CÁNCER DE PÁNCREAS

DRA. CARMEN L. CÉSPEDES V.

EPIDEMIOLOGÍA

Cuarta causa de muerte por cáncer en hombres, y quinta en mujeres

Tasa de mortalidad anual en Argentina por cáncer de páncreas entre 1997 y 2001

Varones: 7,8/100.000 habitantesMujeres: 5,5/100.000 habitantes.

EdadHasta 40 años: bajo riesgo> 40 a 60 años mayor riesgo65 a 80 años pico de incidencia mayor

En EEUU es mas frecuente en la población negra.

ETIOPTOGENIA1. Factores etiológicos:

El consumo de tabaco incrementa el riesgo de contraer tumores pancreáticos en un 30%; existe una clara relación con el número de cigarrillos consumidos.

La alimentación rica en carne y grasa aumenta el riesgo.Las frutas frescas, vegetales, legumbres, frutos secos y alimentos que

contienen fibras parecen tener efecto protector.

No se demostró la asociación con el consumo de café, café descafeinado, te y alcohol.

La exposición intensa a ciertos productos químicos (pesticidas, colorantes y sustancias químicas relacionadas con la gasolina) se consideran factores laborales de riesgo.

2 Factores médicos:La obesidad parece incrementar en forma significativa el padecer cáncer de

páncreas.

La diabetes mellitus y el cáncer pancreático no denotan relación precisa, aunque estudios entre 1975 y 1994 mostraron que el cáncer pancreático ocurría con mayor frecuencia en pacientes diabéticos de larga duración.

El riesgo del cáncer de páncreas en la pancreatitis y permanece incierto. Algunos estudios sugieren que las formas crónicas de pancreatitis con calcificaciones estan más asociadas con el desarrollo de cáncer.

Estudios de Karison y col. relacionan el riesgo a largo plazo de pancreatitis y cáncer pancreático y con el consumo de alcohol y tabaco.

3 Factores hereditarios:Predisposición familiar al cáncer pancreático se da en un 5% de los pacientes

Puede presentarse formando parte de un síndrome tumoral hereditario:

Asociado al cáncer de colon familiar no polipoide (Sín. Lynch II) o con Síndromes de Peutz-Jeghers y de Gardner o con el cáncer de mama familiar.

Familias con cáncer de páncreas y melanoma presentan mutación del gen p16).

HISTOPATOLOGÍA

La mayoría (95%) de los tumores malignos de páncreas provienen de la porción exócrina de la glándula, menos frecuentes son los tumores originados de los islotes de Langerhans (células endocrinas).

Los tumores primarios no epiteliales del páncreas, linfomas o sarcomas son extremadamente raros.

Los adenocarcinomas ductales son los tumores más frecuentes (75%). Incluye tres precursores tumorales: neoplasia pancreática intraepitelial (PanIn), Tumor mucinoso cístico (MCN) y el Carcinoma mucinoso papilar intraductal (IPMN).

PATOLOGÍA MOLECULAR

Se han identificado diversos genes cuyas alteraciones son frecuentes en el cáncer de páncreas y parecen jugar un papel importante en su desarrollo. ).

La regulación del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) puede ocurrir debido a las mutaciones activantes del oncogen ras. El VEGF es un mitógeno endotelial celular específico que promueve la angiogénesis en tumores sólidos (2). Las mutaciones del ras contribuyen con la carcinogénesis pancreática promoviendo la proliferación celular y con la estimulación de la angiogénesis tumoral.

La ciclooxigenasa-2 (COX-2) tiene un importante rol en la carcinogénesis pancreática, su presencia está sobreexpresada en una variedad de neoplasias epiteliales incluido el carcinoma pancreático. Su inhibición puede prevenir la carcinogénesis e inducir a la apoptosis de las células tumorales.

TABLE 1. COMMONLY MUTATED GENES IN PANCREATIC DUCTAL

ADENOCARCINOMA

Gene name chromosomal location Mutational frecuencyOncogenesK-ras 12P 95%AKT2 19P 10%-20%MYB 6P 10%Tumor-suppressor genesP16/RB1 9p/13q 95%P53 17p 75%DPC4 18q 55%LKB1/SKT11 19p 5%MKK4 17p 4%ALK4 12q 2%Genome maintenance genesBRCA2 13q 7%-10%MSI/TGFBR2 3p 3%MLH1 3p 3%Modified from Su GH, Kern SE. Molecular genetics of ductal pancreatic neoplasia. CurOpin Gastroenterol 2000,16:419-25.

HISTORIA NATURALLos tumores pancreáticos pueden aparecer en cualquier

localización.. más frecuentes en la cabeza 65%.

Extensión directa a estructuras vecinas.

Invasión por continuidad del duodeno (20% de los casos)

Diseminación tumoral precoz a través de los ganglios

regionales

La diseminación por vía perineural es muy frecuente, lo que explicaría en parte el dolor abdominal en estos enfermos.

