

predice el riesgo de tener más linfonodos positivos en la axila: siendo de un 12 a 14% en LC con células tumorales aisladas, 20 a 35% en las micrometástasis y 50% en las macrometástasis. Históricamente en linfonodo centinela negativo, se acepta un 10% de falsos negativos producto solamente debido a una limitación de la técnica. Un estudio experimental original realizado en cadáveres, demostró la existencia del sistema colector profundo de vasos linfáticos que drena hacia la mamaria interna, dando sustento anatómico


22

a la hipótesis planteada sobre la causa del porcentaje de falsos negativos en los linfonodos axilares debido a la existencia de una posible red interconectada (Suami, 2007).

Se reconoce como lesiones precursoras con riesgo aumentado de desarrollar cáncer infiltrante a las siguientes entidades:

a) Hiperplasia ductal atípica (RR 4,5; hasta RR 9,7 si hay historia familiar). La presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4,2 a 17% (Tavassoli, 1990).

b) Neoplasia lobulillar; es considerada un marcador de riesgo con una frecuencia de multicentricidad de 85% y bilateralidad de 35% (Zagouri, 2007). El riesgo de malignidad en la mama residual en ausencia de discordancia diagnóstica entre la biopsia percutánea y las imágenes es de 11% (Menon, 2008; Jacobs, 2003). Un estudio prospectivo recomienda la técnica del linfonodo centinela en casos de mastectomía profiláctica en aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar cáncer: antecedentes de NL infiltrante (9,7%, p=0,0002) o CLIS (7,7%, p=0,008) (Boughey, 2006).

c) CLIS con un RR 5-10 (Ben-David, 2006; Zagouri, 2007). d) Neoplasias papilares atípicas con un RR 7,5 en la misma mama. e) Cicatriz radiada le corresponde un RR 2 considerado bajo (Una revisión de expertos no

reconoce a la cicatriz radiada como una lesión maligna con RR 2; sin embargo si son mayores de 0,6 cm se encuentra frecuentemente asociada a CDIS y aumentan un 30% el riesgo (Jacobs, 2002).

f) Atipia plana (se considera precursor de CDIS de bajo grado, neoplasia lobulillar y carcinoma tubular (O´Malley, 2006).

g) CDIS: Se mantienen de los estudios clásicos los riesgos relativos considerados para el CDIS (RR 8-10). 50% de las pacientes portadoras desarrolla cáncer invasor.

- El tipo arquitectural sería relevante pues el carcinoma tipo comedocarcinoma progresa más

frecuentemente y más rápido a carcinoma invasor (Zagouri, 2007). - Un estudio descriptivo cuantitativo morfométrico demuestra patrón bimodal de desarrollo de

CDIS (Mariuzzi, 2002). El tamaño del CDIS es un predictor de recurrencia local. Se utiliza para determinar terapia conservadora o agresiva. (Dadmanesh, 2009; Grin, 2009)

- Dos estudios retrospectivos y una revisión de literatura, cataloga a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de CDIS de alto grado, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural (Zavagno, 2005; Bijker, 2001; Harris, 2000). Otro estudio retrospectivo de 259 pacientes, utilizando los criterios de Van Nuys, demostró que el periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% en VNPI alto (p<0,05) (Di Saverio, 2008). En otro estudio retrospectivo, las pacientes de VNPI recurrieron en un 32,1%, a diferencia de las VNPI bajo que no presentaron recurrencia (p=0,002) (Gilleard, 2008). En cambio un estudio de pocos casos establece que el VNPI requiere mayor seguimiento para asegurar su valor pronóstico (MacAusland, 2007). En paciente tratadas con RT el tipo histológico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metástasis a distancia del CDIS comparado con los bien diferenciados (HR 6,65, p=0,01) (Bijker, 2001). Un estudio retrospectivo demostró que el efecto de la radioterapia en CDIS era mayor en ausencia de necrosis (p=0,068) (Ringberg, 2007).


23

Un estudio retrospectivo de CDIS de alto grado, demuestra que el 6% de los CDIS de alto grado son de tipo triple negativo, demostrando fenotipo de tipo basal (Bryan, 2006). Esto reafirma que los CDIS de alto grado tienen mal pronóstico.

- Una serie de casos retrospectiva de 38 casos de CDIS con microinvasión, concluye que el

carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronóstico, ya que ninguno desarrolla recurrencia ni metástasis. Los trials prospectivos están en desarrollo (Silver, 1998).

- En CDIS un estudio retrospectivo de cohorte demostró micrometástasis en los linfonodos axilares en 13% de pacientes con CDIS. Sin embargo este hallazgo no alteró su sobrevida, con un seguimiento de 19 años (Lara, 2003).

5.2 FACTORES PRONÓSTICO INMUNOHISTOQUÍMICOS

Una recomendación ASCO 2007 con nivel de evidencia I, recomienda que deben usarse en cáncer invasor y metástasis para establecer pronóstico y tratamiento, los siguientes marcadores inmunohistoquímicos: Receptores de estrógenos, progesterona y HER2 (Harris, 2007). El método inmunohistoquímico es considerado el óptimo para la medición de receptores hormonales en general. El score en medición de receptores hormonales incluye porcentaje de células e intensidad con método semicuantitativo o cuantitativo. En pacientes con CDIS que son candidatas a terapia hormonal, los datos son insuficientes para recomendar la medición de rutina de RE y RP (Harris, 2007). Una revisión de 161 artículos (Zigouri, 2007), determinó que la mama normal expresa RE+ en 7% de las células, mientras que las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresión de RE (especialmente alfa) y coexpresan Ki67. Este estudio concluye que:

- RE alfa: agrava el RR=3 - HER2, P53, Ki67, Bcl2 y VEGF: agravan el RR en forma no especificada. - E-cadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación: agravan. - p16 y p21: tendrían un impacto controversial.

Con respecto al CDIS, la guía norteamericana sugiere el beneficio de la terapia endocrina para reducir la recurrencia, un segundo primario y disminuir el riesgo de nuevos eventos en ambas mamas. (Martin 2007, basado en el trial prospectivo NSABP p=0,0009). El HER2, es un marcador pronóstico, diagnóstico y de respuesta terapéutica de tratamiento anti-target, quimioterápicos y hormonales. Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastásica y en la selección de pacientes con indicación de tratamiento con trastuzumab (Wolf, 2007; Harris, 2007). El mejor método de medición de HER2 está en evaluación. El método inmunohistoquímico aprobado por la FDA, con el reactivo Herceptest® de Dako, reconoce los status negativo (0-1+), equívoco (2+) y positivo (3+), según intensidad y porcentaje de tinción celular.


24

Un estudio en anillo, donde se comparan la detección de HER2 por inmunohistoquímica y FISH, demostró que de los casos equívocos por inmunohistoquímica, con técnica de FISH en un 80% resultaron negativos y un 16% positivos (Dowsett, 2007). Dos estudios basados en revisiones sistemáticas, establecen que HER2 3+ amplifica en el 90% de los casos y HER2 2+ sólo en el 24% de los casos (Wolf, 2007; Harris, 2007; Ridolfi, 2000). En laboratorios estandarizados, la concordancia entre positivos y negativos, es entre un 98-100%, por lo que recomiendan amplificación por FISH o CISH en los casos 2+ (Ridolfi, 2000; Dowsett, 2007). Está estandarizada la técnica para medir estado de HER2 por FISH en bloques de parafina con tejido fijado en formalina por 6 a 24 hrs en forma óptima. Tiempos mayores de fijación pueden dar resultados falsos negativos. Se ha demostrado un 28% de HER2 + en CDIS y 12% de coexpresión RE y HER2. Estudios prospectivos son necesarios para determinar su impacto pronóstico (Collins, 2005) El uso de inmunohistoquímica previa al uso de FISH reduce la frecuencia de error (Dowsett, 2007). La literatura es consistente en la toma de muestra de tejido fresco antes de 40 minutos, y una fijación en formalina neutra o tamponada que va entre 6 y 24 hrs., para preservar la antigenicidad óptima (NHSBSP, 2005). Existen datos insuficientes para el uso de marcadores de proliferación, p53 y Ciclina (Harris, 2007). Un estudio de cohorte retrospectivo demostró que la expresión de Ciclina D1 se asoció inversamente al riesgo de recurrencia local y el periodo libre de enfermedad, en CDIS (p=0,0007) (Jirstrom, 2003). Se puede utilizar el Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cánceres (Ross, 2008; Livasy, 2006). Con respecto al estudio inmunohistoquímico en el linfonodo centinela, un estudio preliminar presentado en congreso y dos revisiones que derivaron en guías clínicas, no recomiendan el uso de inmunohistoquímica con fines diagnósticos y restringen el uso de este procedimiento para estudios experimentales o protocolos de pesquisa con consentimiento informado, ya que aún está en evaluación en estudios prospectivos el significado de micrometástasis y células aisladas en linfonodo centinela (Amin, 2007; Weaver, 2005; NBOCC, 2008).

5.3 FACTORES PRONÓSTICO MOLECULARES

Un estudio descriptivo que caracteriza la variedad de expresión génica de 65 piezas quirúrgicas, utilizando 1753 genes mediante microarrays, los clasificó en 2 grandes grupos: los RE positivo que incluye a los de tipo luminal A y B y los RE negativo que incluye a los de tipo HER2 positivo y de tipo basal. Estos además expresaban diferenciación según queratinas, marcadores mioepiteliales y genes de proliferación especialmente (Perou, 2000).


25

Un estudio de cohorte demostró que los de tipo basal y HER2+ tienen sobrevida global y periodo libre de enfermedad menores (p<0,01) (Sorlie, 2001). Se desprende de estos estudios que los subgrupos tienen propiedades intrínsecas características:

- Los de tipo luminal: expresan RE en proporción diferente en los grupos A, B y C. El grupo luminal C corresponde a un pequeño grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y son de comportamiento intermedio entre el grupo luminal y HER2 + (este grupo fue desconocido posteriormente).

- El grupo de los carcinomas con RE- incluye a los de tipo basal y expresan TP53 y son de peor pronóstico y a los carcinomas HER2+ son de pronóstico intermedio.

Un estudio de revisión sistemática concluye que los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente y no el riesgo relativo de las lesiones (Zagouri, 2007).

La recomendación ASCO 2007 ya establece que pueden utilizarse marcadores de expresión génica para establecer el pronóstico de las pacientes. Ya sea mediante OncotypeDx®, que utiliza tejido fijado y predice el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer precoz con RE positivos y ganglios negativos. Otro método, el Mammaprint® utiliza material fresco. Faltan estudios prospectivos que los validen y se esperan resultados para el 2013 (Harris, 2007). Una revisión de literatura, describe entre otros estos dos test métodos como los más utilizados con valor predictivo basados en la detección de multigenes por RT-PCR (Ross, 2008): - OncotypeDX®): test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia

a 10 años de pacientes axila negativa RE positivos clasificándolos en 3 grupos RS bajo ≤ 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Este método fue validado en una cohorte del trial NSABP-14 en 668 casos demostrando que recurrieron el 6.8% de las pacientes RS bajo comparado con el 30.5% de las de alto RS.

- Mammaprint®: Es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 años, RE positivo o negativo con axila negativa. Requiere de tejido fresco, recolectado precozmente en una solución preservante de RNA. Evalúa 70 genes críticos de la proliferación celular, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. El estudio TRANSBIG ha demostrado poder distinguir un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 años de >90% de aquellas de alto riesgo con una mayor tasa de metástasis.

- Este mismo estudio concluye que OncotypeDX® y Mammaprint® tendrían valor predictivo, pronóstico y de respuesta a tratamiento pero se requieren más estudios prospectivos.

Un estudio del impacto de análisis por RT-PCR de 21 genes en la decisión del tratamiento de cáncer precoz concluye que permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadios precoces, favoreciendo la expectativa de vida y ahorrar en el uso de drogas (Lyman, 2007). Un estudio de casos y controles, utilizando el análisis genético con OncotypeDx®, determinó que el riesgo de muerte por cáncer en pacientes tratadas con Tamoxifeno, utilizando los tres grupos de riesgo establecidos por el estudio génico es: 2,8; 10,7 y 15,5% para riesgo bajo, intermedio y alto. En las pacientes que no fueron tratadas con Tamoxifeno, el riesgo es 6,2 ; 17,8 y 19,9% (p=0,003 y p=0,03) (Habel, 2006).


26

Un estudio retrospectivo, que evalúa el impacto del análisis génico con OncotypeDX® para establecer el score de recurrencia (RS), cambió el tratamiento finalmente recibido en un 27% de las pacientes con cáncer de mama precoz (las que recibieron quimioterapia) (Oratz, 2007). Otro estudio de análisis multigénico por medio de OncotypeDX® concluye que la estratificación de pacientes con cáncer precoz por grupos de riesgo es significativa para predecir el riesgo de recurrencia a distancia (Paik, 2004). La baja frecuencia de expresión de BRCA1 y BRCA2, hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un análisis génico. Un estudio retrospectivo establece que se asocian a mutación de los genes BRCA1/2 los tumores RPR negativos (p=0,0196) y tumores de alto grado histológico (p=0,0014) (Eerola, 2004). Ya en el año 1999, el grupo de Lakhani había descrito que carcinomas asociados a BRCA1 parecen expresar una alta frecuencia de mutación de TP53, expresan proteína p53 y son RE negativo.

Recomendaciones:

1. Se recomienda la clasificación histológica de la WHO 2003 de los Tumores de Mama para orientar la búsqueda de criterios pronósticos.

2. Se mantienen como factores pronósticos morfológicos los propios del estadio patológico (TNM), grado histológico y compromiso de bordes.

3. Se recomienda sumar los diámetros de los tumores en cáncer multicéntrico. 4. Respecto a la distancia del tumor al margen quirúrgico no existe consenso en una distancia

mínima segura. Sin embargo un margen entre 2,1 y 10 mm disminuye el riesgo de recurrencia local en forma estadísticamente significativa.

5. Se establece el riesgo relativo de las lesiones precursoras como sigue: a. HDA (RR 4,5; hasta RR 9,7 si hay historia familiar). b. CDIS (RR 8-10). c. CLIS (RR 5-10). d. Neoplasias papilares atípicas (RR 7,5 en la misma mama). e. Cicatriz radiada (RR 2). f. Atipia plana (RR no establecido, se estima en 4).

6. En CDIS es recomendable indicar la presencia de necrosis y el grado nuclear, pues se considera que empeoran el pronóstico. La presencia de microinvasión y micrometástasis a linfonodo centinela no alteró el pronóstico en sobrevida, recurrencia ni metástasis.

7. Medir sistemáticamente los Receptores de estrógeno y progesterona en: CDIS, carcinoma invasor y en las metástasis. En CDIS se hace referencia al beneficio de la terapia endocrina para reducir la recurrencia, un segundo primario y disminuir el riesgo de nuevos eventos en ambas mamas.

8. Con respecto a HER2 se recomienda medir sistemáticamente en cáncer invasor y metástasis, pues es un marcador pronóstico, diagnóstico y de respuesta terapéutica de tratamiento anti-target, quimioterápicos y hormonales. Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastásica y en la selección de pacientes con indicación de Trastuzumab.

9. Se recomienda el uso de EGFR en caso de sospecha de tumor de tipo basal (triple negativo), que se expresa en el 72% de los casos.

10. La expresión de BRCA 1/2 se asocia a cánceres de base genética. Su baja frecuencia de expresión hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un análisis génico. Estos tumores se asocian a RPR negativos,


27

alto grado histológico, infiltrado linfoide, bordes expansivos y tipos histológicos medular, metaplásico y tubulolobulillar.

11. Estudios moleculares por RT-PCR se recomiendan en cáncer precoz, para reconocer carcinomas de los grupos de mayor riesgo: tipo basal y HER2 +.

6. ¿ES POSIBLE ESTABLECER INDICADORES DE CALIDAD ANATOMOPATOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA?

Síntesis de la evidencia: La revisión de la literatura en torno a este tema incluyó 14 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnósticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III También se identificó una revisión sistemática y metaanálisis de la literatura. Nivel de evidencia I Los hallazgos principales de la revisión fueron los siguientes: El control de calidad de un laboratorio de Anatomía Patología es muy amplio y se divide a grandes rasgos en fase preanalítica, analítica y postanalítica (Nakhleh, 2005). La etapa preanalítica corresponde en general a la toma de muestra, recepción, infraestructura, equipamiento, mantención y capacitación del personal. Se destaca en esta área indicadores como: porcentaje de solicitudes completas, grado de cumplimiento de condiciones de bioseguridad, porcentaje de confusión de muestras, porcentaje de de contaminaciones entre otros). Se hace hincapié en tener protocolizados los mecanismos de intervención en caso de falla, como la comunicación a los interesados o estudios de ADN en caso de confusión de muestras. La etapa analítica corresponde a la etapa diagnóstica propiamente tal en que se controla la concordancia interobservador e intraobservador, correlaciones diagnósticas con los gold estándar o laboratorios de referencia. Existen dos métodos principales de control con gold estándar, uno corresponde a tener casos comparables como controles positivos y negativos. Un ejemplo es el control de HER2 por IHQ mediante la técnica de FISH y segundo la evaluación del laboratorio por centros de referencia o entidades acreditadoras. Ambas no son excluyentes. Otros indicadores de uso habitual son el tiempo de informe, la correlación de diagnósticos (core- biopsia quirúrgica; biopsia rápida- diferida), la distribución relativa de diagnósticos comparado a la población (frecuencia total o relativa de AP, HDA, CDIS, insuficientes). La fase postanalítica se refiere a la constatación del fin adecuado de los resultados ya sea en oportunidad, privacidad y control. En gran medida esta se centra en la seguridad con que se conserva el material (láminas, bloques, inclusiones e informes), la recepción por los centros solicitantes y el sistema de vigilancia de casos de notificación obligatoria.


28

Indicadores de calidad anatomopatológicos: Hay datos en la literatura del valor predictivo positivo y negativo de las diferentes técnicas usadas en anatomía patológica. A continuación se presentan los indicadores que se consideraron mejor evaluados y representados, para definir indicadores iniciales de control de calidad dentro de un programa de control de cáncer en esta área.

6.1 CORRELACIÓN BIOPSIA CORE – BIOPSIA DEFINITIVA Un estudio retrospectivo y se corroboró innumerables estudios posteriores que comparando la biopsia core y la biopsia excisional el VVP esperado para carcinoma invasor mediante biopsia percutánea es óptimo y alcanza el 99 a 100% (Usami, 2006). El subdiagnóstico de invasión en casos con diagnóstico de CDIS hasta en un 36% de los casos. Siendo mayor con biopsia percutánea de tipo core que por vacío. Existe subdiagnóstico de lesiones de mayor grado en biopsias percutáneas ante el hallazgo de HDA el subdiagnóstico de malignidad fluctúa de 44%, 39% y 19% en muestras obtenidas con pistola14 / MM14 / MM11. El subdiagnóstico en general fluctúa entre 33 -87% (Jacobs, 2002). La concordancia del diagnóstico en tejido obtenido mediante biopsia percutánea comparado al de la pieza operatoria referente a RE, RPR y HER2 es de un 95, 88 y 88% respectivamente (K=0,65). En los casos de HER2 positivo la concordancia fue de un 100% (Usami, 2006). Por lo sería indiferente realizarlo en cualquiera de estas muestras.

6.2 CORRELACIÓN DEL DIAGNÓSTICO INTRAOPERATORIO Con respecto al linfonodo centinela un estudio prospectivo demostró que el estudio intraoperatorio de LC, tiene una especificidad del 100%, con un promedio de falsos negativos de un 10% si se realiza un estudio acucioso contemporáneo (estudiar el ganglio en su totalidad y con inmunohistoquímica) (Ali, 2008). Una revisión sistemática y metanálisis que compara la citología y biopsia intraoperatoria sólo con Hematoxilina-Eosina, demuestra una sensibilidad de 76% (65-84%) y los falsos negativos pueden alcanzar a un 35% (Tew, 2005). Un estudio retrospectivo demuestra que la citología intraoperatoria tiene un VPP de 94% y un VPN de 84% (Creager, 2008). Otro estudio demostró que la sensibilidad y especificidad de la citología fue 42,7% y 99,3% (Jeruss, 2006). Un metanálisis señala que el estudio de un corte por congelación es comparable al estudio citológico por aposición (Tew, 2008) Las recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados en una revisión sistemática concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos (NBOCC, 2008). Los resultados esperados en LC en caso de neoadyuvancia con un estudio protocolizado tendría tasas de falsos negativos de hasta 10,7% y una sensibilidad de 84.8% (Martin, 2007). Diagnóstico de bordes quirúrgicos intraoperatorio


29

El grado de compromiso de los bordes se correlaciona en forma directa con el volumen residual (p=0,009). Se demostró compromiso variable, en el 65% de las mastectomías parciales. En todas estas pacientes se hizo una nueva resección parcial y luego mastectomía total, y se encontró enfermedad residual en el 66% de los casos. El estudio de márgenes intraoperatorios para favorecer el éxito de la cirugía conservadora ha demostrado alto rendimiento. El VPP del borde quirúrgico positivo alcanza el 100% (Sigal-Zafrani, 2004).

6.3 DISTRIBUCIÓN RELATIVA DE DIAGNÓSTICO RESPECTO AL TOTAL DE DIAGNÓSTICOS.

Existen estudios de incidencia en la literatura internacional pero no serían del todo comparables. Son mas frecuentes los estudios de reproducibilidad diagnóstica. En un estudio colaborativo internacional concluyó que existe acuerdo interobservador en:

− Diagnóstico de tipo histológico: 35-95% (K=0,3-1) − Grado de Nottingham (Elston): 61,4-87,8% (K=0,5-0,7) − Permeación linfática el acuerdo: 90,9% − Bordes circunscritos: 50,9% − Patrón sincicial: 61,2% (Longacre, 2006).

Otro estudio de reproducibilidad diagnóstica demostró que el acuerdo global entre patólogos en el diagnóstico de Atipia plana fue 91,8% (k=0,83) (O’Malley, 2006). Respecto al CDIS, un estudio retrospectivo de 161 casos, demostró un 79% de acuerdo completo en el diagnóstico (K=0,486) (Ringberg, 2007). La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de necrosis en CDIS de bajo grado (Bethwaite, 1998). Un estudio transversal determinó que la clasificación de Van Nuys y Silverstein proporcionan el mayor valor de Kappa (k=0,46 a 0,66), en comparación a otras clasificaciones como la de Holland y Lagios (Sloane, 1998; Harris, 2000; Bethwaite, 1998). Respecto a la técnica de linfonodo centinela el estudio diferido alcanza una especificidad y VPP de 100%, el VPN de 90% y una tasa de falsos negativos de 9,9% (Alí, 2008). En los casos de tratamiento con neoadyuvancia previa se espera una Sensibilidad de 88%; especificidad de 100%; VPP: 100%; VPN: 90% y una exactitud global de 93% (Breslin, 2000).

6.4 CONTROL DE CALIDAD DE FACTORES PRONÓSTICOS. Referente al diagnóstico de HER2:

- Se espera una concordancia con la referencia de 100% en los casos diagnosticados negativos y positivos (Dowsett, 2007; NHSBSP, 2005)

- Según la literatura y un estudio en anillo la amplificación de los casos equívocos fluctúa entre un 15- 20% (Dowsett, 2007)

Recomendaciones:

1. Se recomienda utilizar protocolos estandarizados de procedimientos e informe. (ver


30

adjunto) 2. Se deben establecer indicadores de calidad de cada una de las fases del laboratorio y hacer

control periódico de ellos. 3. El control de calidad de la fase analítica se puede establecer mediante el intercambio de

láminas, métodos visuales de entrenamiento o dos lecturas por caso realizada por especialistas.

4. La centralización de los laboratorios con un número mínimo de exámenes es discutido aún en países desarrollados por la limitación del potencial de desarrollo de las instituciones que pueden usar medios de control eficientes.

5. Se requiere mayor desarrollo en este tema


31

TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

1. VARIACIONES EN LAS NORMAS DE MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS DE LA PATOLOGÍA MAMARIA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003

Identificación del Artículo

Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

12 Collins, 2005 Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tinción para RE y proteína HER2 - Se comparó la expresión de RE y HER2 según grado histológico.

114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tinción se demostró en las mismas células para los dos marcadores. Observación: Se requiere estudios de seguimiento clínico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresarían RE/ HER2, se puede estimar el número de pacientes que recibirían tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clínica.

22 Espinoza, 1999 Primer consenso nacional basado en opinión de expertos y revisión de literatura

Define criterios de manipulación y procesamiento de muestras. Criterios diagnósticos, pronósticos y sugiere protocolos de informe estandarizados.

48 NHSBSP, 2005 Guías para el reporte de cáncer de mama Realizado por patólogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisión de 42 artículos seleccionados

Define criterios de manipulación y procesamiento de muestras. Criterios diagnósticos, pronósticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial interés en los capítulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2

54 Ridolfi, 2000 Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinación de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ: 3+= positivo, 2+=equívoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica ≤4= no amplifica

-138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplificó. - de los casos equívocos 2+ 36% amplificó. Conclusión: Existe excelente correlación entre FISH e IHQ para HER2 en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+.


32

OBS: - Explicita claramente estandarización de la técnica y condiciones necesarias preanalíticas -Usa punto de corte en 10%

2. NORMAS DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE MAMA Y LINFONODOS EN ANATOMÍA PATOLÓGICA

Identificación del artículo

Descripción del articulo Resultados y conclusiones

1 Alí, 2008

Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas de 94 cirugías consecutivas por carcinoma infiltrante en que se correlacionó el Diagnóstico del Linfonodo centinela intraoperatorio con el diferido (gold estándar: estudio formal de disecciones axilares aplicación fue parcial), Irlanda (2004 - 2006). Muestra: edad promedio 60 años (35/81), 73 mayores de 50 años. -Cirugía conservadora: 28 y 66 mastectomía. -T1,T2 y T3: 37,43 y 14 respectivamente -Ductales: 76 y Lobulillares: 18. -G1, G2 y G3: 9, 50 y 35. -RE (+):78 y 12 RE y RP (+).

- Linfonodos obtenidos: 2 promedio (1 a 6). - Positivos: 23. Todos fueron confirmados en la diferida. Especificidad:100% La resección axilar con 15,3 linfonodos en promedio demostró 16 pacientes con metástasis en LN no centinelas. En Biopsia diferida se detectó 7 (9,9%) metástasis entre los 71 casos negativos en biopsia. intraoperatoria. En los 7 se realizó resección axilar en 2º tiempo, y en 2 el LC fue el único comprometido. - La sensibilidad depende del tamaño tumoral en T1=97%, T2=91%, T3=86%. - Falsos negativos tenían menor número de LN resecados, Conclusiones: La especificidad y VPP del LC es de un 100%. VPN de 90% Tasa de falsos negativos de 9.9%, indican que el uso de Biopsia intraoperatoria para el análisis del Linfonodo Centinela es de utilidad. El estudio concluye que el mayor subdiagnóstico se produce en la detección de micrometástasis y células aisladas cuyo significado clínico no está determinado

2 Amin, 2007

Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara número de células, distribución, compromiso de otros linfonodos.

-50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 años, -rango 1 a 90 células. -36% 1célula, 22% múltiples células aisladas, 62% nidos -21/46 tenían otro linfonodo estudiado, 19% resultó + Conclusión: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos


33

definidos como pN0(i+) -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnósticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos.

7 Bijker, 2001

Estudio de cohorte para evaluar factores de riesgo clínicos y morfológicos, de recurrencia local, metástasis y muerte. La cohorte incluyó 863 casos de CDIS tratadas con cirugía conservadora, que se obtuvieron de un ensayo randomizado en 1010 pacientes, en que se comparó cirugía con y sin radioterapia. Se realizó análisis multivariado.

Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verificó aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 años, OR 2.14 p= 0.02; - Detección sintomática del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrón histológico sólido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Márgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con cirugía exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histológico no se relacionó con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histológico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metástasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR más altos) son Patrón histológico sólido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomáticas al diagnóstico. No pudiendo establecer la distancia mínima segura por problemas del diseño del estudio que no exigió contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histológico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia Observaciones: - El margen histológico es factor pronóstico más relevante para predecir el R de recurrencia local según Silverstein et al. - En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores.

8 Boughey, 2006 Estudio observacional analítico, retrospectivo, de 436 casos de mastectomía profiláctica con linfonodo centinela para

- Se identificó cáncer en 5% de los casos. 1.8% invasor - No hubo diferencia en el hallazgo de cáncer en mama ipsi o


34

identificar la frecuencia de carcinoma invasor y factores de riesgo asociados a carcinoma que permita seleccionar pacientes para optimizar la indicación de LC. Análisis univariado

contralateral - No se encontró cáncer en las pacientes portadoras de BRCA1 ni BRCA2 - Demostraron mayor riesgo de carcinoma invasor en las pacientes postmenopáusicas (100% fueron postmenopáusicas vs. 48% en las pacientes sin carcinoma invasor; p=0.007, Mayores de 60 años (57% vs. 13%, p=0.008), y con antecedentes de CLI en el tumor (86% vs. 15%; valor p para comparación entre patología lobular y ductal: 0.0002) o CLIS (57% vs. 13%, p=0.008). - a diferencia de otros artículos no encontraron mayor riesgo con HDA ni HLA Conclusión: Sería recomendable realizar la técnica de linfonodo centinela a pacientes mayores de 60 años e historia de CLIS o LCI por su mayor riesgo de CI y no parecería necesario de rutina en mastectomía profiláctica.

9 Breslin, 2000 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas de 51 pacientes con CI estadio II o III tratadas con QT adyuvante y se les realizo linfonodo centinela y disección axilar para evaluar la sensibilidad de la técnica y su valor predictivo del estado axilar. El tamaño tumoral promedio fue de 5 cm y la edad media 45 años.

Se identifico el LC en 43/51 casos (84.3%) con una curva de aprendizaje que alcanzó el 94.1%, Se identificó al menos un ganglio positivo en 51.2%. En 45.5% de los casos solo el LC fue positivo. Hubo 3 falsos negativos (12%) Estudiados en forma exhaustiva con cortes seriados e IHQ 300 linfonodos negativos se identificaron otros 3 linfonodos positivos y 1 caso de células aisladas. S: 88%; E: 100%; VPP: 100%; VPN: 90%; Exactitud global: 93%. Conclusión: La técnica de LC tiene alta exactitud y permitiría determinar el estado axilar.

13 Creager, 2002 Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas, de citologías por método de impronta de linfonodos centinelas, realizadas como examen intraoperatorio, en 646 de 678 pacientes, para pesquisa de metástasis de carcinoma mamario, entre 1997 y 2001. Se usó tinción de HE y Diff-Quik. La edad de los pacientes fue entre 21 y 88 años (promedio 58 años). 27% de mastectomía y 73% cirugía conservadora.

-La citología intraoperatoria tuvo una sensibilidad de 53% y especificidad de 94%. -La sensibilidad para macrometástasis y micrometástasis fue de 81% y 21% respectivamente. -Hubo diferencia significativa según grado. La sensibilidad para Grado 1, 2 y 3 fue de 33%, 2, 54% 3, 65% respectivamente. - El VPP fue 94%. -VPN de 84%.


35

Los resultados se compararon con cortes histológicos e inmunohistoquímica para AE1/AE3 (gold estándar).

Conclusión: La citología intraoperatoria sería un procedimiento costo efectivo y recomendable por una sensibilidad comparable al estudio intraoperatorio con corte y Muy alto VPP, sin el posible deterioro a la muestra que se atribuye al corte intraoperatorio. Observación: El costo de la citología en nuestro medio es muy inferior al de una biopsia.

14 Cserni, 2004 Revisión narrativa. Describe métodos considerados como más adecuados. Plantea consideraciones necesarias para un buen estudio, basado en hallazgos de la literatura y experiencia propia.

El mejor método no ha sido establecido. Considerando solo detectar las lesiones relevantes (excluyendo células aisladas y micrometástasis) Un estudio detallado incluye realizar cortes del linfonodo de 2 mm con un HE y en caso de hacer niveles hacerlos cada 250 um. El uso de IHQ se considera no debe influenciar la toma de decisiones pero en ocasiones permite reconocer metástasis relevantes. Este grupo usa IHQ cada tercer nivel 750 um. No hay estudios prospectivos para evaluar el mejor método. La variabilidad de métodos impide realizar un análisis adecuado de resultados. Observación: No mencionan si el estudio que preconizan los autores es intraoperatorio o no. Para realizarlo en forma intraoperatoria requiere un mínimo de 3 horas de dedicación exclusiva del equipo completo a la técnica.

15 Cserni, 2004b Estudio descriptivo transversal evalúa 382 servicios europeos mediante encuesta para conocer uso y metodología de linfonodo. Cuestionario enviado por correo o e-mail.

240 centros usaban la técnica del linfonodo centinela. 40% no realizaba ningún procedimiento intraoperatorio. El 60% restante con algún estudio intraoperatorio, la mayoría con cortes por congelación. El 12% utilizaba un HE por bloque. Pero el 88% de ellos en múltiples cortes de un linfonodo de diámetro mayor y 25% en múltiples niveles. El 71% utilizaba inmunohistoquímica en los casos negativos con HE, 25% en casos dudosos. Los términos micrometástasis, submicrometástasis y células tumorales aisladas eran utilizadas en el 93%, 22%, 71% de los servicios respectivamente. La mayoría de las instituciones tienen sus propias guías y algunos países tienen normas bien reconocidas. Conclusión: Existe considerable diversidad de protocolos en Europa incluso


36

dentro de las instituciones para el estudio del linfonodo centinela. 16 Dabbs, 2004 Estudio retrospectivo para determinar el número de

linfonodos estudiado por caso y el número de linfonodos recomendable para el diagnóstico de LC -662 casos y 1576 linfonodos examinados

- El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusión: Recomiendan estudiar sólo hasta tres linfonodos con la técnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos. Definen la técnica con tinción de HE en múltiples niveles , complementado con immunohistoquímica para queratina, para descartar la más mínima metástasis

18 Dadmanesh, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos métodos de medición del tamaño del DCIS 1. “método de mapeo” consiste en medir el promedio de tumor en cada lámina multiplicado por el nº de bloques contiguos 2. “método de bloques” mediante el nº de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utilizó alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos consecutivos de DCIS, que medían hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calculó el tamaño del DCIS utilizando los dos métodos.

El tamaño del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizará una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El método del bloque x 0.3 subestimó el tamaño en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el método de mapeo que es considerado como estándar. - Utilizando un factor de multiplicación de 0,4 la concordancia aumentó y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimación y 0.3 subestimación. Conclusión El método del bloque no es adecuado pues subestima el tamaño en un promedio de 33%. Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicación, si se utiliza este método. Este sería un primer paso en la estandarización de la medición del DCIS. El método de bloques es el más utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en más de una lámina Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

19 Di Saverio, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseñado originalmente para evaluar valor pronóstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patológicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza

- tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamaño, menor distancia al margen y grado histológico mayor.


37

con una media de 15 bloques. El margen medido con micrómetro al borde teñido más cercano.

El periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs. 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometástasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Según estos datos las pacientes tratadas con cirugía conservadora se beneficiarían del uso de radioterapia. Las micrometástasis podrían deberse solo a la manipulación de una biopsia previa. El análisis patológico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible.



23 Fisher, 1995 Análisis narrativo. Correspondencia crítica y respuesta del autor del Trial prospectivo NSABP protocolo B17. Análisis de factores que afectan la recurrencia local en mastectomía parcial con y sin radioterapia. (tamaño tumoral y márgenes)

Autor del NSABP B17 reafirma que según el análisis de los datos del ensayo el 5% de recurrencia local a 5 años fue válido para todos los subgrupos: Tumores menores y mayores de 1cm, márgenes negativos y cercanos. Conclusión: La radioterapia sería beneficiosa en todos los casos de mastectomía parcial por cáncer. Observación: se establece la variabilidad de métodos para evaluar tamaño y márgenes

25 Grin, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas. El objetivo del estudio es comparar la concordancia en la medición de la extensión del DCIS utilizando varios métodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 excéresis mamarias por DCIS examinadas en múltiples cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicación radiográfica, calculándose la extensión a través de una reconstrucción tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se comparó con 1- cálculo de acuerdo al área de calcificación 2- contando el número de bloques con DCIS y multiplicándolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensión máxima de DCIS en un solo corte

El tamaño es un predictor de recurrencia local en cirugía conservadora Los tres métodos usados tienden a subestimar el tamaño del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el método de múltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el método de calcificación (1), de bloques (2) y un solo corte histológico(3). Diferencias de más de 2 cm se observó en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el método de un solo corte histológico (3) sería insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un


38

histológico.

solo corte. Los otros dos métodos tienen mejores resultados, pero también podrían subestimar el tamaño, influyendo negativamente en la toma de decisiones clínicas. Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

32 Jeruss, 2006 Estudio de costo-efectividad (análisis de decisión) sobre el uso de citología por aposición intraoperatoria. Incluye estudio prospectivo de pruebas diagnósticas en 342 pacientes sometidos a citología intraoperatoria, utilizando el estudio diferido convencional del ganglio centinela como gold estándar para la estimación de S y E de la citología.

Sensibilidad y especificidad de Citología fue 42.7% y 99.3% respectivamente Hubo 2 falsos positivos y 43 falsos negativos. Se necesitaron 14 procedimientos de citología para evitar una disección axilar diferida en pacientes con tumores T1, comparado con 6 en pacientes T3-T4 El uso de citología por aposición intraoperatoria fue costo-efectiva en este estudio en evaluación de metástasis en ganglio centinela de pacientes con axila negativa clínicamente, pero es más evidente en tumores T3-T4

34 Kister, 1966

Estudio de cohorte retrospectivo de 328 pacientes con Carcinoma de mama axila negativa clínica (estadio A de antigua clasificación). Reevaluación histológica, análisis de la permeación vascular sanguínea como factor pronóstico de sobrevida en pacientes con y sin metástasis linfática. No se realizó análisis multivariado.

21% mostró permeación vascular (IV). 33% tuvieron metástasis linfática histológica. - La sobrevida global a 10 años del grupo fue 69%. - Sin IV y linfonodos (-): 77% - Sin IV y linfonodos (+): 61% - Con IV y linfonodos (+): 33% Conclusión: La permeación vascular parece ser un factor pronóstico de sobrevida en pacientes con metástasis ganglionar. La falta de análisis multivariado del estudio limita la validez de los hallazgos.

36 Lara, 2003

Estudio de cohorte retrospectiva de 102 pacientes con CDIS - N0 sometidos a mastectomía y linfadenectomía axilar, con seguimiento mínimo 10 años. Objetivo fue reevaluación histológica para identificación de micrometástasis y pronóstico asociado. Estudio seriado de linfonodos con HE e inmunohistoquímica; con doble observador

- 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 años -15% fallecido de otra causa diferente a cáncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometástasis. -13% presentaron micrometástasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusión:


39

-La detección de micrometástasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronóstico

42 MacAusland, 2007

Estudio retrospectivo de cohorte, 22 casos CDIS detectados por mamografía tratadas con cirugía exclusiva. - evalúa con el índice pronóstico de Van Nuys (VNPI) original (grupo 1)y el que incluye edad (grupo 2) y evalúa la distancia al margen en forma aislada ( grupo 3) el riesgo de recurrencia local en la mama ipsilateral. - control interno de 43% de la muestra con 100% de acuerdo diagnóstico. - análisis multivariado

- Seguimiento promedio 4.6 años. - No hubo variación significativa en el riesgo de recurrencia local entre los diferentes grupos estratificados en el VNPI grupo 1 (p=020), grupo 2 (p=0,19), y margen aislado (p=0,98). - En el grupo 2 95% no presentaron recurrencia a 5 años, de ésos 83% eran de bajo grado de riesgo, y 52.6% eran de grado intermedio. Conclusión: - La distancia al margen quirúrgico no sirve en forma aislada para predecir el riesgo de recurrencia. Los diferentes VNPI requieren mayor seguimiento para comprobar su valor pronóstico.

44 Martin, 2007

Revisión narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial mención respecto al uso de linfonodo centinela. Criterios histológicos y pronóstico

Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfológicos pronósticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos) Marcadores pronósticos de aplicación clínica Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.

2000 Nason, 2000 Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas en 66 pacientes, que evalúa la frecuencia de falsos negativos de la Bp de linfonodo centinela, y la influencia de la QT preoperatoria y el tamaño tumoral sobre ésta. 13 con quimioterapia neoadyuvante, biopsia previa en 25 y core en 28.

Obtuvieron 31 casos exitosos con un 16% de Falsos negativos. Solo 9 pacientes habían recibido quimioterapia en los que los falsos negativos alcanzaron el 33% Conclusión: Los datos muestran una ligera tendencia a aumentar los FN en LC en pacientes de más de 60 años y tumores de más de 3 cm. Observaciones: Esta es una serie de pocos pacientes, que incluyó a 4 cirujanos aun no experimentados según los estándares de volumen de casos no parece posible afirmar que la alta tasa de Falsos negativos se debió a inexperiencia

47 NBOCC, 2008 Recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados Respecto al tema de la anatomía patológica considera en nivel II de


40

en una revisión sistemática hasta el 2007. evidencia (que en esta guía corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseñado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoquímica para detectar metástasis. Concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos. Recomienda limitar al máximo la pérdida de tejido producto de la congelación Observaciones: Son temas de resolución pendiente: - el método de procesamiento diferido mejor. Rol y método de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometástasis y células aisladas



53 Rashtian, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectomía total Evalúa el riesgo de recurrencia local según el compromiso de márgenes. Compara márgenes ≤ 10 mm; <2 mm vs. 2,1-10 mm. edad (<60 vs. >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de mastectomía Seguimiento 61 meses. Análisis multivariado (regresión de Poisson).

- 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Sólo los márgenes son estadísticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en márgenes ≤ 2 mm fue de 16% vs. 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 años, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de mayor falla local pero no significativos en el grupo con márgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectomía con márgenes cercanos.

58 Schnitt, 2008

Revisión narrativa por experto de la evolución del tratamiento conservador del cáncer de mama.

Destaca los parámetros anatomopatológicos que influyen y requieren ser estudiados para calificar para este tratamiento hoy (especialmente márgenes, calcificaciones) Conclusiones: - Se requieren estudios con mayor seguimiento. - Innovaciones son difíciles de introducir, las series son poco comparables, y es fundamental el trabajo colaborativo. - Los estudios retrospectivos a pesar de sus desventajas permiten evaluar problemas precisos sin una intervención clínica.


41

Comentario: ofrece bibliografía de interés y recomendable para conocer parte de la historia del manejo del cáncer de mama.

59 Schwartz, 2003 Estudio de pruebas diagnósticas retrospectivo de 21 pacientes con CI avanzado Estadios II (mayores de 3 cm) y III. Tratadas con quimioterapia neoadyuvante y técnica de linfonodo centinela para evaluar sensibilidad y especificidad (Gold estándar: disección axilar, realizada en todos los casos).

Se identificó el linfonodo centinela en 100% de los casos. 48% de los pacientes tuvieron LC positivo Falsos negativos 1 (9%) Sensibilidad y VPN 91% Especificidad y VPP 100% Conclusión: Se puede realizar la técnica de LC con alta sensibilidad y especificidad La quimioterapia neoadyuvante no afectaría la detección del LC

61 Sigal-Zafrani, 2004

Estudio transversal analítico. 89 pacientes con mastectomía parcial por CDIS o CDI con microinvasión (def.: focos infiltrantes menores de 1 mm) con lesiones de menos de 3 cm y sometidos a re-escisión inmediata por márgenes comprometidos o cercanos, se estudiaron para verificar los márgenes quirúrgicos, grado de compromiso de ellos, volumen de residuo. - Definieron 5 grupos siendo negativo un margen de 2 mm. Grupo 1: a 1 -2 mm de un borde marcado. Grupo 2: a menos de 1 mm sin contacto con el borde. Grupo 3: Contacto focal de menos de 1 mm. Grupo 4: compromiso de 1 a 15 mm de superficie. Grupo 5; compromiso mayor de 15 mm. - El residuo tumoral fue clasificado en: Pequeño: menos de 10 ductos Grande: más de 10 ductos - Compararon la metodología con otras series publicadas. Se efectuó análisis univariado para evaluar los factores predictores de Tu residual en la re-excisión.

- 92% de las pacientes fueron operadas por microcalcificaciones, 8% por masa y 9% por ambas. - 65% de las pacientes operadas presentaron márgenes + - 52% tuvieron ampliación y 48% mastectomía - Se encontró residuo en 66% La presencia de tumor residual se correlacionó con el estado de los márgenes iniciales p=0.006 El Tamaño del tumor predijo el volumen del volumen residual p=0.02 El grado de compromiso de los bordes inicial se correlaciono en forma directa con el volumen residual p=0.009 Conclusión: A pesar de las altas tasas de residuo en mastectomía parcial la sobrevida global del CDIS justifica la realización de cirugía conservadora. Debido al riesgo de recurrencia se debe extremar el cuidado de precisar el estudio de los márgenes quirúrgicos pues permite predecir la presencia y volumen de tumor residual.

62 Silver, 1998 Serie de casos retrospectiva de 38 casos de CDIS con microinvasión (def.: un foco menor de 2 mm o hasta 3 focos de menos de 1 mm c/u). Se realizó evaluación del estado axilar y seguimiento clínico.

- 38 casos - Tamaño promedio microinvasor = 0.6 Mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarrolló recurrencia ni metástasis.


42

Conclusión: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronóstico Observación: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnóstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm)

67 Tew, 2005 Revisión sistemática y meta-análisis de estudios de pruebas diagnósticas sobre citología por aposición, cortes congelados, inmunohistoquímica, en biopsias intraoperatorias, para establecer especificidad, sensibilidad del método. Predictores de sensibilidad y especificidad mediante análisis de meta regresión. Se analizaron estudios comparativos de biopsia intraoperatoria con citología por aposición. Búsqueda amplia hasta junio 2004. 31 estudios fueron seleccionados, de buena calidad metodológica en general.

Se calculó una sensibilidad de 63% para la citología por aposición y una especificidad de 99%. La prevalencia de metástasis fue de 34% en estos 31 estudios. La sensibilidad aumenta con el tamaño del tumor. Sensibilidad del DG de macrometástasis fue de un 81% y 22% para las micrometástasis. Falsos negativos para micrometástasis 82%. En tres 3 estudios en que se comparó la biopsia por congelación con la citología, se encontró que la biopsia tiene mejor sensibilidad 76%(65-84%) vs. 62% (53-72%) y similar especificidad ambas con 99%, pero la pérdida y deterioro de muestra para biopsias diferida no ha sido valorada. Observación: La citología por aposición es una alternativa de diagnóstico intraoperatorio del linfonodo centinela sin causar deterioro del tejido con una sensibilidad de 60% y especificidad de 99% en personal entrenado. (Comparado con el 70% de un corte con HE intraoperatorio)

69 Weaver, 2005 Revisión narrativa por experto de la U de Vermont, USA financiado por Grants del NCI, que aborda la evaluación anatomopatológica de los linfonodos centinelas en cáncer de mama. 21 artículos de apoyo bibliográfico

- Procedimiento con valor predictivo y de baja morbilidad - 60% pacientes LC negativo no presentan otra lesión residual en linfonodos no centinela - 25% de las pacientes con axial clínicamente negativa presenta linfonodos positivos en examen de rutina, 27-28% si examen es exhaustivo y un 10-15% mayor si se realizan niveles e IHQ y mayor si PCR - El promedio de detección mayor con métodos combinados es de 40% - La sobrevida disminuye 1% por cada 1 mm de T tumoral - La sobrevida disminuye un 3% por cada linfonodo positivo - Las metástasis menores de 0.2 mm no han demostrado diferencia hasta ahora independientemente de la forma de su detección (HE,


43

IHQ) y se sugiere consignar para futuras evaluaciones como pN0(i+). Con fines experimentales - Existe universalidad en el concepto de estudiar los linfonodos en su totalidad en cortes de más o menos 2 mm que permitirían detectar con un HE prácticamente todas las macrometástasis. Este procedimiento estándar aún puede dejar macrometástasis no detectadas, se requerirían cortes cada 200 micrones para detectarlas todas. La IHQ no soluciona este problema pues se requerirían 200 IHQ x LC El tamaño de la metástasis del LC predice el riesgo de tener más linfonodos positivos en la axila, LN negativo 10% por los falsos negativos, 12-14% por las ITC, 20-35% las micrometástasis y 50% las macrometástasis. - La tasa de falsos negativos es de un 25-40% para micrometástasis. Introduce artefactos y pierde material para examen posterior. Conclusión: El estudio convencional es lógico, reproducible y costo efectivo para predecir estado de la axila y la sobrevida. Incluir todo el tejido en parafina en láminas de 2 mm y examinar un corte de la superficie con HE. - Niveles, IHQ y el examen intraoperatorio son técnicas complementarias ya sea experimentales y/o en que se recomienda consentimiento.

n/a WHO, 2003 Clasificación de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisión de Bibliografía por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Patholy and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001

Clasificación de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin características especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplásticos Carcinoma rico en lípidos Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma adenoideo quístico Carcinoma de células claras rico en glicógeno Carcinoma sebáceo


44

Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atípica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atípico Carcinoma papilar intraductal/intraquístico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimáticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblástico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de células granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma


45

Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezón Adenoma del pezón Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezón Linfoma Tumores metastásicos

73 Zavagno, 2005 Estudio retrospectivo 5 instituciones entre 1999 y 2004 de 102 pacientes con DCIS a los que se practicó Linfonodo centinela Edad media de 59,4 años (37 a 85). - Tipo histológico: Comedocarcinoma 41,2%, Cribiforme 15,7%, Sólido 16,7%, papilar 6,9%, micro-papilar 5,9% Comedocarcinoma y sólido. -Grado tumoral: G1, 2 y 3 de 20,6%, 36,3% y 43,1% - Tamaño: 0-5 mm 13,7%, 5-10 mm 39,2%, 10-15 mm 18,6%, 15-20 mm 13,7%, 20-30 mm 9,8% y sobre 30 mm 2%. -Tipo cirugía: Mastectomía parcial vs. total de 72,5% y 27,5%. De los 20/102 pacientes (19,6%) tenían Tu. palpable vs. 82 (80.4%) no palpable.

De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identificó un GC único,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%) respectivamente. Se identificó un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente a una micrometástasis de 0,6 mm cuyo diagnóstico primario fue DCIS Micropapilar, G2 con un diámetro de 16 mm Conclusión: Según estos resultados no se recomendaría realizar Biopsia de LC en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS, sólidos o comedocarcinomas difusos que van a ser mastectomizados. Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran tamaño, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural Observación: La mayoría de los casos correspondía a lesiones muy pequeñas menores de 1 cm


46

3. NUEVAS CLASIFICACIONES Y DEFINICIONES CON IMPACTO CLÍNICO DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES MAMARIAS



2 Amin, 2007

Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara n de células, distribución, compromiso de otros linfonodos.

-50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 años, -rango 1 a 90 células. -36% 1célula, 22% múltiples células aisladas, 62% nidos -21/46 tenían otro linfonodo estudiado, 19% resultó + Conclusión: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos definidos como pN0i+ -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnósticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos.

4 Barbareschi, 2001

Estudio retrospectivo de casos y controles. Casos: 384; 20 lesiones hiperplásticas, 5 esclero-elastóticas, 5 fibroadenomas, 3 papilomatosis juvenil, 5 papilomas intraductales, 2 tubular adenomas, 3 adenomioepiteliomas, 6 tumores phyllodes (3 benignos y 3 malignos), 20 DCIS, 10 LCIS, y 300 carcinomas invasores de diferentes tipos histológicos. Controles pareados de tejido mamario no neoplásico. Expresión de varios clones de P63 y por PCR para discriminar lesiones benignas de malignas

- Menos del 1% de las células mioepiteliales no expresa P63 nuclear - El 100% de las lesiones benignas demostraron p63 en una banda continua, basal. - No se demostró en células mioepiteliales. - Los CI no expresan P63, - 4,6% de los CDI nos, expresaron focalmente p63. (DCI con metaplasia escamosa en el componente escamoso y adenoideoquísticos) Conclusión: - La expresión de P63 es un marcador confiable para discriminar lesiones infiltrantes de benignas. - Una expresión focal se puede demostrar en variantes poco frecuentes.

6 Bethwaite, 1998

Articulo original que evaluó Reproducibilidad del diagnóstico de CDIS sobre 25 casos por 11 patólogos expertos. - Se usó clasificación arquitectural adaptada por Royers, de Holland y Van Nuys adaptada de Silverstein. - El acuerdo se midió utilizando la estadística kappa en que 1 representa total acuerdo

El acuerdo entre patólogos es bajo con la clasificación arquitectural K=0.44 -La clasificación con la modificación citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificación de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de necrosis


47

en CDIS de bajo grado 7 Bijker, 2001


Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verificó aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 años, OR 2.14 p= 0.02; - Detección sintomática del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrón histológico sólido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Márgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con cirugía exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histológico no se relacionó con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histológico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metástasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR más altos) son Patrón histológico sólido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomáticas al diagnóstico. No pudiendo establecer la distancia mínima segura por problemas del diseño del estudio que no exigió contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histológico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia Observaciones: - El margen histológico es factor pronostico más relevante para predecir el R de recurrencia local según Silverstein et al. - En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores.

10 Bryan, 2006

Estudio observacional retrospectivo (serie de casos con componente analítico) de 66 casos de CDIS de alto grado. Estudio inmunohistoquímico con RE, RP, HER2, tres tipos de CK basales (CK5/6, CK14 y CK17), EGFR y c-kit (inmunofenotipo conocido del carcinoma invasor basaloide). Para determinar frecuencia de fenotipo triple negativo y la relación con el CDIS como posible precursor.

- 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos. De éstos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR + - 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil (p=0,04) Conclusión: El número de casos es muy bajo para establecer el rol precursor de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal. Observación:


48

En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayoría de los casos su desaparición precoz.

12 Collins, 2005 Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Labios - Doble tinción para RE y proteína HER2 - Se comparó la expresión de RE y HER2 según grado histológico.


11 Chapman, 2007

Estudio de cohorte, original que incluye 2 componentes: - Evaluación de la utilidad del análisis de imágenes nucleares y heterogeneidad del grado nuclear en CDIS como complemento a la evaluación histológica. Imágenes capturadas digitalmente por un observador de 200 núcleos de 80 pacientes. - Análisis multivariado de factores pronósticos clínicos, patológicos y de imágenes (morfología, densitometría y textura) de desarrollo de Cáncer invasivo.

Los resultados por morfometría eran consistentes en un 89,7 – 97,4 cuando se realizaban a partir de imágenes digitales y analizadas por el software. 49% de las pacientes tenían más de un grado nuclear El análisis multivariado mostró asociación estadísticamente significativa con el desarrollo de enfermedad invasora, respecto de: - Contraste p=0.001 - Entropía p=0.001 - Densitometría p=0.004 - Relación entre pixeles p=0.001 Conclusión: El análisis cuantitativo del grado nuclear del CDIS puede aportar mejores resultados en la valoración del riesgo de la enfermedad Observaciones: Es un estudio aislado, laborioso de poca aplicabilidad práctica

16 Dabbs, 2004

Estudio retrospectivo para determinar el número de linfonodos estudiado por caso y el número de linfonodos recomendable para el diagnóstico de LC -662 casos y 1576 linfonodos examinados

- El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. Promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusión: Recomiendan estudiar sólo hasta tres linfonodos con la técnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos.


49

Definen la técnica con tinción de HE en múltiples niveles, complementado con immunohistoquímica para queratina, para descartar la más mínima metástasis

17 Dabbs, 2006

16 pacientes con cáncer de 37 años o menores y factores pronóstico triple negativos entre 2001-2006. Se estudiaron con citoqueratinas, HER2, EGFR, c-kit (mediante score 0-3+, con corte en 10% de las células). Además se realizó Vimentina, actina, P63 y HER2 mediante FISH

Media de 17 láminas por caso T:0.2 a 3.1 cm x=1.9 11 pacientes con disección axilar 5 LC, solo una metástasis de 2 mm 13 con CDIS con P63+ y CK14. Todos los CDIS fueron de grado 3 nuclear y casos con atipia plana. El perfil de inmunotinción fue igual al del componente infiltrante. Expresaron CK5/6 en 15 casos, CK17+, Vimentina + y EGFR+ en grados variables en todos los casos. Solo 2 casos fueron HER2 (2+) el resto negativos y no amplificaron con FISH Conclusión: Se demuestra que la expresión del CDIS y el infiltrante de tipo basal es similar. El CDIS corresponde a grados nucleares altos y a atipia plana La mayoría expresan CK5/6,14 y 17 Vimentina y EGFR, pero negativos para RE – RP y HER2

24 Gilleard, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 215 pacientes que evalúa el valor predictivo de recurrencia del índice de Van Nuys en CDIS tratado con cirugía conservadora. El trabajo pretende discriminar entre grupos de pacientes que se beneficiarían de radioterapia y las que no. Seguimiento de 8 años. Se realizó análisis univariado con diversos factores pronósticos incluyendo el índice de Van Nuys, y análisis multivariado de los componentes individuales del índice.

Tuvieron 19 recurrencias, 11 invasivas. Las pacientes con VNPI bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y 32.1% (p=0.002) En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el índice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia. Conclusión: El índice de Van Nuys predice en forma estadísticamente significativa la recurrencia local Observación: 3 trials prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la radioterapia en cirugía conservadora en CDIS Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se sometan a radioterapia

27 Harris, 2000 Revisión narrativa de literatura para establecer evidencia del conocimiento sobre patología bases moleculares en CDIS

- En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, según un estudio Danés - Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cáncer en un intervalo de 9.7 años. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado dg entre 1940 y 1950, con 20 años de


50

seguimiento). - los sistemas de clasificación arquitectural más utilizados han sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificación utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patólogos europeos en que se usó 5 sistemas de clasificación mostró un grado razonable de acuerdo interobservadores si se aplican criterios estandarizados. - En la clasificación de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b) bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente - El trabajo de Sloane del grupo europeo confirmó que una clasificación modificada en tres grados atendiendo a los dos parámetros más reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la más reproducible. - El consenso americano europeo definió que se debe consignar: el grado nuclear, necrosis, polaridad, patrón arquitectural, márgenes, tamaño, microcalcificaciones y correlación con la mamografía. - La observación inicial sugería que se trata de un grupo de entidades heterogéneas. Lo que se ha ido corroborando con los avances moleculares. - 60% de los CDIS son RE+. La tasa de proliferación de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales. - Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo, intermedio y alto grado. - Amplificación de HER2 se demuestra en 48% de CDIS vs. 21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma. - P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado. - Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones proliferativas. Mama normal:12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42% en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado - LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo grado. Conclusión: Los marcadores distinguen dos grupos biológicos de CDIS: por un lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresión de RE, alto índice de proliferación, P53 mutado, sobrexpresión HER2. Por otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares expresan RE, con bajo índice de proliferación, expresión de HER2 y P53 nativo. Los hallazgos moleculares se correlacionan con los sistemas de gradación disponibles. Observación:


51

Es fundamental unificar criterios diagnósticos para mejorar la reproducibilidad

29 Honrado, 2005 Revisión de expertos sobre evidencia morfológica asociada a cáncer hereditario

Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatología asociada a estos cánceres corresponde a BRCA1: mas consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo medular y RE negativo (90%). RP negativos 79% BRCA2: un mayor número de trabajos concluye no tener asociación a tipo morfológico particular. Otros mencionan carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico. RE negativo 4.8 veces mas que los esporádicos. RP negativo 60 a 40%. Conclusión: Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo medular y RE y RP negativos tendrían mayor probabilidad de tener mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico asociado a Receptores hormonales negativos mutaciones de BRCA2

31 Jacobs, 2002

Revisión narrativa de 78 artículos realizada por experto para describir el riesgo de carcinoma de las lesiones no-malignas diagnosticadas en biopsias percutáneas.

- Define el volumen de muestra obtenida según procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mm respectivamente) - Falencias en procedimiento manual, automático y mammotome (MM) - % de resección completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs. 4.4% - Discrepancia mamográfica-patológica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atípica (HDA) - RR 4-5 veces al de la población de referencia. - % de subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnóstico. - Lieberman: subdiagnóstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o más focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Análisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA


52

Neoplasias papilares: - El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamaño promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relación al tamaño. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atípica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos. Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente resúmenes de congresos. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisión en todo caso de Dg. de HDA en biopsia percutánea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cáncer de mama, multicéntrico y bilateral no se recomienda biopsia excisional salvo: 1. Discordancia clínico-radiológica. 2. Coexistencia de otra lesión de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión papilar.


53

Cicatriz radiada: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesión columnar atípica vs aquellas que presentan discordancia clínico-radiológica Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión fibroepitelial con proliferación estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutánea.

33 Jirstrom, 2003

Estudio de cohorte retrospectivo y análisis de material de biopsia de pacientes con CDIS, tratadas con cirugía conservadora sin radioterapia, con seguimiento clínico. El objetivo fue comparar expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular (PRCC) y riesgo de recurrencia local (RRL). Análisis multivariado (regresión de Cox)

- No se demostró asociación con el patrón de crecimiento y PRCC - Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresión vs baja expresión Ciclina (NS) - No hubo diferencia en patrón no difuso con alta y baja expresión de Ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83 El grupo difuso comparando alta expresión y baja Ciclina D1 tuvo diferencia significativa en el PLE p=0.0007 -El grupo de baja expresión y Patrón difuso mostró el intervalo más corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 -Sólo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con microarray manual. Conclusión: - La expresión de Ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE en CDIS con patrón difuso. - Es posible realizar estudios de CDIS por microdisección mejorable si se usa equipos automáticos. Observación: Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen potencial marcador independiente.

35 Kuerer, 2009

Revisión por panel de expertos. No hay descripción explícita de los métodos.

CDIS representa 64.000 casos nuevos en USA, 20% de los casos - 15 – 50% de los casos progresan a CI sin tratamiento


54

- El modelo de vías paralelas a partir de una célula progenitora representa mejor la conducta biológica del CDIS. (este modelo se reproduce al inyectar células de cáncer de mama a ratones) - El análisis génico del CDIS es casi idéntico al del componente infiltrante en un mismo caso. - Los mayores desafíos del patólogo es diagnosticar CDIS en biopsias de poco volumen y descartar la presencia de infiltración. Obtener muestras por microdisección para estudios de perfiles génicos. - Estudio de aspirado o fluido de pezón: tienen baja sensibilidad 8%, 17% respectivamente. La sensibilidad puede ser aumentada con estudios génicos. Un estudio de 7673 casos seguidos 20 años, con aspirado anormal presentaron mayor riesgo de carcinoma mostrando utilidad de medios de estudio de pezón por ductoscopía. Inmunoterapia: -Vacuna anti HER2 ( 50% de reducción)

36 Lara, 2003


- 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 años -15% fallecido de otra causa diferente a cáncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometástasis. -13% presentaron micrometástasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusión: -La detección de micrometástasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronóstico

39 Livasy, 2006

Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas que identifica marcadores inmunohistoquímicos y morfológicos para identificar carcinoma basal en material fijado en formalina e incluido en parafina por medio de microarray de DNA. Panel inmunohistoquímico: actina músculo liso, p63, CD10, CK 8/18, CK 5/15, EGFR, RE, vimentina, RE y HER2

De la morfología, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria (p=0,01) De la inmunohistoquímica, destaca: RE y HER2 negativos en el 100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR + en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el 61% (p=0,0001), con infrecuente expresión de marcadores mioepiteliales. Conclusión: estos hallazgos podrían ayudar a identificar este subtipo de carcinoma en especimenes clínicos.

40 Longacre, 2006

Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificación y gradación del CI de

DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histológico específico


55

mama 13 patólogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histológico -permeación linfática -bordes circunscritos -patrón sincicial -infiltrado linfoide

Carcinoma tubular: 78.7 Carcinoma mucinoso: 96% Carcinoma Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Carcinoma medular y metaplásico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeación linfática: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeación negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos: Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrón sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradación de Nottingham, buenos en Dg. histológico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patólogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que varía según el procesamiento. La detección de cánceres de alto grado para orientar la detección de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cáncer más frecuentes, crecimiento expansivo y patrón sincicial Observación: Es de utilidad implantar guías de criterios diagnósticos. Crear bases de consignación de datos más completas que las que se disponen

43 Mariuzzi, 2002 Estudio descriptivo cuantitativo por morfometría de Estudiaron un total de 9424 núcleos de 110 casos


56

núcleos de diversas patologías mamarias. - Establecen una firma nuclear que caracteriza al núcleo normal y patológico (a partir de 93 parámetros, capturados en forma digital y analizados computacionalmente). - De la diversidad morfológica infieren patrón de vías bimodal para el desarrollo de cáncer

(38 normales, 41 CDIS, 31 microinfiltrantes e infiltrantes) -Capturaron imágenes de 6Mpixeles. - Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenían más de 3 desviaciones estándar de anormalidad nuclear, los restantes eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrón bimodal) - El patrón bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia florida. -La HDA presenta una firma con mayor anormalidad. Conclusiones: -En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de transformación nuclear: a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto grado) b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y sólido- CI (lesiones de bajo grado) - Este modelo apoya la teoría de Ellis de las dos vías de progresión del cáncer. También explica la opción de no progresión en algunos casos por la no evolución de los clones celulares.

44 Martin, 2007


Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfológicos pronósticos en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos) Marcadores pronósticos de aplicación clínica: Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.

45 Menon, 2008

Serie de casos retrospectiva de 47 pacientes con neoplasia lobulillar (NL) en biopsia percutánea tipo core. Objetivos: 1. Establecer el riesgo de carcinoma en el sitio de la biopsia, y 2. La localización de las calcificaciones en esos casos.

15% de los pacientes tuvieron microcalcificaciones , solo 1 en forma aislada en NL 32% de las calcificaciones se observaron en cambios columnares. - riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnóstica 11% Conclusión: El volumen de casos es pequeño y hay posible selección de pacientes operadas, sin consignar el criterio de exclusión para las no operadas Recomiendan biopsia quirúrgica a pacientes que en core se detecta Neoplasia lobulillar en caso de disrrelación clínico radiológica, NL variedad pleomórfica, asociación a una lesión de mayor riesgo

47 NBOCC, 2008 Recomendaciones para el uso de ganglio centinela Respecto al tema de la anatomía patológica considera en nivel II de


57

basados en una revisión sistemática hasta el 2007. evidencia (que en esta guía corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseñado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoquímica para detectar metástasis. Concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos. Recomienda limitar al máximo la pérdida de tejido producto de la congelación Observaciones: Son temas de resolución pendiente: - el método de procesamiento diferido mejor. Rol y método de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometástasis y células aisladas



49 O’Malley, 2006 Estudio de pruebas diagnósticas que evaluó la reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patólogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluación en base a imágenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patólogos expertos, interesados y quirúrgicos.

La AP se detecta cada vez más frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, así como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (84-96%), K 0.83 Conclusión: La atipia plana es una entidad con criterios diagnósticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnóstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendría relación con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar. Observación: constituye un grupo muy seleccionado de patólogos y con imágenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histológica. Pero útil para entrenamiento y control de calidad.

52 Perou, 2000

Estudio descriptivo. Los autores caracterizan la variedad de expresión génica

- Dos muestras de un mismo tumor se asemejan más entre sí que a cualquier patrón de expresión génica. ( pre y post tratamiento o sus


58

de 65 piezas quirúrgicas de mama (42 individuos). Tipificados, 22 con doble muestra luego de tratamiento con doxorrubicina y 2 con metástasis linfática. Usaron progresivamente una selección de 8102, 1753 (22%) genes para clasificar los grupos. Construyeron el DNA a partir de mRNA

metástasis) - Obtuvieron dos grandes ramas Con expresión de RE/ sin expresión de RE. - De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal - Los tumores expresan dos tipos de células, epiteliales de tipo luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+) - Los genes de proliferación se correlacionaron con los índices mitóticos de los tumores - Incidencia tipo basal 15% Conclusión; Se describen 4 grupos de tumores de mama según su expresión génica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal con su correlación fenotípica por inmunohistoquímica Observación: este es el estudio original que posteriormente genera nueva subclasificación en 5 grupos y el modelo seguramente explicará nuevas subdivisiones de firma genética

56 Rosner, 1990

Serie de casos retrospectiva de 36 pacientes con CDIS con microinvasión, 33 de ellas tratadas con mastectomía radical modificada. - Analizaron seriadamente la mama, por cuadrantes - Seguimiento clínico estricto por una media de 48 meses (14-137) Objetivo: Analizar la posibilidad de tratamiento exclusivo con cirugía en estos casos.

-Demostraron enfermedad residual en la mama en el 22/33(67%) de las pacientes. -75% de los carcinomas pobremente diferenciados, 66% de los moderadamente diferenciados y 50% de los bien diferenciados. - No demostraron diferencia de enfermedad residual en los casos detectados clínicamente o por mamografía (p=027) En el seguimiento las pacientes no presentaron recurrencia. Conclusión: La mastectomía total es el tratamiento de elección para CDIS por el alto riesgo de enfermedad residual luego de una mastectomía parcial. Observación: Este artículo es previo al uso de radioterapia en cirugía conservadora que ha probado su beneficio como adyuvante a cirugía conservadora. Sin embargo aplica la constatación de la multicentricidad y multifocalidad del cáncer de mama y la conducta biológica similar entre CDIS y CDIS con microinvasión

57 Ross, 2008

Revisión narrativa de literatura de nuevas técnicas disponibles y en estudio basadas en la expresión génica. - análisis de datos, utilidad como pronóstico y respuesta a tratamientos

Describe características más comunes de los canceres descritos por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2 positivos. Define al Carcinoma de tipo basal también llamado triple negativo como un cáncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de alto grado),


59

- validación por la comunidad y FDA - compara costos

expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor pronóstico -Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX®): Describe al test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila negativa RE positivos clasificándolos en 3 grupos RS bajo ≤ 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. - Mammaprint®: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes mayores de 61 años RE positivo o negativo axila negativa. Debe realizarse en tejido fresco recolectado en una solución preservante de RNA. Evalúa 70 genes críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 años de >90%, Aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metástasis. Conclusión: OncotypeDX® y Mammaprint® tendrían valor predictivo y pronóstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados sin estudios prospectivos que lo validen, son los más aceptados y comercializados, sólo Mammaprint® ha sido aprobado en fases iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX®, Mammaprint® se realiza en forma centralizada en Europa y se considera bajo investigación - faltan estudios prospectivos que los validen (se esperan resultados para el 2013) Observación: Ninguna de estas técnicas se ha implementada en nuestro medio. Sin embargo el análisis puede ser realizado en algunos casos con material en bloques de parafina y también enviando material fresco.

60 Shah, 2004

Estudio descriptivo primario sobre marcación de células mioepiteliales. - Selección de 34 casos de especímenes de biopsia percutánea y pieza quirúrgica - Compara tinción de 2 marcadores y cocktail de ambos.

Promedio de células basales teñidas 34BE12 =92, P63=95, cocktail=97 Intensidad media de tinción (escala de 0 a 4) 34BE12 =2.95, P63=3.14, cocktail=4 p=0.0001 Conclusión: El uso de cocktail de inmunohistoquímica para células basales presenta una tinción más intensa y con menor varianza que P63 sola.


60

Representa una solución superior costo-efectiva para la discriminación de lesiones benignas de malignas OBS. Muestra muy pequeña


- 38 casos - Tamaño promedio microinvasor = 0.6 mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarrolló recurrencia ni metástasis. Conclusión: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronóstico Observación: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnóstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm)

63 Sloane, 1998

Estudio transversal que evalúa reproducibilidad de 5 clasificaciones (comparando grado arquitectural, grado nuclear, necrosis, comedonecrosis) aplicadas a 33 casos de CDIS logrando sobre 500 categorizaciones por caso. La evaluación fue realizada por múltiples (23) observadores expertos. Estadística de Kappa.

La clasificación de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor de K=0.46 Las otras clasificaciones varían entre 0.35 y 0.37 El peor acuerdo se logra en la constatación de comedonecrosis. 0.34. Conclusión: La mayor consistencia entre patólogos la otorga la clasificación en alto y bajo grado – con y sin necrosis

64 Sorlie, 2001

Estudio de cohorte que incluye análisis y diferenciación de grupos genéticos y evalúa su asociación con SG y SLR. - Estudia 85 muestras de 84 individuos (ampliación de Perou, 2000) - Análisis con microarray con 1753 genes, protocolizado comparado con bases publicadas del genoma humano. - Análisis de sobrevida univariado de los 5 subgrupos genéticos, sobre 49 de los pacientes de la cohorte.

La agrupación de características genéticas comunes diferenció al menos 5 grupos Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal Estos grupos tienen sobrevida (p=0.01; análisis univariado) y propiedades intrínsecas características - Luminal: expresa RE+, en proporción diferente A, B y C - Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor pronóstico y los HER2+ de pronostico intermedio. - Los Luminal C corresponden a un pequeño grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo después fue desconocido.


61

Conclusión: El estudio de perfil genético permitiría reconocer grupos de tumores de clínica y pronóstico diferente.

66 Tavassoli, 1990

Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes mayores de 15 años, revisadas, encuestadas, controladas por 10 años con diagnóstico de Hiperplasia ductal atípica (HDA) e hiperplasia ductal usual (HDU). Compara riesgo de desarrollo de carcinoma en cada grupo utilizando datos crudos.

-define criterios diagnósticos de HDU e HDA. - 117 casos de HDU, 2.6% desarrollaron carcinoma, 7.1% tenía historia familiar. -82 casos de HDA, 9.8% desarrollaron carcinoma, 15.4% tenían historia familiar. - El intervalo demostrado para desarrollar carcinoma fue de 8.3 años. - la presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4.2 a 17% sin Adenosis vs con adenosis Conclusión: La presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en forma significativa P=0.03

70 Werling, 2003

Estudio transversal que compara la tinción de células mioepiteliales, fibroblastos, endoteliales y epiteliales con IHQ para SMM-HC, calponina y P63. - Analizaron 85 casos consultados en 10 meses de 64 biopsias excisionales y 21 percutáneas. - Evaluados por dos patólogos mediante score y discusión de desacuerdos.

El análisis cuantitativo da una sensibilidad de 100%, 93% y 90% a calponina, SMM-HC respectivamente - P63 demostró la mayor especificidad al mioepitelio 100% - Calponina y SMM-HC tiñeron miofibroblastos y endotelio en un 8% y 76% respectivamente P63 tiñó células epiteliales neoplásicas en un 11% de los casos en general débil y discontinua. Conclusión: P63 es un marcador sensible y más específico para células mioepiteliales para detectar su ausencia como criterio diagnóstico de invasión estromal Observación Es superior a los antiguamente reportados S100 y Actina

n/a WHO, 2003 Clasificación de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisión de Bibliografía por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001

Clasificación de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin características especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos


62

Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplásticos Carcinoma rico en lípidos Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma adenoideo quístico Carcinoma de células claras rico en glicógeno Carcinoma sebáceo Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atípica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atípico Carcinoma papilar intraductal/intraquístico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimáticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma


63

Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblástico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de células granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezón Adenoma del pezón Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezón Linfoma Tumores metastásicos

74 Zhou, 2003

Estudio transversal en 9 pacientes. - Tinción de biopsias de próstata y cuantificación de la expresión IHQ de marcadores de células mioepiteliales en lesiones benignas y malignas. - Comparan P63, CK34βE12, y cocktail de ambas

- La varianza del cocktail es significativamente menor para CK 34βE12 (0.01 vs 0.1559 p=0.0008). la diferencia no es significativa respecto a P63 - La intensidad de tinción es significativamente mayor con el cocktail (p= 0.007) - se pesquisó tinción en células neoplásicas de CK34βE12 en 2.8% vs 0.3% de P63. Conclusión: -Recomiendan el uso de cocktail como tinción de elección costo-efectiva para el diagnóstico de invasión en cáncer de próstata. - La expresión del cocktail es mas comparable a la de CK34βE12 Observación:


64

- La expresión en un pequeño % de carcinomas de marcadores de células basales no representaría una dificultad diagnóstica Porque ocurre en carcinomas pobremente diferenciados. - Los estudios de células mioepiteliales en próstata han sido homologables a la patología mamaria. Sería deseable contar con ensayos clínicos específicos

4. PROTOCOLOS DE INFORME ANATOMOPATOLÓGICOS



5 Ben-David, 2006

Estudio de cohorte retrospectivo de 64 pacientes con Ca Mama Estadio 0-II, que presentaban LCIS en los márgenes o multifocal en cirugía conservadora, entre 1989-2003. Comparado con 121 pacientes de control sin LCIS., pareados por histología (invasivo/no invasivo), estadio, edad y fecha del diagnóstico, para ver qué riesgo significa la presencia del LCIS, luego de la cirugía y Radioterapia. Edad media 59 años (39-88) en ambos grupos. 100% de las Biopsias fueron revisadas por 1 solo patólogo. Departamento Radioterapia. U. de Michigan.

1196 pacientes con 1224 Ca de Mama Estadíos 0-II tratados con cirugía conservadora y RT. 64 pacientes (5%) con LCIS en los bordes y LCIS multifocal v/s 121 pactes control sin LCIS. No hubo diferencias en la presencia de masas, microcalcificaciones, densidad mamaria y tamaño del tumor en ambos grupos. No hubo una diferencia en la sobrevida ni en la recurrencia local en ambos grupos con una media de seguimiento de 3,6 años para grupo con CLIS y 3,9 años para G. control. 40% de los pacientes alcanzaron un seguimiento mayor a 5 años. Conclusión: Aunque el CLIS es un factor que aumenta de 5 a 10 veces el riesgo de cáncer invasor en pacientes que nunca han tenido la enfermedad, parece no tener este efecto en aquel que ha presentado un CLI primario. Sin embargo este estudio solo tiene menos de 4 años de seguimiento en promedio y se estima que el riesgo aumentaría 1% por año, por lo tanto se requiere un seguimiento de 10-20 años, para tener mayor certeza al respecto.

6 Bethwaite, 1998


El acuerdo entre patólogos es bajo con la clasificación arquitectural K=0.44 -La clasificación con la modificación citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificación de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de necrosis en CDIS de bajo grado


65

12 Collins, 2005 Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tinción para RE y proteína HER2 - Se comparó la expresión de RE y HER2 según grado histológico.


11 Chapman, 2007

Estudio de cohorte, original que incluye 2 componentes: - Evaluación de la utilidad del análisis de imágenes nucleares y heterogeneidad del grado nuclear en CDIS como complemento a la evaluación histológica. Imágenes capturadas digitalmente por un observador de 200 núcleos de 80 pacientes. - Análisis multivariado de factores pronósticos clínicos, patológicos y de imágenes (morfología, densitometría y textura) de desarrollo de Cáncer invasivo.

Los resultados por morfometría eran consistentes en un 89,7 – 97,4 cuando se realizaban a partir de imágenes digitales y analizadas por el software. 49% de las pacientes tenían mas de un grado nuclear El análisis multivariado mostró asociación estadísticamente significativa con el desarrollo de enfermedad invasora, respecto de: - Contraste p=0.001 - Entropía p=0.001 - Densitometría p=0.004 - Relación entre pixeles p=0.001 Conclusión: El análisis cuantitativo del grado nuclear del CDIS puede aportar mejores resultados en la valoración del riesgo de la enfermedad Observaciones: Es un estudio aislado, laborioso de poca aplicabilidad práctica

18 Dadmanesh, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos métodos de medición del tamaño del DCIS 1. “método de mapeo” consiste en medir el promedio de tumor en cada lámina multiplicado por el nº de bloques contiguos 2. “método de bloques” mediante el nº de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utilizó alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del

El tamaño del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizará una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El método del bloque x 0.3 subestimó el tamaño en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el método de mapeo que es considerado como estándar. - Utilizando un factor de multiplicación de 0,4 la concordancia aumentó y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimación y 0.3 subestimación. Conclusión El método del bloque no es adecuado pues subestima el tamaño en un promedio de 33%.


66

tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos consecutivos de DCIS, que medían hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calculó el tamaño del DCIS utilizando los dos métodos.

Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicación, si se utiliza este método. Este sería un primer paso en la estandarización de la medición del DCIS. El método de bloques es el más utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en más de una lámina Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

19 Di Saverio, 2008

Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseñado originalmente para evaluar valor pronóstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patológicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza con una media de 15 bloques. El margen medido con micrómetro al borde teñido más cercano.

- tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamaño, menor distancia al margen y grado histológico mayor. El periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometástasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Según estos datos las pacientes tratadas con cirugía conservadora se beneficiarían del uso de radioterapia. Las micrometástasis podrían deberse solo a la manipulación de una biopsia previa. El análisis patológico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible.

20 Dowsett, 2007 Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarización de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de detección de Her2 mediante inmunohistoquímica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canadá, Bélgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set “A” de inmunohistoquímica, mediante Herceptest®, de acuerdo a las instrucciones de realización e interpretación del fabricante con un total de 20 casos y un set “B” de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los

Inmunohistoquímica: Se consideró como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equívoco el 2+, según intensidad y porcentaje de tinción celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equívocos y tres positivos o equívocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equívocos se realizó FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Después del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equívocos, un 80% se demostró negativo, 16% como positivo y un caso no dio señal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: Se seleccionó un mayor porcentaje de casos equívocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral.


67

centros participantes y luego por un consultor externo.

-FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un método semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realización de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral - Inminohistoquímica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo - trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarización de los procedimientos y en la fase analítica mediante el intercambio de láminas.



25 Grin, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas. El objetivo del estudio es comparar la concordancia en la medición de la extensión del DCIS utilizando varios métodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 excéresis mamarias por DCIS examinadas en múltiples cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicación radiográfica, calculándose la extensión a través de una reconstrucción tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se comparó con 1- cálculo de acuerdo al área de calcificación 2- contando el número de bloques con DCIS y multiplicándolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensión máxima de DCIS en un solo corte histológico.

El tamaño es un predictor de recurrencia local en cirugía conservadora Los tres métodos usados tienden a subestimar el tamaño del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el método de múltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el método de calcificación (1), de bloques (2) y un solo corte histológico(3). Diferencias de más de 2 cm se observó en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el método de un solo corte histológico (3) sería insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un solo corte. Los otros dos métodos tienen mejores resultados, pero también podrían subestimar el tamaño, influyendo negativamente en la toma de decisiones clínicas. Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

28 Harris, 2007 Recomendación ASCO 2007 para el uso de marcadores, basado en una revisión sistemática de la literatura y panel de expertos.

Datos insuficientes

Ca 15-3 Ca 27.29

Marcadores de proliferación

P53

Catepsina D

Ciclina E

Análisis proteómico

No recomendable CEA

Marcadores para micrometástasis en médula ósea

Células tumorales


68

circulantes

Pueden usarse

Uroquinasa activadora del plasminógeno

Se asocia a invasión, angiogénesis y metástasis.

Inhibidor 1 del activador del plaminógeno

Idem

Expresión génica mediante oncotype

Predice riesgo de recurrencia en pacientes RE + y ganglios negativos.

Expresión génica mediante mamaprint

Idem

Expresión génica mediante Rotterdam signature

Idem

Expresión génica mediante Breast cancer gene expression test

Idem

Deben usarse Receptores de estrógeno y progesterona

En cáncer invasor y metastásico

HER2 Para selección de pacientes para tto con trastuzumab

Conclusión: Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta guía: ensayos aleatorizados individuales de alto poder diseñados específicamente para evaluar a utilidad del marcador, o meta-análisis de estudios bien diseñados) el uso de Receptores de Estrógenos, progesterona y HER2. Se han iniciado los estudios con estudio de expresión génica en material fijado y congelado.

31 Jacobs, 2002


- Define el volumen de muestra obtenida según procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mg respectivamente) - Pitfalls en procedimiento manual, automático y mammotome (MM) - % de resección completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14,


69

MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs 4.4% - Discrepancia mamográfica-patológica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atípica (HDA) - RR 4-5 veces al de la población de referencia. - % de subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnóstico. - Lieberman: subdiagnóstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o más focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Análisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA Neoplasias papilares: - El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamaño promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relación al tamaño. Si mayor de 6mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atípica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos.


70

Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente abstracts. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisión en todo caso de Dg. de HDA en biopsia percutánea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cáncer de mama, multicéntrico y bilateral no se recomienda biopsia excisional salvo. 1. discordancia clínico-radiológica. 2.- coexistencia de otra lesión de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión papilar. Cicatriz radiada: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesión columnar atípica vs aquellas que presentan discordancia clínico-radiológica Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión fibroepitelial con proliferación estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutánea.

34 Kister, 1966

Estudio de cohorte retrospectivo de 328 pacientes con Carcinoma de mama axila negativa clínica (estadio A de antigua clasificación). Reevaluación histológica, análisis de la permeación vascular sanguínea como factor pronóstico de sobrevida en pacientes con y sin metástasis linfática.

21% mostró permeación vascular (IV). 33% tuvieron metástasis linfática histológica. - La sobrevida global a 10 años del grupo fue 69%. - Sin IV y linfonodos (-): 77% - Sin IV y linfonodos (+): 61% - Con IV y linfonodos (+): 33% Conclusión: La permeación vascular parece ser un factor pronóstico de sobrevida en pacientes


71

No se realizó análisis multivariado.

con metástasis ganglionar. La falta de análisis multivariado del estudio limita la validez de los hallazgos.

37 Lester, 2009

Presentación del primer protocolo para especímenes con CDIS, hecho por la CAP, con asesoría del Breast Cancer Review Panel.

Protocolo cuenta con 12 elementos a describir en forma de checklist. - 6 para el tipo de espécimen - 5 para caracterizar el diagnóstico - 1 para el estadio AJCC

38 Lester, 2009b

Detalle del protocolo para el informe de CDIS (check list)

1. Muestra recibida: - Tipo de muestra. - Procedimiento realizado: - Integridad de la muestra - Tamaño de la muestra - Ganglios linfáticos -Lateralidad 2. Detalle del tumor: - Sitio del tumor (cuadrante) - Tamaño del CDIS - Nº de bloques con CDIS - Nº de bloques examinados - Tipo histológico: patrón arquitectural / grado nuclear / necrosis / márgenes * de los márgenes: indeterminados (si corresponde) /distancia al más cercano/ especificar si el compromiso es focal, moderado o extenso. - Efecto del tratamiento neoadyuvante si corresponde: se desconoce si recibió terapia o respuesta incompleta o respuesta completa probable 3. Detalle de los ganglios linfáticos: -Nº de ganglios centinelas examinados - nº total de ganglios linfáticos examinados -nº de ganglios con macrometástasis (> 0,2 cm) - nº de ganglios con micrometástasis (>0,2 mm a 0,2 cm) -nº de ganglios con células neoplásicas aisladas (< o = 0,2 mm) -Tamaño de la mayor metástasis (si corresponde) - Extensión extranodal - método de evaluación del ganglio centinela: HE 1 nivel, HE con niveles, IHQ u otro. 4. TNM 5. Hallazgos patológicos adicionales. 6. Estudios complementarios: receptores de estrógeno, receptores de progesterona 7. Microcalcificaciones: no, en CDIS, en tejido no neoplásico o en ambos. 8. Historia clínica.

40 Longacre, 2006

Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificación y

DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histológico específico


72

gradación del CI de mama 13 patólogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histológico -permeacion linfatica -bordes circunscritos -patrón sicicial -infiltrado linfoide

Ca tubular: 78.7 Ca mucinoso: 96% Ca Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Ca medular y metaplásico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeación linfática: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeación negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos: Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrón sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradación de Nottingham, buenos en Dg. histológico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patólogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que varía según el procesamiento. La detección de cánceres de alto grado para orientar la detección de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cáncer más frecuentes, crecimiento expansivo y patrón sincicial Observación: Es de utilidad implantar guías de criterios diagnósticos. Crear bases de consignación de datos más completas que las que se disponen

44 Martin, 2007

Revisión narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial mención respecto al uso de linfonodo centinela.

Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8%


73

Criterios histológicos y pronóstico Se definen Criterios morfológicos pronósticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos) Marcadores pronósticos de aplicación clínica Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.

47 NBOCC, 2008 Recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados en una revisión sistemática hasta el 2007.

Respecto al tema de la anatomía patológica considera en nivel II de evidencia (que en esta guía corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseñado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoquímica para detectar metástasis. Concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos. Recomienda limitar al máximo la pérdida de tejido producto de la congelación Observaciones: Son temas de resolución pendiente: - el método de procesamiento diferido mejor. Rol y método de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometástasis y células aisladas


Define criterios de manipulación y procesamiento de muestras. Criterios diagnósticos, pronósticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial interés en los capítulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2.

53 Rashtian, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectomía total Evalúa el riesgo de recurrencia local según el compromiso de márgenes. Compara márgenes ≤ 10 mm; <2 mm vs 2,1-10 mm. edad (<60 vs >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de mastectomía Seguimiento 61 meses. Análisis multivariado (regresión de Poisson).

- 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Sólo los márgenes son estadísticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en márgenes ≤ 2 mm fue de 16% vs 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 años, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de mayor falla local pero no significativos en el grupo con márgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectomía con márgenes cercanos.

54 Ridolfi, 2000

Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinación de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ:

-138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplificó.


74

3+= positivo, 2+=equívoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica ≤4= no amplifica

- de los casos equívocos 2+ 36% amplificó. Conclusión: Existe excelente correlación entre FISH e IHQ para HER2 en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+. OBS: - Explicita claramente estandarización de la técnica y condiciones necesarias preanalíticas -Usa punto de corte en 10%

n/a WHO, 2003 Clasificación de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisión de Bibliografía por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001

Clasificación de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin características especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplásticos Carcinoma rico en lípidos Carcinoma secretor Carcinoma oncocítico Carcinoma adenoideo quístico Carcinoma de células claras rico en glicógeno Carcinoma sebáceo Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atípica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atípico


75

Carcinoma papilar intraductal/intraquístico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimáticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblástico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de células granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezón Adenoma del pezón


76

Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezón Linfoma Tumores metastásicos

5. VARIACIONES CON RESPECTO A LOS FACTORES PRONÓSTICOS PATOLÓGICOS DE USO CLÍNICO EN CÁNCER DE MAMA



2 Amin, 2007

Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara n° de células, distribución, compromiso de otros linfonodos.

-50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 años, -rango 1 a 90 células. -36% 1célula, 22% múltiples células aisladas, 62% nidos -21/46 tenían otro linfonodo estudiado, 19% resultó + Conclusión: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos definidos como pN0i+ -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnósticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos.

3 Andea, 2002 Estudio trasversal analítico de 101 casos (de archivo histológico reevaluados y clasificados) de carcinoma infiltrante multifocal y multicéntrico, con grupo control (adecuado) de 469 casos unifocales de epidemiología comparable a la población general. - Compara el riesgo de metástasis linfática según el tamaño tumoral de carcinomas infiltrantes unifocales vs multifocales y multicéntricos. Se realizó análisis multivariado controlando por tamaño del tumor. El tamaño lo estudiaron en dos formas, el diámetro de la lesión mayor (como en la actual

La proporción de metástasis linfática es mayor en el grupo multifocal y multicéntrico comparado con el unifocal para cada grupo de T cuando se usa el criterio del diámetro mayor. OR: 2.8 p 0.0001 Utilizando el diámetro combinado la razón entre los grupos se hace comparable. OR: 1.4 p 0.13 Conclusión: Si se suman los diámetros de los tumores en los casos de CI multifocal y multicéntrico se estima mejor el riesgo de compromiso linfático de este grupo de pacientes.


77

clasificación TNM) y la suma del diámetro de los tumores.

El uso del diámetro mayor de la actual clasificación TNM subestima el riesgo de las pacientes con CI multifocal y multicéntrico.

5 Ben-David, 2006

Estudio de cohorte retrospectivo de 64 pacientes con Ca Mama Estadio 0-II, que presentaban LCIS en los márgenes o multifocal en cirugía conservadora, entre 1989-2003. Comparado con 121 pacientes de control sin LCIS., pareados por histología (invasivo/no invasivo), estadio, edad y fecha del diagnóstico, para ver que riesgo significa la presencia del LCIS, luego de la cirugía y Radioterapia. Edad media 59 años (39-88) en ambos grupos. 100% de las Biopsias fueron revisadas por 1 solo patólogo. Departamento Radioterapia. U. de Michigan.

1196 pacientes con 1224 Ca de Mama Estadíos 0-II tratados con cirugía conservadora y RT. 64 pacientes (5%) con LCIS en los bordes y LCIS multifocal v/s 121 pactes control sin LCIS. No hubo diferencias en la presencia de masas, microcalcificaciones, densidad mamaria y tamaño del tumor en ambos grupos. No hubo una diferencia en la sobrevida ni en la recurrencia local en ambos grupos con una media de seguimiento de 3,6 años para grupo con CLIS y 3,9 años para G. control. 40% de los pacientes alcanzaron un seguimiento mayor a 5 años. Conclusión: Aunque el CLIS es un factor que aumenta de 5 a 10 veces el riesgo de cáncer invasor en pacientes que nunca han tenido la enfermedad, parece no tener este efecto en aquel que ha presentado un CLI primario. Sin embargo este estudio solo tiene menos de 4 años de seguimiento en promedio y se estima que el riesgo aumentaría 1% por año, por lo tanto se requiere un seguimiento de 10-20 años, para tener mayor certeza al respecto.

7 Bijker, 2001


Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verificó aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 años, OR 2.14 p= 0.02; - Detección sintomática del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrón histológico sólido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Márgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con cirugía exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histológico no se relacionó con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histológico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metástasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR mas altos) son Patrón histológico sólido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomáticas al diagnóstico. No pudiendo establecer la distancia mínima segura por problemas del diseño del estudio que no exigió contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histológico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia Observaciones: - El margen histológico es factor pronostico más relevante para predecir el R de recurrencia local según Silverstein et al.


78

- En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores.

8 Boughey, 2006 Estudio observacional analítico, retrospectivo, de 436 casos de mastectomía profiláctica con linfonodo centinela para identificar la frecuencia de Ca invasor y factores de riesgo asociados a carcinoma que permita seleccionar pacientes para optimizar la indicación de LC. Análisis univariado

- Se identificó cáncer en 5% de los casos. 1.8% invasor - No hubo diferencia en el hallazgo de cáncer en mama ipsi o contralateral - No se encontró cáncer en las pacientes portadoras de BRCA1 ni BRCA2 - demostraron mayor riesgo de cáncer invasor en las pacientes postmenopáusicas (100% fueron postmenopáusicas vs. 48% en las pacientes sin cáncer invasor; p=0.007, Mayores de 60 años (57% vs. 13%, p=0.008), y con antecedentes de CLI en el tumor (86% vs. 15%; valor p para comparación entre patología lobular y ductal: 0.0002) o CLIS (57% vs. 13%, p=0.008). - a diferencia de otros artículos no encontraron mayor riesgo con HDA ni HLA Conclusión: Sería recomendable realizar la técnica de linfonodo centinela a pacientes mayores de 60 años e historia de CLIS o LCI por su mayor riesgo de CI y no parecería necesario de rutina en mastectomía profiláctica.

10 Bryan, 2006

Estudio observacional retrospectivo (serie de casos con componente analítico) de 66 casos de CDIS de alto grado. Estudio inmunohistoquímico con RE, RP, HER2, tres tipos de CK basales (CK5/6, CK14 y CK17), EGFR y c-kit (inmunofenotipo conocido del carcinoma invasor basaloide). Para determinar frecuencia de fenotipo triple negativo y la relación con el CDIS como posible precursor.

- 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos. De éstos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR + - 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil (p=0,04) Conclusión: El número de casos es muy bajo para establecer el rol precursor de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal. Observación: En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayoría de los casos su desaparición precoz.

12 Collins, 2005

Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tinción para RE y proteína HER2 - Se comparó la expresión de RE y HER2 según grado histológico.

114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron Her2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tinción se demostró en las mismas células para los dos marcadores. Observación:


79

Se requiere estudios de seguimiento clínico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresarían RE/ HER2, se puede estimar el número de pacientes que recibirían tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clínica.

16 Dabbs, 2004

Estudio retrospectivo para determinar el número de linfonodos estudiado por caso y el número de linfonodos recomendable para el diagnóstico de GC -662 casos y 1576 linfonodos examinados

- El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. Promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusión: Recomiendan estudiar sólo hasta tres linfonodos con la técnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos. Definen la técnica con tinción de HE en múltiples niveles , complementado con immunohistoquímica para keratina, para descartar la más mínima metástasis

17 Dabbs, 2006 16 pacientes con cáncer de 37 años o menores y factores pronóstico triple negativos entre 2001-2006. Se estudiaron con citoqueratinas, HER2, EGFR, c-kit (mediante score 0-3+, con corte en 10% de las células). Además se realizó Vimentina, actina, P63 y HER2 mediante FISH

Media de 17 láminas por caso T:0.2 a 3.1 cm x=1.9 11 pacientes con disección axilar 5 LC, solo una metástasis de 2 mm 13 con CDIS con P63+ y CK14. Todos los CDIS fueron de grado 3 nuclear y casos con atipia plana. El perfil de inmunotinción fue igual al del componente infiltrante. Expresaron CK5/6 en 15 casos, CK17+, Vimentina + y EGFR+ en grados variables en todos los casos. Solo 2 casos fueron her2 (2+) el resto negativos y no amplificaron con FISH Conclusión: Se demuestra que la expresión del CDIS y el infiltrante de tipo basal es similar. El CDIS corresponde a grados nucleares altos y a atipia plana La mayoría expresan CK5/6,14 y 17 Vimentina y EGFR, pero negativos para RE – RP y HER2.

18 Dadmanesh, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos métodos de medición del tamaño del DCIS 1. “método de mapeo” consiste en medir el promedio de tumor en cada lámina multiplicado por el nº de bloques contiguos 2. “método de bloques” mediante el nº de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utilizó alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos

El tamaño del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizará una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El método del bloque x 0.3 subestimó el tamaño en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el método de mapeo que es considerado como estándar. - Utilizando un factor de multiplicación de 0,4 la concordancia aumentó y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimación y 0.3 subestimación. Conclusión El método del bloque no es adecuado pues subestima el tamaño en un promedio de 33%.


80

consecutivos de DCIS, que medían hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calculó el tamaño del DCIS utilizando los dos métodos.

Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicación, si se utiliza este método. Este sería un primer paso en la estandarización de la medición del DCIS. El método de bloques es el más utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en más de una lámina Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

19 Di Saverio, 2008

Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseñado originalmente para evaluar valor pronóstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patológicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza con una media de 15 bloques. El margen medido con micrómetro al borde teñido más cercano.

- tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamaño, menor distancia al margen y grado histológico mayor. El periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometástasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Según estos datos las pacientes tratadas con cirugía conservadora se beneficiarían del uso de radioterapia. Las micrometástasis podrían deberse solo a la manipulación de una biopsia previa. El análisis patológico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible.

20 Dowsett, 2007 Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarización de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de detección de HER2 mediante inmunohistoquímica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canadá, Bélgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set “A” de inmunohistoquímica, mediante Herceptest, de acuerdo a las instrucciones de realización e interpretación del fabricante con un total de 20 casos y un set “B” de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los centros

Inmunohistoquímica: Se consideró como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equívoco el 2+, según intensidad y porcentaje de tinción celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equívocos y tres positivos o equívocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equívocos se realizó FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Después del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equívocos, un 80% se demostró negativo, 16% como positivo y un caso no dio señal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: se seleccionó un mayor porcentaje de casos equívocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral.


81

participantes y luego por un consultor externo.

-FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un método semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realización de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral - Inminohistoquímica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo - trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarización de los procedimientos y en la fase analítica mediante el intercambio de láminas.

21 Eerola, 2004 Estudio analítico transversal que compara los aspectos histopatológicos y marcadores IHQ de 152 canceres familiares no asociados a BRCA, 110 cáncer familiares BRCA1o2 positivos y 862 cáncer de mama no familiar.

En un análisis multivarial las características distintivas de los cánceres en pacientes BRCA1 comparado con cáncer no familiar fueron edad p=0.0012, grado histológico p= 0.0014 y RPR negativos (OR 3,45; p=0.0196) En BRCA2, sólo alcanzó significación estadística la edad, aunque las restantes variables mostraron similar tendencia que para BRCA1 Conclusión : Se deduce de este estudio que las características asociadas al cáncer en pacientes con mutaciones de los genes BRCA1 y 2 versus cáncer esporádico y no genético son RPR negativo y alto grado histológico

24 Gilleard, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 215 pacientes que evalúa el valor predictivo de recurrencia del índice de Van Nuys en CDIS tratado con cirugía conservadora. El trabajo pretende discriminar entre grupos de pacientes que se beneficiarían de radioterapia y las que no. Seguimiento de 8 años. Se realizó análisis univariado con diversos factores pronósticos incluyendo el índice de Van Nuys, y análisis multivariado de los componentes individuales del índice.

Tuvieron 19 recurrencias, 11 invasivas. Las pacientes con VNPI bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y 32.1% (p=0.002) En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el índice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia. Conclusión: El índice de Van Nuys predice en forma estadísticamente significativa la recurrencia local Observación: 3 trials prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la radioterapia en cirugía conservadora en CDIS Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se sometan a radioterapia

25 Grin, 2009

Estudio de rendimiento técnico de pruebas diagnósticas. El objetivo del estudio es comparar la concordacia en la medición de la extensión del DCIS utilizando varios métodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 exéresis mamarias por DCIS examinadas en múltiples

El tamaño es un predictor de recurrencia local en cirugía conservadora Los tres métodos usados tienden a subestimar el tamaño del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el método de múltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el método de


82

cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicación radiográfica, calculándose la extensión a través de una reconstrucción tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se comparó con 1- cálculo de acuerdo al área de calcificación 2- contando el número de bloques con DCIS y multiplicándolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensión máxima de DCIS en un solo corte histológico.

calcificación (1), de bloques (2) y un solo corte histológico(3). Diferencias de más de 2 cm se observó en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el método de un solo corte histológico (3) sería insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un solo corte. Los otros dos métodos tienen mejores resultados, pero también podrían subestimar el tamaño, influyendo negativamente en la toma de decisiones clínicas. Serían necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clínico (correlación de las estimaciones con pronóstico: enfermedad residual y recurrencia).

26 Habel, 2006 Estudio de casos y controles poblacional: 220 casos de pacientes con Cáncer precoz en 10 años y 570 controles. Se analizó la expresión de 16 genes relacionados al cáncer y 5 genes de referencia mediante la técnica de PCR en tiempo real. Basados en la intensidad de expresión, se establecieron tres grupos de riesgo: Bajo: Score menor a 18, Intermedio: entre 18 y 30 y Alto riesgo mayor a 31 Se estimó la asociación entre el riesgo de muerte por cáncer de mama y score de recurrencia, mediante análisis multivariado ajustando por tamaño y grado tumoral.

El riesgo de muerte por cáncer de mama en paciente receptor de estrógenos positiva y tratadas con tamoxifeno a 10 años fue de 2,8; 10,7 y 15,5% para escore de recurrencias bajo intermedio y alto respectivamente. En las no tratadas con tamoxifeno fue de 6,2; 17,8 y 19,9% (P=0,003 y P=0,03) En ambos grupos aproximadamente el 50% de los pacientes tenían score de recurrencia de bajo riesgo. Los resultados también fueron significativos en pacientes ER-.

28 Harris, 2007 Recomendación ASCO 2007 para el uso de marcadores, basado en una revisión sistemática de la literatura y panel de expertos.

Datos insuficientes

Ca 15-3 Ca 27.29

Marcadores de proliferación

P53

Catepsina D

Ciclina E

Análisis proteómico

No recomendable CEA

Marcadores para micrometástasis en médula ósea


83

Células tumorales circulantes

Pueden usarse

Uroquinasa activadora del plasminógeno

Se asocia a invasión, angiogénesis y metástasis.

Inhibidor 1 del activador del plaminógeno

Idem

Expresión génica mediante oncotype

Predice riesgo de recurrencia en pacientes RE + y ganglios negativos.

Expresión génica mediante mamaprint

Idem

Expresión génica mediante Rotterdam signature

Idem

Expresión génica mediante Breast cancer gene expression test

Idem

Deben usarse Receptores de estrógeno y progesterona

En cáncer invasor y metastásico

HER2 Para selección de pacientes para tto con trastuzumab

Conclusión: Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta guía: ensayos aleatorizados individuales de alto poder diseñados específicamente para evaluar a utilidad del marcador, o meta-análisis de estudios bien diseñados) el uso de Receptores de Estrógenos, progesterona y HER2. Se han iniciado los estudios con estudio de expresión génica en material fijado y congelado.

29 Honrado, 2005 Revisión de expertos sobre evidencia morfológica asociada a cáncer hereditario

Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatología asociada a estos cánceres corresponde a


84

BRCA1: más consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo medular y RE negativo (90%). RP negativos 79% BRCA2: un mayor número de trabajos concluye no tener asociación a tipo morfológico particular. Otros mencionan carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico. RE negativo 4.8 veces más que los esporádicos. RP negativo 60 a 40%. Conclusión: Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo medular y RE y RP negativos tendrían mayor probabilidad de tener mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico asociado a Receptores hormonales negativos mutaciones de BRCA2

30 Jacobs, 2003

Reporte de caso y revisión de la literatura Delinea las guías del Virginia Mason Medical Center para el manejo de pacientes con LCIS en core Define fallas y criterios diagnósticos.

Define criterios diagnósticos para las variantes de LCIS. - Patrón citológico y arquitectural clásico pero con necrosis central (ambiguos) - Patrón arquitectural clásico pero con células pleomórficas (pleomórficos) - Comparten aspectos del LCIS y DCIS (mixtos) Demuestra en las series la ausencia total de expresión inmunohistoquímica de E-caderina en las células de tipo lobulillares. Establece la baja frecuencia de LCIS entre 0.5 y 3.9% (mucho menor entonces las variantes), 2% en cores -Destaca el bajo seguimiento, lo excepcional de los casos operados con una posible selección de casos. Estudios escasos y resúmenes. Referencia a trabajo de Lieberman: con correlación radiológica. 1315 casos, 16 LCIS 1.2%. 14 pacientes fueron operados, 3 tuvieron carcinoma. Renshaw, En 4297 casos: 71 casos de LCIS puro y 35 asociado HDA, solo 1 de los últimos tuvo CDIS -Los casos asociados a otro factor de riesgo presentaron un 25% de carcinoma a diferencia de los LCIS puros que solo en número muy bajo Conclusiones: -Escasa información de la evolución de estos pacientes, se requiere mayor estudio Recomendaciones: -Operar cuando se encuentra LCIS solo Si: 1. Hay Discordancia clinicoradiológica. 2. Presencia de otra lesión histológica de riesgo en la biopsia. 3. Dificultad para distinguir entre CDIS y LCIS en que E-caderina puede ser de utilidad


85

33 Jirstrom, 2003

Estudio de cohorte retrospectivo y análisis de material de biopsia de pacientes con CDIS, tratadas con cirugía conservadora sin radioterapia, con seguimiento clínico. El objetivo fue comparar expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular (PRCC) y riesgo de recurrencia local (RRL). Análisis multivariado (regresión de Cox)

- No se demostró asociación con el patrón de crecimiento y PRCC. - Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresión vs baja expresión ciclina (NS). - No hubo diferencia en patrón no difuso con alta y baja expresión de ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83 El grupo difuso comparando alta expresión y baja ciclina D1 tuvo diferencia significativa en el PLE p=0.0007. -El grupo de baja expresión y Patrón difuso mostró el intervalo mas corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 -Sólo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con microarray manual. Conclusión: - La expresión de ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE en CDIS con patrón difuso. - Es posible realizar estudios de CDIS por microdisección mejorable si se usa equipos automáticos. Observación: Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen potencial marcador independiente.

36 Lara, 2003


- 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 años -15% fallecido de otra causa diferente a cáncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometástasis. -13% presentaron micrometástasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusión: -La detección de micrometástasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronóstico

39 Livasy, 2006

Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas que identifica marcadores inmunohistoquímicos y morfológicos para identificar carcinoma basaloide en material fijado en formalina e incluido en parafina por medio de microarray de DNA. Panel inmunohistoquímico: actina músculo liso, p63, CD10, CK 8/18, CK 5/15, EGFR, RE,

De la morfología, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria (p=0,01) De la inmunohistoquímica, destaca: RE y HER2 negativos en el 100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR + en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el 61% (p=0,0001), con infrecuente expresión de marcadores mioepiteliales.


86

vimentina, RE y HER2

Conclusión: estos hallazgos podrían ayudar a identificar este subtipo de carcinoma en especímenes clínicos.

41 Lyman, 2007 Estudio del impacto del análisis por RT PCR de 21 genes en la decisión del tratamiento en cáncer de mama precoz (RE +, axila sin metástasis). Aplicación de un modelo matemático para un análisis costo económico, en pacientes del trial NSABP B14 y B20 calcularon el impacto sobre la calidad de vida (años de vida ajustados). Usando tamoxifeno solo, tamoxifeno/quimioterapia y terapia que correspondería según el grupo de riesgo génico (RS).

No hubo diferencias en la expectativa de vida a 10 años entre la terapia recibida según RS y la combinación quimio-hormonoterapia. La ganancia en expectativa de vida con terapia elegida según RS fue de 2,2 años comparada a usar sólo tamoxifeno. Observación: El análisis génico permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadíos precoces favoreciendo la expectativa de vida La técnica está disponible solo en el extranjero.

42 MacAusland, 2007

Estudio retrospectivo de cohorte, 22 casos CDIS detectados por mamografía , tratadas con cirugía exclusiva. - evalúa con el índice pronóstico de Van Nuys (VNPI) original (grupo 1) y el que incluye edad (grupo 2) y evalúa la distancia al margen en forma aislada (grupo 3) el riesgo de recurrencia local en la mama ipsilateral. - control interno de 43% de la muestra con 100% de acuerdo diagnóstico. - análisis multivariado

- Seguimiento promedio 4.6 años. - No hubo variación significativa en el riesgo de recurrencia local entre los diferentes grupos estratificados en el VNPI grupo 1 (p=0,20), grupo 2 (p=0,19), y margen aislado (p=0,98). - En el grupo 2 95% no presentaron recurrencia a 5 años, de ésos 83% eran de bajo grado de riesgo, y 52.6% eran de grado intermedio. Conclusión: - La distancia al margen quirúrgico no sirve en forma aislada para predecir el riesgo de recurrencia. Los diferentes VNPI requieren mayor seguimiento para comprobar su valor pronóstico.

43 Mariuzzi, 2002

Estudio descriptivo cuantitativo por morfometría de núcleos de diversas patologías mamarias. - Establecen una firma nuclear que caracteriza al núcleo normal y patológico (a partir de 93 parámetros, capturados en forma digital y analizados computacionalmente). - De la diversidad morfológica infieren patrón de vías bimodal para el desarrollo de cáncer

Estudiaron un total de 9424 núcleos de 110 casos (38 normales, 41 CDIS, 31 Microinfiltrantes e infiltrantes) -Capturaron imágenes de 6Mpixeles. - Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenían más de 3 desviaciones estándar de anormalidad nuclear, los restantes eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrón bimodal) - El patrón bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia florida. -La HDA presenta una firma con mayor anormalidad. Conclusiones: -En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de transformación nuclear: a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto grado) b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y sólido- CI (lesiones de bajo grado) - Este modelo apoya la teoría de Ellis de las dos vías de progresión del cáncer. También explica la opción de no progresión en algunos casos por la no evolución de los clones celulares.


87

44 Martin, 2007


Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfológicos pronósticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos) Marcadores pronósticos de aplicación clínica Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.

45 Menon, 2008

Serie de casos retrospectiva de 47 pacientes con neoplasia lobulillar (NL) en biopsia percutánea tipo core. Objetivos: 1. Establecer el riesgo de carcinoma en el sitio de la biopsia, y 2. La localización de las calcificaciones en esos casos.

15% de los pacientes tuvieron microcalcificaciones , solo 1 en forma aislada en NL 32% de las calcificaciones se observaron en cambios columnares. - riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnóstica 11% Conclusión: El volumen de casos es pequeño y hay posible selección de pacientes operadas, sin consignar el criterio de exclusión para las no operadas Recomiendan biopsia quirúrgica a pacientes que en core se detecta Neoplasia lobulillar en caso de disrrelación clínico radiológica, NL variedad pleomórfica, asociación a una lesión de mayor riesgo


Respecto al tema de la anatomía patológica considera en nivel II de evidencia (que en esta guía corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseñado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoquímica para detectar metástasis. Concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos. Recomienda limitar al máximo la pérdida de tejido producto de la congelación Observaciones: Son temas de resolución pendiente: - el método de procesamiento diferido mejor. Rol y método de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometástasis y células aisladas


Define criterios de manipulación y procesamiento de muestras. Criterios diagnósticos, pronósticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial interés en los capítulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2.

49 O’Malley, 2006 Estudio de pruebas diagnósticas que evaluó la La AP se detecta cada vez más frecuentemente asociada a microcalcificaciones


88

reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patólogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluación en base a imágenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patólogos expertos, interesados y quirúrgicos.

mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, así como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (84-96%), K 0.83 Conclusión: La atipia plana es una entidad con criterios diagnósticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnóstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendría relación con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar. Observación: constituye un grupo muy seleccionado de patólogos y con imágenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histológica. Pero útil para entrenamiento y control de calidad.

50 Oratz, 2007

Evalúa el impacto del análisis génico con OncotypeDX* para establecer el score de recurrencia (RS), en la toma de decisión en pacientes con cáncer de mama precoz. Análisis retrospectivo de 68 pacientes consecutivas RE + y axila negativa. Correlaciona el RS con la decisión del tratamiento adyuvante. Compara el tratamiento recomendado según el riesgo de recurrencia calculado a 10 años con el software Adjuvant online, compara el tratamiento que se daría conociendo el RS y el tratamiento finalmente recibido. *Genomic health reference laboratory in Redwood city, California.

De 68 pacientes estudiadas 51% correspondió al grupo de bajo RS, 22% al intermedio y 27% al grupo de alto riesgo. - 47% tuvieron tumores menores de 1 cm - Hubo diferencia significativa entre RS y tumores grado 1 y 3 y también entre grado 2 y 3. - Hubo débil correlación entre el RS con la edad y el tamaño tumoral. Modesta correlación entre RS y riesgo de recurrencia a 10 años 0.43% p=0.1 -En 14(21%) de las pacientes se cambió la decisión de tratamiento una vez conocido el RS. -A todas las pacientes con RS alto se les recomendó tratamiento con quimio y hormonoterapia. (3 no lo recibieron posiblemente por decisión personal) En 17(27%) de las pacientes cambió el tratamiento recibido en forma efectiva.

51 Paik, 2004

Estudio de cohorte prospectivo a partir de pacientes reclutados en ensayo NSABP B-14, para evaluar valor pronóstico de score de riesgo genético. Análisis multigénico por medio del chip Oncotype DX a pacientes con cáncer precoz para predecir recurrencia

La proporción de pacientes en el grupo de bajo riesgo libres de recurrencia a 10 años (93,2%) fue significativamente mayor a la proporción de pacientes de riesgo alto (69,5%), con p<0,001 La tasa de Kaplan Meier de recurrencia a distancia a 10 años en cada grupo fue 6,8%, 14,3% y 30,5% respectivamente. Diferencia significativa entre el grupo de bajo y alto riesgo (p<0,001) El RS tuvo un valor predictivo significativo para la recurrencia a distancia que fue independiente de la edad y del tamaño tumoral HR 2.81 (1.70-4.64) p<0,001


89

Oncotype DX (21 genes detectados por RT-PCR, aplicable bloques de parafina) 668 bloques del banco de tejidos de la NSABP trial B14. -determinación del score de riesgo de estos genes (RS) con un algoritmo matemático que las divide en bajo riesgo (51% de los casos), riesgo intermedio (22%) y alto riesgo (27%). - determinación de la tasa de recurrencia a distancia a 10 años para cada uno de esos grupos. -análisis multivariable para la tasa de recurrencia a distancia, sobrevida global en relación al RS, edad, tamaño tumoral, estado de los receptores de estrógeno y progesterona, amplificacion de HER2, grado tumoral.

El RS se correlacionó también con la tasa de sobrevida global y libre de recurrencias (p<0,001). Conclusión: La estratificación de pacientes con cáncer precoz por grupos de riesgo mediante OncotypeDx es significtiva para predecir el riesgo de recurrencia a distancia.

52 Perou, 2000

Estudio descriptivo. Los autores caracterizan la variedad de expresión génica de 65 piezas quirúrgicas de mama (42 individuos). Tipificados, 22 con doble muestra luego de tratamiento con doxorrubicina y 2 con metástasis linfática. Usaron progresivamente una selección de 8102, 1753 (22%) genes para clasificar los grupos. Construyeron el DNA a partir de mRNA

- Dos muestras de un mismo tumor se asemejan más entre sí que a cualquier patrón de expresión génica. ( pre y post tratamiento o su metástasis) - Obtuvieron dos grandes ramas Con expresión de RE/ sin expresión de RE. - De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal - Los tumores expresan dos tipos de células, epiteliales de tipo luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+) - Los genes de proliferación se correlacionaron con los índices mitóticos de los tumores - Incidencia tipo basal 15% Conclusión; Se describen 4 grupos de tumores de mama según su expresión génica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal con su correlación fenotípica por inmunohistoquímica Observación: este es el estudio original que posteriormente genera nueva subclasificación en 5 grupos y el modelo seguramente explicará nuevas subdivisiones de firma genética

53 Rashtian, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectomía total Evalúa el riesgo de recurrencia local según el compromiso de márgenes. Compara márgenes ≤ 10 mm; <2 mm vs 2,1-10 mm. edad (<60 vs >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de

- 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Sólo los márgenes son estadísticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en márgenes ≤ 2 mm fue de 16% vs 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 años, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de


90

mastectomía Seguimiento 61 meses. Análisis multivariado (regresión de Poisson).

mayor falla local pero no significativos en el grupo con márgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectomía con márgenes cercanos.

54 Ridolfi, 2000

Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinación de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ: 3+= positivo, 2+=equívoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica ≤4= no amplifica

-138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplificó. - de los casos equívocos 2+ 36% amplificó. Conclusión: Existe excelente correlación entre FISH e IHQ para HER2neu en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+. OBS: - Explicita claramente estandarización de la técnica y condiciones necesarias preanalíticas -Usa punto de corte en 10%

55 Ringberg, 2007 Objetivo: Estudiar factores de riesgo de eventos en mama ipsilateral luego de tratamiento local de carcinoma ductal in situ. La base del estudio fue un ensayo randomizado en Suecia que incluyó 1046 mujeres con cirugía conservadora con y sin radioterapia, seguidas con mamografía anual de rutina. Luego se diseñó estudio de caso-cohorte con 161 mujeres con eventos ipsilaterales y 242 sin eventos. El material histológico fue revisado por tres patólogos expertos en mama. Se evaluó el acuerdo entre patólogos para factores histopatológicos Se definen y estandarizan criterios.

- Se alcanzó un 79% de acuerdo completo en el diagnóstico. K= 0.486 En decisión de consenso 95.5% (189/198 casos) Bajo grado nuclear (1-2) por sí solo y combinado con ausencia de necrosis disminuyeron a la mitad el riesgo de eventos ipsilaterales en pacientes con y sin irradiación (HR 0,56 y 0,43 respectivamente). En todos los subgrupos la radioterapia confirió un beneficio importante. No obstante, en ausencia de necrosis el efecto de la radioterapia fue mucho mayor que en presencia de necrosis: HR de eventos ipsilaterales 0,07 y 0,4 respectivamente p=068. La misma modificación de efecto se vio al comparar ausencia de necrosis + bajo grado nuclear, respecto de grado 3 o de bajo grado con necrosis (HR 0,05 vs 0,38). El tamaño lesional, los márgenes quirúrgicos y la edad no fueron factores modificadores para el riesgo de eventos ipsilaterales. En la reevaluación por expertos se detectó un 4% de subdiagnóstico de invasión o microinvasión -No se pudo definir un grupo de bajo riesgo que no requiera radioterapia. Se sugiere aplicar la definición de necrosis como la presencia de 5 núcleos picnóticos.


91

57 Ross, 2008

Revisión narrativa de literatura de nuevas técnicas disponibles y en estudio basadas en la expresión génica. - análisis de datos, utilidad como pronóstico y respuesta a tratamientos - validación por la comunidad y FDA - compara costos

Describe características más comunes de los canceres descritos por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2 positivos. Define al Carcinoma de tipo basal también llamado triple negativo como un cáncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de alto grado, expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor pronóstico -Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX): Describe al test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila negativa RE positivos clasificándolos en 3 grupos RS bajo ≤ 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. - Mammaprint: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes mayores de 61 años RE positivo o negativo axila negativa. Debe realizarse en tejido fresco recolectado en una solución preservante de RNA. Evalúa 70 genes críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. TRANSBIG a reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una chance de estar libre de enfermedad a 5 años de >90%, Aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metástasis. Conclusión: OncotypeDX y Mammaprint tendrían valor predictivo y pronóstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados sin estudios prospectivos que lo validen, son los más aceptados y comercializados, sólo Mammaprint ha sido aprobado en fases iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX, Mammaprint se realiza en forma centralizada en Europa y se considera bajo investigación - faltan estudios prospectivos que los validen ( se esperan resultados para el 2013) Observación: Ninguna de estas técnicas se ha implementada en nuestro medio. Sin embargo el análisis puede ser realizado en algunos casos con material en bloques de parafina y también enviando material fresco.


- 38 casos - Tamaño promedio microinvasor = 0.6 mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarrolló recurrencia ni metástasis.


92

Conclusión: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronóstico Observación: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnóstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm)

64 Sorlie, 2001

Estudio de cohorte que incluye análisis y diferenciación de grupos genéticos y evalúa su asociación con SG y SLR. - Estudia 85 muestras de 84 individuos (ampliación de Perou, 2000) - Análisis con microarray con 1753 genes, protocolizado comparado con bases publicadas del genoma humano. - Análisis de sobrevida univariado de los 5 subgrupos genéticos, sobre 49 de los pacientes de la cohorte.

La agrupación de características genéticas comunes diferenció al menos 5 grupos Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal Estos grupos tienen sobrevida (p=0.01; análisis univariado) y propiedades intrínsecas características - Luminal: expresa RE+, en proporción diferente A, B y C - Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor pronóstico y los HER2+ de pronostico intermedio. - Los Luminal C corresponden a un pequeño grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo después fue desconocido. Conclusión: El estudio de perfil genético permitiría reconocer grupos de tumores de clínica y pronóstico diferente.

65 Suami, 2007 Investigación básica. Estudio original en 24 especímenes que se inyectaron y contrastaron vasos linfáticos de mama de paciente cadáver para trazar el trayecto al primer ganglio centinela. Revelado con imágenes tridimensionales.

Demostraron la existencia de una red perforante (cuya existencia era previamente teórica) que comunica la red superficial con la profunda. Que puede permitir las metástasis vía mamaria interna. Conclusión: - Se propone la existencia de esta red perforante como una forma de explicar en parte los falsos negativos de linfonodo centinela. - Este hallazgo anatómico parece sugerir que el sitio de inyección mejor sería la región peritumoral por sobre la periareolar.

66 Tavassoli, 1990

Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes mayores de 15 años, revisadas, encuestadas, controladas por 10 años con diagnóstico de Hiperplasia ductal atípica (HDA) e hiperplasia ductal usual (HDU). Compara riesgo de desarrollo de carcinoma en cada grupo utilizando datos crudos.

-define criterios diagnósticos de HDU e HDA. - 117 casos de HDU, 2.6% desarrollaron carcinoma, 7.1% tenía historia familiar. -82 casos de HDA, 9.8% desarrollaron carcinoma, 15.4% tenían historia familiar. - El intervalo demostrado para desarrollar carcinoma fue de 8.3 años. - la presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4.2 a 17% sin Adenosis vs con adenosis Conclusión: La presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en


93

forma significativa P=0.03 69 Weaver, 2005 Revisión narrativa por experto de la U de

Vermont, USA financiado por Grants del NCI, que aborda la evaluación anatomopatológica de los linfonodos centinelas en ca de mama. 21 artículos de apoyo bibliográfico

- Procedimiento con valor predictivo y de baja morbilidad - 60% pacientes LC negativo no presentan otra lesión residual en Linfonodos no centinela - 25% de las pacientes con axial clínicamente negativa presenta linfonodos positivos en examen de rutina, 27-28% si examen es exhaustivo y un 10-15% mayor si se realizan niveles e IHQ y mayor si PCR - El promedio de detección mayor con métodos combinados es de 40% - La sobrevida disminuye 1% por cada 1 mm de T tumoral - La sobrevida disminuye un 3% por cada linfonodo positivo - Las metástasis menores de 0.2 mm no han demostrado diferencia hasta ahora independientemente de la forma de su detección (HE, IHQ) y se sugiere consignar para futuras evaluaciones como pN0(i+). Con fines experimentales - Existe universalidad en el concepto de estudiar los linfonodos en su totalidad en cortes de mas o menos 2 mm que permitirían detectar con un HE prácticamente todas las macrometástasis. Este procedimiento estándar aún puede dejar macrometástasis no detectadas, se requerirían cortes cada 200 micrones para detectarlas todas. La IHQ no soluciona este problema pues se requerirían 200 IHQ x LC El tamaño de la metástasis del LC predice el riesgo de tener mas linfonodos positivos en la axila, LN negativo 10% por los falsos negativos, 12-14% por las ITC, 20-35% las micrometástasis y 50% las macrometástasis. - La tasa de falsos negativos es de un 25-40% para micrometastasis. Introduce artefactos y pierde material para examen posterior. Conclusión: El estudio convencional es lógico, reproducible y costo efectivo para predecir estado de la axila y la sobrevida. Incluir todo el tejido en parafina en láminas de 2 mm y examinar un corte de la superficie con HE. - Niveles, IHQ y el examen intraoperatorio son técnicas complementarias ya sea experimentales y/o en que se recomienda consentimiento.

71 Wolf, 2007

Revisión ASCO, propuesta de guía clínica. - Revisión sistemática de la literatura, búsqueda amplia de artículos publicados y no publicados. Define criterios de inclusión y exclusión explícitos. Resultados se basan en 125 artículos analizados in extenso por un panel de expertos. Establece: - Beneficios de uso de HER2 en diagnostico, pronostico y tratamiento. - Indicaciones y método de uso

Se considera positivo - HER2=3+ -FISH HER2/CEP17 mayor o igual a 2 Se considera equívoco HER2 2+, requiere FISH. -Criterio diagnóstico de HER2=3+ queda establecido en 30% de las células con tinción de membrana intensa y completa. (da 95% de confianza de amplificación por FISH vs 2+ que amplifica 24% de los casos definido en 10% de las células)


94

- Criterios de informe - Control de calidad

- Criterio Dg. Para FISH: Positivo=Razón mayor de 6 copias por núcleo. Equivoco= 4-6 Negativo= menor de 4 copias por núcleo. - Criterio de validación del laboratorio de 95% de acuerdo con laboratorio de referencia. Importancia del control de calidad: -20% de discordancia entre laboratorios. -Alto costo de la droga $100.000 promedio en USA - Efecto cardiotóxico de la droga ( 5 – 15% de disfunción cardiaca, 1 – 4% ICC) Conclusiones - HER2 es un marcador pronostico, diagnostico y de respuesta terapéutica de tratamiento anti - target, quimioterápicos y hormonal. - Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastásica y en la selección de pacientes con indicación de trastuzumab - El criterio de acreditación de un laboratorio es establecido en un máximo de 5% de desacuerdo

72 Zagouri, 2007 Revisión no sistemática de la información sobre el rol de marcadores moleculares en cáncer de mama como factores pronóstico y terapéutico. -161 artículos No especifica métodos de búsqueda, ni criterios de selección o análisis crítico de los estudios.

HDA -RR= 4.4 de desarrollar CI , si se combina con historia familiar positiva RR=9.7 CDIS -RR=8-10 - 50% de las pacientes desarrolla cáncer invasor - el tipo histológico es relevante pues el Ca tipo comedo progresa más frecuentemente y más rápido a CI LN - es un marcador de riesgo - 85% multicéntrico 35% bilateral - HLA; RR=3 -CLIS; RR=7 El modelo histológico sostenido hasta hoy se basa en la demostración de desarrollo de CI en el sitio de la lesión precursora demostrada. Con un modelo tipo varias vías de desarrollo a modo de multipasos horizontal - Para CDIS el Indice Pronóstico de Van Nuys es el más ampliamente aceptado para predecir el riesgo de recurrencia post cirugía conservador. Este combina Tamaño, márgenes y clasificación patológica: grado nuclear-comedonecrosis Receptores de estrógenos: = La mama normal expresa RE+ en 7% de las células , las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresión de RE (especialmente


95

alfa) y coexpresan Ki67 lo que en condiciones normales es excluyente - as lesiones precursoras con RE aumentado triplican el RR de CI Conclusión: RE alfa= agrava RR=3 HER2= agrava RR= NE P53= agrava RR= NE Ki67= agrava RR= NE Bcl2= agrava RR= NE VEGF= agrava RR= NE Ecadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación= agrava P16 y p21= controversial Los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente no sólo el RR de las lesiones precursoras o preinvasivas.

73 Zavagno, 2005 Estudio retrospectivo 5 instituciones entre 1999 y 2004 de 102 pacientes con DCIS a los que se practicó Linfonodo centinela Edad media de 59,4 años (37 a 85). - Tipo histológico: Comedo 41,2%, Cribiforme 15,7%, Sólido 16,7%, papilar 6,9%, micro-papilar 5,9% Comedo y sólido. -Grado tumoral: G1, 2 y 3 de 20,6%, 36,3% y 43,1% - Tamaño: 0-5 mm 13,7%, 5-10 mm 39,2%, 10-15 mm 18,6%, 15-20 mm 13,7%, 20-30 mm 9,8% y sobre 30 mm 2%. -Tipo cirugía: Mastectomía parcial vs total de 72,5% y 27,5%. De los 20/102 pacientes (19,6%) tenían Tu. palpable vs 82 (80.4%) no palpable.

De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identificó un GC único,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%) respectivamente. Se identificó un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente a una micrometástasis de 0,6mm cuyo diagnóstico primario fue DCIS Micropapilar, G2 con un diámetro de 16mm Conclusión: Según estos resultados no se recomendaría realizar Biopsia de LC en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS, sólidos o comedocarcinomas difusos que van a ser mastectomizados. Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran tamaño, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural Observación: La mayoría de los casos correspondía a lesiones muy pequeñas menores de 1 cm

6. INDICADORES DE CALIDAD ANATOMOPATOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA



1 Alí, 2008 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas de 94 cirugías consecutivas por carcinoma infiltrante en que se correlacionó el Diagnóstico del Linfonodo centinela intraoperatorio con el

- Linfonodos obtenidos: 2 promedio (1 a 6). - Positivos: 23. Todos fueron confirmados en la diferida. Especificidad:100%


96

diferido (gold estándar: estudio formal de disecciones axilares aplicación fue parcial), Irlanda (2004 - 2006). Muestra: Edad promedio 60 años (35/81), 73 mayores de 50 años. --Cirugía conservadora: 28 y 66 mastectomía. -T1,T2 y T3: 37,43 y 14 respectivamente -Ductales: 76 y Lobulillares: 18. -G1, G2 y G3: 9, 50 y 35. -RE (+):78 y 12 RE y RP (+).

La resección axilar con 15,3 linfonodos en promedio demostró 16 pacientes con metástasis en LN no centinelas. En Biopsia diferida se detectó 7 (9,9%) metástasis entre los 71 casos negativos en Bp. intraoperatoria. En los 7 se realizó resección axilar en 2º tiempo, y en 2 el LC fue el único comprometido. - La sensibilidad depende del tamaño tumoral en T1=97%, T2=91%, T3=86%. - Falsos negativos tenían menor número de LN resecados, Conclusiones: La especificidad y VPP del LC es de un 100%. VPN de 90% Tasa de falsos negativos de 9.9%, indican que el uso de Biopsia intraoperatoria para el análisis del Linfonodo Centinela es de utilidad. El estudio concluye que el mayor subdiagnóstico se produce en la detección de micrometástasis y células aisladas cuyo significado clínico no está determinado

6 Bethwaite, 1998


El acuerdo entre patólogos es bajo con la clasificación arquitectural K=0.44 -La clasificación con la modificación citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificación de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de necrosis en CDIS de bajo grado

9 Breslin, 2000 Estudio prospectivo de pruebas diagnósticas de 51 pacientes con CI estadio II o III tratadas con QT adyuvante y se les realizo linfonodo centinela y disección axilar para evaluar la sensibilidad de la técnica y su valor predictivo del estado axilar. El tamaño tumoral promedio fue de 5 cm y la edad media 45 años.

Se identifico el LC en 43/51 casos (84.3%) con una curva de aprendizaje que alcanzó el 94.1%, Se identificó al menos un ganglio positivo en 51.2%. En 45.5% de los casos solo el LC fue positivo. Hubo 3 falsos negativos (12%) Estudiados en forma exhaustiva con cortes seriados e IHQ 300 linfonodos negativos se identificaron otros 3 linfonodos positivos y 1 caso de células aisladas. S: 88%; E: 100%; VPP: 100%; VPN: 90%; Exactitud global: 93%. Conclusión: La técnica de LC tiene alta exactitud y permitiría determinar el estado axilar.


97

13 Creager, 2002 Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas, de citologías por método de impronta de linfonodos centinelas, realizadas como examen intraoperatorio, en 646 de 678 pacientes, para pesquisa de metástasis de carcinoma mamario, entre 1997 y 2001. Se usó tinción de HE y Diff-Quik. La edad de los pacientes fue entre 21 y 88 años (promedio 58 años). 27% de mastectomía y 73% cirugía conservadora. Los resultados se compararon con cortes histológicos e inmunohistoquímica para AE1/AE3 (gold estándar).

-La citología intraoperatoria tuvo una sensibilidad de 53% y especificidad de 94%. -La sensibilidad para macrometástasis y micrometástasis fue de 81% y 21% respectivamente. -Hubo diferencia significativa según grado. La sensibilidad para Grado 1, 2 y 3 fue de 33%, 2, 54% 3, 65% respectivamente. - El VPP fue 94%. -VPN de 84%. Conclusión: La citología intraoperatoria sería un procedimiento costo efectivo y recomendable por una sensibilidad comparable al estudio intraoperatorio con corte y Muy alto VPP, sin el posible deterioro a la muestra que se atribuye al corte intraoperatorio. Observación: El costo de la citología en nuestro medio es muy inferior al de una biopsia.

20 Dowsett, 2007 Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarización de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de detección de Her2 mediante inmunohistoquímica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canadá, Bélgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set “A” de inmunohistoquímica, mediante Herceptest, de acuerdo a las instrucciones de realización e interpretación del fabricante con un total de 20 casos y un set “B” de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los centros participantes y luego por un consultor externo.

Inmunohistoquímica: Se consideró como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equívoco el 2+, según intensidad y porcentaje de tinción celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equívocos y tres positivos o equívocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equívocos se realizó FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Después del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equívocos, un 80% se demostró negativo, 16% como positivo y un caso no dio señal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: se seleccionó un mayor porcentaje de casos equívocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral. -FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un método semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realización de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral - Inminohistoquímica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si


98

amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo - trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarización de los procedimientos y en la fase analítica mediante el intercambio de láminas.

27 Harris, 2000 Revisión narrativa de literatura para establecer evidencia del conocimiento sobre patología bases moleculares en CDIS

- En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, según un estudio Danés - Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cáncer en un intervalo de 9.7 años. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado dg entre 1940 y 1950, con 20 años de seguimiento). - Los sistemas de clasificación arquitectural más utilizados han sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificación utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patólogos europeos en que se usó 5 sistemas de clasificación mostró un grado razonable de acuerdo interobservadores si se aplican criterios estandarizados. - En la clasificación de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b) bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente - El trabajo de Sloane del grupo europeo confirmó que una clasificación modificada en tres grados atendiendo a los dos parámetros mas reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la más reproducible. - El consenso americano europeo definió que se debe consignar: el grado nuclear, necrosis, polaridad, patrón arquitectural, márgenes, tamaño, microcalcificaciones y correlación con la mamografía. - La observación inicial sugería que se trata de un grupo de entidades heterogéneas. Lo que se ha ido corroborando con los avances moleculares. - 60% de los CDIS son RE+. La tasa de proliferación de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales. - Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo, intermedio y alto grado. - Amplificación de her2 se demuestra en 48% de CDIS vs 21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma. - P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado. - Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones proliferativas. Mama normal: 12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42% en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado


99

- LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo grado. Conclusión: Los marcadores distinguen dos grupos biológicos de CDIS: por un lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresión de RE, alto índice de proliferación, P53 mutado, sobrexpresión HER2. Por otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares expresan RE, con bajo índice de proliferación, expresión de HER2 y P53 nativo Los hallazgos moleculares se correlacionan con los sistemas de gradación disponibles. Observación: Es fundamental unificar criterios diagnósticos para mejorar la reproducibilidad

31 Jacobs, 2002


- Define el volumen de muestra obtenida según procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mg respectivamente) - Pitfalls en procedimiento manual, automático y mammotome (MM) - % de resección completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs 4.4% - Discrepancia mamográfica-patológica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atípica (HDA) - RR 4-5 veces al de la población de referencia. - % de subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnóstico. - Lieberman: subdiagnóstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o más focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Análisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA Neoplasias papilares:


100

- El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamaño promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relación al tamaño. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atípica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos. Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente resúmenes. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisión en todo caso de Dg. De HDA en biopsia percutánea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cáncer de mama, multicéntrico y bilateral no se recomienda biopsia escisional salvo. 1. discordancia clínico-radiológica. 2.- coexistencia de otra lesión de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión papilar. Cicatriz radiada:


101

Recomiendan biopsia quirúrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesión columnar atípica vs aquellas que presentan discordancia clínico-radiológica Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión fibroepitelial con proliferación estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutánea.

32 Jeruss, 2006

Estudio de costo-efectividad (análisis de decisión) sobre el uso de citología por aposición intraoperatoria. Incluye estudio prospectivo de pruebas diagnósticas en 342 pacientes sometidos a citología intraoperatoria, utilizando el estudio diferido convencional del ganglio centinela como gold estándar para la estimación de S y E de la citología.

Sensibilidad y especificidad de Citología fue 42.7% y 99.3% respectivamente Hubo 2 falsos positivos y 43 falsos negativos. Se necesitaron 14 procedimientos de citología para evitar una disección axilar diferida en pacientes con tumores T1, comparado con 6 en pacientes T3-T4 El uso de citología por aposición intraoperatoria fue costo-efectiva en este estudio en evaluación de metástasis en ganglio centinela de pacientes con axila negativa clínicamente, pero es más evidente en tumores T3-T4

40 Longacre, 2006

Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificación y gradación del CI de mama 13 patólogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histológico -permeación linfática -bordes circunscritos -patrón sincicial -infiltrado linfoide

DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histológico específico Ca tubular: 78.7 Ca mucinoso: 96% Ca Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Ca medular y metaplásico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeación linfática: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeación negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos:


102

Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrón sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradación de Nottingham, buenos en Dg. histológico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patólogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que varía según el procesamiento. La detección de cánceres de alto grado para orientar la detección de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cáncer más frecuentes, crecimiento expansivo y patrón sincicial Observación: Es de utilidad implantar guías de criterios diagnósticos. Crear bases de consignación de datos más completas que las que se disponen

44 Martin, 2007


Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfológicos pronósticos en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos) Marcadores pronósticos de aplicación clínica Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.


Respecto al tema de la anatomía patológica considera en nivel II de evidencia (que en esta guía corresponde a evidencia obtenida


103

de al menos un ensayo aleatorizado bien diseñado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoquímica para detectar metástasis. Concluye que la citología o el corte por congelación tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos métodos. Recomienda limitar al máximo la pérdida de tejido producto de la congelación Observaciones: Son temas de resolución pendiente: - el método de procesamiento diferido mejor. Rol y método de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometástasis y células aisladas



49 O’ Malley, 2006 Estudio de pruebas diagnósticas que evaluó la reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patólogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluación en base a imágenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patólogos expertos, interesados y quirúrgicos.

La AP se detecta cada vez mas frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, así como de neoplasia lobulillar y ca tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (84-96%), K 0.83 Conclusión: La atipia plana es una entidad con criterios diagnósticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnóstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendría relación con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar. Observación: constituye un grupo muy seleccionado de patólogos y con imágenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histológica. Pero útil para entrenamiento y control de


104

calidad. 55 Ringberg, 2007 Objetivo: Estudiar factores de riesgo de eventos en mama

ipsilateral luego de tratamiento local de carcinoma ductal in situ. La base del estudio fue un ensayo randomizado en Suecia que incluyó 1046 mujeres con cirugía conservadora con y sin radioterapia, seguidas con mamografía anual de rutina. Luego se diseñó estudio de caso-cohorte con 161 mujeres con eventos ipsilaterales y 242 sin eventos. El material histológico fue revisado por tres patólogos expertos en mama. Se evaluó el acuerdo entre patólogos para factores histopatológicos Se definen y estandarizan criterios.

- Se alcanzó un 79% de acuerdo completo en el diagnóstico. K= 0.486 En decisión de consenso 95.5% (189/198 casos) Bajo grado nuclear (1-2) por sí solo y combinado con ausencia de necrosis disminuyeron a la mitad el riesgo de eventos ipsilaterales en pacientes con y sin irradiación (HR 0,56 y 0,43 respectivamente). En todos los subgrupos la radioterapia confirió un beneficio importante. No obstante, en ausencia de necrosis el efecto de la radioterapia fue mucho mayor que en presencia de necrosis: HR de eventos ipsilaterales 0,07 y 0,4 respectivamente p=068. La misma modificación de efecto se vió al comparar ausencia de necrosis + bajo grado nuclear, respecto de grado 3 o de bajo grado con necrosis (HR 0,05 vs 0,38). El tamaño lesional, los márgenes quirúrgicos y la edad no fueron factores modificadores para el riesgo de eventos ipsilaterales. En la reevaluación por expertos se detectó un 4% de subdiagnóstico de invasión o microinvasión -No se pudo definir un grupo de bajo riesgo que no requiera radioterapia. Se sugiere aplicar la definición de necrosis como la presencia de 5 núcleos picnóticos.

61 Sigal-Zafrani, 2004

Estudio transversal analítico. 89 pacientes con mastectomía parcial por CDIS o CDI con microinvasión (def.: focos infiltrantes menores de 1 mm) con lesiones de menos de 3 cm y sometidos a re-escisión inmediata por márgenes comprometidos o cercanos, se estudiaron para verificar los márgenes quirúrgicos, grado de compromiso de ellos, volumen de residuo. - Definieron 5 grupos siendo negativo un margen de 2 mm. Grupo 1: a 1 -2 mm de un borde marcado. Grupo 2: a menos de 1 mm sin contacto con el borde. Grupo 3: Contacto focal de menos de 1 mm. Grupo 4: compromiso de 1 a 15 mm de superficie. Grupo 5; compromiso mayor de 15 mm. - El residuo tumoral fue clasificado en: Pequeño: menos de 10 ductos Grande: más de 10 ductos

- 92% de las pacientes fueron operadas por microcalcificaciones, 8% por masa y 9% por ambas. - 65% de las pacientes operadas presentaron márgenes + - 52% tuvieron ampliación y 48% mastectomía - Se encontró residuo en 66% La presencia de tumor residual se correlacionó con el estado de los márgenes iniciales p=0.006 El Tamaño del tumor predijo el volumen del volumen residual p=0.02 El grado de compromiso de los bordes inicial se correlaciono en forma directa con el volumen residual p=0.009


105

- Compararon la metodología con otras series publicadas. Se efectuó análisis univariado para evaluar los factores predictores de Tu residual en la re-escisión.

Conclusión: A pesar de las altas tasas de residuo en mastectomía parcial la sobrevida global del CDIS justifica la realización de cirugía conservadora. Debido al riesgo de recurrencia se debe extremar el cuidado de precisar el estudio de los márgenes quirúrgicos pues permite predecir la presencia y volumen de tumor residual.

63 Sloane, 1998

Estudio transversal que evalúa reproducibilidad de 5 clasificaciones (comparando grado arquitectural, grado nuclear, necrosis, comedonecrosis) aplicadas a 33 casos de CDIS logrando sobre 500 categorizaciones por caso. La evaluación fue realizada por múltiples (23) observadores expertos. Estadística de Kappa.

La clasificación de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor de K 046 Las otras clasificaciones varían entre 0.35 y 0.37 El peor acuerdo se logra en la constatación de comedonecrosis. 0.34. Conclusión: La mayor consistencia entre patólogos la otorga la clasificación en alto y bajo grado – con y sin necrosis

67 Tew, 2005 Revisión sistemática y meta-análisis de estudios de pruebas diagnósticas sobre citología por aposición, cortes congelados, inmunohistoquímica, en biopsias intraoperatorias, para establecer especificidad, sensibilidad del método. Predictores de sensibilidad y especificidad mediante análisis de meta regresión. Se analizaron estudios comparativos de biopsia intraoperatoria con citología por aposición. Búsqueda amplia hasta junio 2004. 31 estudios fueron seleccionados, de buena calidad metodológica en general.

Se calculó una sensibilidad de 63% para la citología por aposición y una especificidad de 99%. La prevalencia de metástasis fue de 34% en estos 31 estudios. La sensibilidad aumenta con el tamaño del tumor. Sensibilidad del DG de macrometástasis fue de un 81% y 22% para las micrometástasis. Falsos negativos para micrometástasis 82%. En tres 3 estudios en que se comparó la biopsia por congelación con la citología, se encontró que la biopsia tiene mejor sensibilidad 76%(65-84%) vs 62% (53-72%) y similar especificidad ambas con 99%, pero la pérdida y deterioro de muestra para biopsias diferida no ha sido valorada. Observación: La citología por aposición es una alternativa de diagnóstico intraoperatorio del linfonodo centinela sin causar deterioro del tejido con una sensibilidad de 60% y especificidad de 99% en personal entrenado. (Comparado con el 70% de un corte con HE intraoperatorio)

68 Usami, 2006 Estudio retrospectivo doble ciego para evaluar correlación diagnóstica entre biosia core y biopsia excisional en 112 casos consecutivos Evaluaron: tipo histológico, grado histológico, grado nuclear, RE, RPR y HER2 con valores de kappa También se analizó el impacto del tamaño de la aguja en la

- VPP de la biopsia core fue de 100% al diagnosticar malignidad o invasión estromal - Tipo histológico concuerda exactamente en el 83% de los casos. - Hubo 7 casos donde no se pudo determinar en la biopsia core la invasión estromal. - Subdiagnóstico de invasión en casos con Dg. de in situ: 36%


106

concordancia. - Grado nuclear concuerda exactamente en el 61% de los casos k=0.26. La discordancia no fue superior a 1 grado. - Grado histológico: 75% de concordancia total k=0.55 RE: 95% RPR: 88% Her2: 88% k= 0,65. En casos HER2 positivos la concordancia fue de 100% Y entre la biopsia core y la escisión quirúrgica. En cuanto al diámetro de la aguja utilizada, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los distintos factores analizados. Conclusiones: La biopsia core, pueden dar información confiable sobre los factores pronósticos.


107

REFERENCIAS

1. Ali, R., A. M. Hanly, et al. (2008). "Intraoperative frozen section assessment of sentinel lymph nodes in the operative management of women with symptomatic breast cancer." World J Surg Oncol 6: 69.

2. Amin, B., S. Hoda, et al. (2007). "Isolated Tumor Cells/pN0(I+)" Category of Sentinel Lymph Node Staging Represents a Wider Range of Tumor Involvement Than That Implied by the Term "Isolated"."

3. Andea, A. A., T. Wallis, et al. (2002). "Pathologic analysis of tumor size and lymph node status in multifocal/multicentric breast carcinoma." Cancer 94(5): 1383-90.

4. Barbareschi, M., L. Pecciarini, et al. (2001). "p63, a p53 homologue, is a selective nuclear marker of myoepithelial cells of the human breast." Am J Surg Pathol 25(8): 1054-60.

5. Ben-David, M. A., C. G. Kleer, et al. (2006). "Is lobular carcinoma in situ as a component of breast carcinoma a risk factor for local failure after breast-conserving therapy? Results of a matched pair analysis." Cancer 106(1): 28-34.

6. Bethwaite, P., N. Smith, et al. (1998). "Reproducibility of new classification schemes for the pathology of ductal carcinoma in situ of the breast." J Clin Pathol 51(6): 450-4.

7. Bijker, N., J. L. Peterse, et al. (2001). "Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853." J Clin Oncol 19(8): 2263-71.

8. Boughey, J. C., N. Khakpour, et al. (2006). "Selective use of sentinel lymph node surgery during prophylactic mastectomy." Cancer 107(7): 1440-7.

9. Breslin, T. M., L. Cohen, et al. (2000). "Sentinel lymph node biopsy is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer." J Clin Oncol 18(20): 3480-6.

10. Bryan, B. B., S. J. Schnitt, et al. (2006). "Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer." Mod Pathol 19(5): 617-21.

11. Chapman, J. A., N. A. Miller, et al. (2007). "Ductal carcinoma in situ of the breast (DCIS) with heterogeneity of nuclear grade: prognostic effects of quantitative nuclear assessment." BMC Cancer 7: 174.

12. Collins, L. C. and S. J. Schnitt (2005). "HER2 protein overexpression in estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ of the breast: frequency and implications for tamoxifen therapy." Mod Pathol 18(5): 615-20.

13. Creager, A. J., K. R. Geisinger, et al. (2002). "Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic breast carcinoma by imprint cytology." Mod Pathol 15(11): 1140-7.

14. Cserni, G. (2004). "Surgical pathological staging of breast cancer by sentinel lymph node biopsy with special emphasis on the histological work-up of axillary sentinel lymph nodes." Breast Cancer 11(3): 242-9; discussion 264-6.

15. Cserni, G., I. Amendoeira, et al. (2004). "Discrepancies in current practice of pathological evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer. Results of a questionnaire based survey by the European Working Group for Breast Screening Pathology." J Clin Pathol 57(7): 695-701.

16. Dabbs, D. J. and R. Johnson (2004). "The optimal number of sentinel lymph nodes for focused pathologic examination." Breast J 10(3): 186-9.

17. Dabbs, D. J., M. Chivukula, et al. (2006). "Basal phenotype of ductal carcinoma in situ: recognition and immunohistologic profile." Mod Pathol 19(11): 1506-11.

18. Dadmanesh, F., X. Fan, et al. (2009). "Comparative analysis of size estimation by mapping and counting number of blocks with ductal carcinoma in situ in breast excision specimens." Arch Pathol Lab Med 133(1): 26-30.

19. Di Saverio, S., F. Catena, et al. (2008). "259 Patients with DCIS of the breast applying USC/Van Nuys prognostic index: a retrospective review with long term follow up." Breast Cancer Res Treat 109(3): 405-16.

20. Dowsett, M., W. M. Hanna, et al. (2007). "Standardization of HER2 testing: results of an international proficiency-testing ring study." Mod Pathol 20(5): 584-91.

21. Eerola, H., P. Heikkila, et al. (2005). "Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutation-negative breast cancer families." Breast Cancer Res 7(1): R93-100.

22. Espinoza, A., M. Gallegos, et al. "Anatomia Patologica En Cancer de Mama." Sociedad Chilena de Anatomía Patológica.

23. Fisher, E. R., J. Costantino, et al. (1995). "Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B-17. Intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborating Investigators." Cancer 75(6): 1310-9.

24. Gilleard, O., A. Goodman, et al. (2008). "The significance of the Van Nuys prognostic index in the management of ductal carcinoma in situ." World J Surg Oncol 6: 61.

25. Grin, A., G. Horne, et al. (2009). "Measuring extent of ductal carcinoma in situ in breast excision specimens: a comparison of 4 methods." Arch Pathol Lab Med 133(1): 31-7.


108

26. Habel, L. A., S. Shak, et al. (2006). "A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients." Breast Cancer Res 8(3): R25.

27. Harris, E. E. and L. J. Solin (2000). "The Diagnosis and Treatment of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast." Breast J 6(2): 78-95.

28. Harris, L., H. Fritsche, et al. (2007). "American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer." J Clin Oncol 25(33): 5287-312.

29. Honrado, E., J. Benitez, et al. (2005). "The molecular pathology of hereditary breast cancer: genetic testing and therapeutic implications." Mod Pathol 18(10): 1305-20.

30. Jacobs, T. W. (2003). "Recently Recognized Variants of Lobular Carcinoma In Situ (LCIS) With an Emphasis on Management of LCIS on Core Needle Biopsy." Pathology Case Review 8(5): 211-19.

31. Jacobs, T. W., J. L. Connolly, et al. (2002). "Nonmalignant lesions in breast core needle biopsies: to excise or not to excise?" Am J Surg Pathol 26(9): 1095-110.

32. Jeruss, J. S., K. K. Hunt, et al. (2006). "Is intraoperative touch imprint cytology of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer cost effective?" Cancer 107(10): 2328-36.

33. Jirstrom, K., A. Ringberg, et al. (2003). "Tissue microarray analyses of G1/S-regulatory proteins in ductal carcinoma in situ of the breast indicate that low cyclin D1 is associated with local recurrence." Br J Cancer 89(10): 1920-6.

34. Kister, S. J., S. C. Sommers, et al. (1966). "Re-evaluation of blood-vessel invasion as a prognostic factor in carcinoma of the breast." Cancer 19(9): 1213-6.

35. Kuerer, H. M., C. T. Albarracin, et al. (2009). "Ductal carcinoma in situ: state of the science and roadmap to advance the field." J Clin Oncol 27(2): 279-88.

36. Lara, J. F., S. M. Young, et al. (2003). "The relevance of occult axillary micrometastasis in ductal carcinoma in situ: a clinicopathologic study with long-term follow-up." Cancer 98(10): 2105-13.

37. Lester, S. C., J. L. Connolly, et al. (2009). "College of American Pathologists protocol for the reporting of ductal carcinoma in situ." Arch Pathol Lab Med 133(1): 13-4.

38. Lester, S. C., S. Bose, et al. (2009). "Protocol for the examination of specimens from patients with ductal carcinoma in situ of the breast." Arch Pathol Lab Med 133(1): 15-25.

39. Livasy, C. A., G. Karaca, et al. (2006). "Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma." Mod Pathol 19(2): 264-71.

40. Longacre, T. A., M. Ennis, et al. (2006). "Interobserver agreement and reproducibility in classification of invasive breast carcinoma: an NCI breast cancer family registry study." Mod Pathol 19(2): 195-207.

41. Lyman, G. H., L. E. Cosler, et al. (2007). "Impact of a 21-gene RT-PCR assay on treatment decisions in early-stage breast cancer: an economic analysis based on prognostic and predictive validation studies." Cancer 109(6): 1011-8.

42. MacAusland, S. G., J. T. Hepel, et al. (2007). "An attempt to independently verify the utility of the Van Nuys Prognostic Index for ductal carcinoma in situ." Cancer 110(12): 2648-53.

43. Mariuzzi, L., A. Mombello, et al. (2002). "Quantitative study of breast cancer progression: different pathways for various in situ cancers." Mod Pathol 15(1): 18-25.

44. Martin, R. F. (2007). "Surgical Clinics of North America." Surg Clin N Am 87. 45. Menon, S., G. J. Porter, et al. (2008). "The significance of lobular neoplasia on needle core biopsy of the breast."

Virchows Arch 452(5): 473-9. 46. Nason, K. S., B. O. Anderson, et al. (2000). "Increased false negative sentinel node biopsy rates after preoperative

chemotherapy for invasive breast carcinoma." Cancer 89(11): 2187-94. 47. NBOCC (2008). "Recommendations for use of Sentinel node biopsy in early (operable) breast cancer." 48. NHSBSP (2005). "Pathology Reporting of Breast Disease." 49. O'Malley, F. P., S. K. Mohsin, et al. (2006). "Interobserver reproducibility in the diagnosis of flat epithelial atypia of

the breast." Mod Pathol 19(2): 172-9. 50. Oratz, R., D. Paul, et al. (2007). "Impact of a Commercial Reference Laboratory Test Recurrence Score on Decision

Making in Early-Stage Breast Cancer." J Oncol Pract 3(4). 51. Paik, S., S. Shak, et al. (2004). "A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative

breast cancer." N Engl J Med 351(27): 2817-26. 52. Perou, C., T. Sùrlie, et al. (2000). "Molecular portraits of human breast tumours." Nature 406: 747-52. 53. Rashtian, A., S. Iganej, et al. (2008). "Close or positive margins after mastectomy for DCIS: pattern of relapse and

potential indications for radiotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(4): 1016-20. 54. Ridolfi, R. L., M. R. Jamehdor, et al. (2000). "HER-2/neu testing in breast carcinoma: a combined

immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization approach." Mod Pathol 13(8): 866-73. 55. Ringberg, A., H. Nordgren, et al. (2007). "Histopathological risk factors for ipsilateral breast events after breast

conserving treatment for ductal carcinoma in situ of the breast--results from the Swedish randomised trial." Eur J Cancer 43(2): 291-8.


109

56. Rosner, D., W. W. Lane, et al. (1991). "Ductal carcinoma in situ with microinvasion. A curable entity using surgery alone without need for adjuvant therapy." Cancer 67(6): 1498-503.

57. Ross, J. S., C. Hatzis, et al. (2008). "Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer." Oncologist 13(5): 477-93.

58. Schnitt, S. J. and J. R. Harris (2008). "Evolution of breast-conserving therapy for localized breast cancer." J Clin Oncol 26(9): 1395-6.

59. Schwartz, G. F. and A. J. Meltzer (2003). "Accuracy of axillary sentinel lymph node biopsy following neoadjuvant (induction) chemotherapy for carcinoma of the breast." Breast J 9(5): 374-9.

60. Shah, R. B., L. P. Kunju, et al. (2004). "Usefulness of basal cell cocktail (34betaE12 + p63) in the diagnosis of atypical prostate glandular proliferations." Am J Clin Pathol 122(4): 517-23.

61. Sigal-Zafrani, B., J. S. Lewis, et al. (2004). "Histological margin assessment for breast ductal carcinoma in situ: precision and implications." Mod Pathol 17(1): 81-8.

62. Silver, S. A. and F. A. Tavassoli (1998). "Mammary ductal carcinoma in situ with microinvasion." Cancer 82(12): 2382-90.

63. Sloane, J. P., I. Amendoeira, et al. (1998). "Consistency achieved by 23 European pathologists in categorizing ductal carcinoma in situ of the breast using five classifications. European Commission Working Group on Breast Screening Pathology." Hum Pathol 29(10): 1056-62.

64. Sorlie, T., C. M. Perou, et al. (2001). "Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications." Proc Natl Acad Sci U S A 98(19): 10869-74.

65. Suami, H., W. R. Pan, et al. (2008). "The lymphatic anatomy of the breast and its implications for sentinel lymph node biopsy: a human cadaver study." Ann Surg Oncol 15(3): 863-71.

66. Tavassoli, F. A. and H. J. Norris (1990). "A comparison of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast." Cancer 65(3): 518-29.

67. Tew, K., L. Irwig, et al. (2005). "Meta-analysis of sentinel node imprint cytology in breast cancer." Br J Surg 92(9): 1068-80.

68. Usami, S., T. Moriya, et al. (2007). "Reliability of prognostic factors in breast carcinoma determined by core needle biopsy." Jpn J Clin Oncol 37(4): 250-5.

69. Weaver, D. L. (2005). "Pathological evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer: a practical academic perspective from America." Histopathology 46(6): 702-6.

70. Werling, R. W., H. Hwang, et al. (2003). "Immunohistochemical distinction of invasive from noninvasive breast lesions: a comparative study of p63 versus calponin and smooth muscle myosin heavy chain." Am J Surg Pathol 27(1): 82-90.

71. Wolff, A. C., M. E. Hammond, et al. (2007). "American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer." J Clin Oncol 25(1): 118-45.

72. Zagouri, F., T. N. Sergentanis, et al. (2007). "Precursors and preinvasive lesions of the breast: the role of molecular prognostic markers in the diagnostic and therapeutic dilemma." World J Surg Oncol 5: 57.

73. Zavagno, G., P. Carcoforo, et al. (2005). "Role of axillary sentinel lymph node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast." BMC Cancer 5: 28.

74. Zhou, M., R. Shah, et al. (2003). "Basal cell cocktail (34betaE12 + p63) improves the detection of prostate basal cells." Am J Surg Pathol 27(3): 365-71.


110

ANEXO 1: SOLICITUD DE BIOPSIA

Nombre completo Edad Fecha toma muestra: Hora: Tipo de muestra:

• por punción, percutáneas o estereotáxica • Tumorectomía • Resección con guía metálica. • Mastectomía parcial con vaciamiento axilar • Mastectomía parcial sin vaciamiento axilar • Biopsia incisional. • Biopsia de piel mamaria • Biopsia de ganglio centinela • Ampliación de márgenes • Disección axilar diferida. • Mastectomía total con o sin vaciamiento axilar

Lateralidad:

• Izquierda • Derecha • No consignado

Localización de la muestra:

• CSE • CIE • CSI • CII • Central • Pezón (según punteros del reloj) • Otro • No consignado

Antecedentes clínicos:

• Biopsia previa de mama • Cirugía previa de mama • Tratamiento previo (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia)

Tipo de lesión muestreada:

• Masa palpable • Descarga por el pezón • Lesión de pezón • Por imágenes:


111

o Lesión en la mamografía o ultrasonido o microcalcificaciones o distorsión arquitectural o lesión detectada por RNM

Orientación (especificar) Procedencia Nombre del médico


112

ANEXO 2: PROTOCOLO DE INFORME

PROTOCOLO DE INFORME NOMBRES: APELLIDOS: FECHA DE NACIMIENTO: N° FICHA: HOSPITAL: PATOLOGO: FECHA DE INFORME: FECHA DE RECEPCION: ANTECEDENTES: LATERALIDAD: IZQUIERDA DERECHA ESPECIMEN:

• por punción, percutáneas o estereotáxica • Tumorectomía • Resección con guía metálica. • Mastectomía parcial con vaciamiento axilar • Mastectomía parcial sin vaciamiento axilar • Biopsia incisional. • Biopsia de piel mamaria • Biopsia de ganglio centinela • Ampliación de márgenes • Disección axilar diferida. • Mastectomía total con o sin vaciamiento axilar

HAY ANORMALIDADES MAMOGRAFICAS PRESENTES EN EL ESPECIMEN: DISTORCION ARQUITECTURAL:

SI NO DUDOSO CALCIFICACIONES HISTOLOGICAS:

AUSENTES PRESENTES BIRADS NO CONSIGNADO OTROS: TAMAÑO: cm PESO: grs

N° BIOPSIA


113

PROCEDIMIENTO AXILAR: NO SI LINFONODO CENTINELA

DISECCION AXILAR LESION BENIGNA PRESENTE SI NO LESION MALIGNA PRESENTE SI NO LESION BENIGNA:

Lesión eslerosante compleja/cicatriz radiada Fibroadenoma Papiloma múltiple Mastitis periductal/ectasia ductal Cambios fibroquísticos Papiloma solitario Adenosis esclerosante Quiste solitario Cambio columnar

Otro (especificar)……. PROLIFERACION EPITELIAL: Ausente: Presente sin atipía: Presente con atipía (ductal): Presente con atipía (lobulillar): LESION MALIGNA: Carcinoma in situ Ausente Ductal: CDIS de grado Alto Intermedio Bajo No precisable CDIS patrón de crecimiento Sólido Cribiforme Micropapilar Papilar

Apocrino Otro (especificar)……

Necrosis: Presente Ausente Tamaño (sólo componente ductal)…….… mm Lobulillar: Enfermedad de Paget: Microinvasión: Presente Ausente:


114

Número de focos: Carcinoma invasor: Ausente Tamaño tumor invasor: mm (mayor dimensión del foco invasor dominante)

Tamaño de todo el tumor: mm (invasor más CDIS si CDIS se extiende más de 1 mm del invasor)

Tipo: Ductal NOS: Tipo especial puro (>90%)

Tipo mixto (50-90%componente de tipo especial) Otro (especificar) Componente presente en el tipo puro y mixto: Cribiforme/tubular Lobulillar Mucinoso Medular Ductal NOS Otro (especificar) Grado invasor (si corresponde): 1 2 3 no precisable Grado de diferenciación: Grado nuclear: Mitosis (10 hpf) Extensión del tumor: Localizado Múltiples focos invasores Invasión vascular: No evidenciada Presente Probable Necrosis: Presente Ausente Reacción estromal linfocitaria: Ausente Presente + ++ +++ Reacción desmoplásica: Ausente Presente Compromiso de piel: Ausente Presente Compromiso de pezón: Ausente Presente Linfonodos axilares: NO Sí. Número total de linfonodos: Positivos:

Metástasis (>2 mm) N°: Micrometástasis (≤ 2mm hasta >0,2 mm) N°: Células aisladas (≤0,2 mm) N°: Otro linfonodos: No Sí. Número de linfonodos: Positivos: Sitio de otros linfonodos: Márgenes quirúrgicos (para CDIS y carcinoma invasor) No evaluable Márgen más cercano: mm Superficie de compromiso de márgenes: mm Receptor de Estrógenos: Positivo Negativo Score No realizado Receptor de Progesterona: Positivo Negativo Score No realizado


115

HER2: Positivo Negativo Equívoco Score No realizado Consignar % de corte para 3+ utilizado: COMENTARIOS ADICIONALES: DIAGNOSTICO DEFINITIVO: DIAGNOSTICO HISTOLOGICO FINAL: NORMAL BENIGNO MALIGNO

Actualizaciones en Diagnóstico Patológico en Cáncer de Mama · 2009. 8. 14. · de la mama, de...

Documents

Transcript of Actualizaciones en Diagnóstico Patológico en Cáncer de Mama · 2009. 8. 14. · de la mama, de...