La diseminación hematógena está presente en el 90% de los casos al momento del diagnóstico. El hígado es el órgano más frecuentemente invadido (65-70% de los casos)

CLÍNICA

La localización profunda y silente del páncreas es, en parte, la causa de la ausencia de síntomas y de la dificultad en el diagnóstico.

La sintomatología varía según la localización del tumor y las estructuras afectadas.

Dolor abdominal e ictericia suelen estar presente en el 80% de los casos y son los síntomas más importantes que conducen al enfermo a la consulta médica.

El dolor típicamente se localiza en epigastrio con irradiación a ambos hipocondrios y espalda, es de carácter corrosivo visceral y empeora por la noche. Puede presentar modificaciones en la intensidad del dolor con los cambios de postura, debido a la invasión de los plexos celíaco y mesentérico.

Los tumores de la cabeza pancreática suelen presentarse en más del 70% de los pacientes con una ictericia verdínica obstructiva, de curso progresivo y a menudo indolora, provocada por la obstrucción paulatina del colédoco en su porción pancreática.

Prurito, es otro síntoma asociado con la ictericia, residiendo su importancia en el gran malestar que provoca, y en su difícil tratamiento si no se descomprime la vía biliar.

Depresión, está presente en 47 a 71% de los pacientes con carcinoma pancreático.

CLÍNICA

La insuficiencia pancreática exócrina, consecuencia de la obstrucción del conducto pancreático, puede presentarse en el 65 % de los pacientes con un grado moderado de mala absorción a las grasas y en un 50 % mala absorción de proteínas. Esto contribuye a la baja de peso, malestar epigástrico, dolores y síndrome de mala absorción, con flatulencia, diarrea, esteatorrea desnutrición y edemas.

Otras manifestaciones constantes y a veces precoces son anorexia, pérdida de peso, astenia, fatiga, vómitos.

Entre los hallazgos físicos más frecuentes se halla ictericia, lesiones de rascado, coluria, dolor a la palpación abdominal, hepatomegalia que supera el reborde costal derecho.

Menos frecuente es encontrar el signo de Courvoisier-Terrier (vesícula biliar palpable) en tumores de localización cefálica o palpar una masa en hemiabdomen superior en tumores de cuerpo y cola localmente avanzados.

1) Diagnóstico por imágenes:

a) Técnicas no invasivas:Radiografía de tóraxEcografía abdominalTomografía computada

helicoidalResonancia nuclear

magnéticaTomografía de emisión de

positrones

b) Técnica invasivas:Colangio pancreatografía

retrógrada endoscópicaEcografía endoscópicaAngiografía

2) Laparoscopia

3) Diagnóstico inmunohistológico

4) Laboratorio de análisis cl ínicos

5) Marcador tumoral: CA19-9

DIAGNÓSTICOMÉTODOS DE DIAGNÓSTICO

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO

La ecografía abdominal es útil para detectar masas de 2 cm o mayores y establecer su contenido líquido o sólido, dilatación de las vías biliares y de los conductos pancreáticos, presencia de adenopatías, metástasis hepáticas, ascitis y distinguir entre ictericia obstructiva y no obstructiva.

La tomografía computada (TC) complementa las limitaciones de la ecografía, pero su principal inconveniente reside en que no diferencia el origen inflamatorio o neoplásico de determinadas lesiones, la TC helicoidal (TCH, de alta resolución) ha mejorado el rendimiento, llegándose a descubrir anomalías en el 95% de los casos.

Con TCH y contraste endovenoso se puede evaluar con precisión la relación entre el tumor (densidad baja) y el tronco celíaco (densidad mayor) o arteria mesentérica superior y la confluencia de la vena porta y mesentérica superior (figura N° 1a y b).

La resonancia nuclear magnética (RNM) no aporta dato de interés superiores a la TCH .

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICOLa ecografía endoscópica (EUS) es otra herramienta adicional para la estadificación del

cáncer de páncreas, logrando visualizar la infiltración de estructuras vecinas, tanto sólidas como vasculares, identificar las adenopatías pancreáticas y peripancreáticas, además se puede obtener material para biopsia a través de punción aspirativa con aguja fina con precisión y seguridad. Sin embargo, debe ser interpretado por un citopatólogo experimentado al realizar las punciones biopsia para evitar que no ocurran los falsos positivos. Los resultados falsos negativos son muy comunes, rondan el 40%.

La laparoscopia ha sido utilizada para detectar lesiones extrapancreáticas no visibles en la TC y asegurar que la laparotomía se realizara a pacientes con enfermedad localizada.

La laparoscopia puede prevenir laparotomías innecesarias en algunos pacientes puntuales con cáncer pancreático localizado potencialmente resecables; sin embargo, no se dispone de datos que apoyen su efectividad y su uso rutinario.

La TCH también ha reducido el papel de la angiografía preoperatoria. La angiografía no suministra los detalles anatómicos necesarios en la relación entre el tumor y la AMS suministrada por la TC con contraste de alta calidad.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICOAngiografía permite visualizar la luz del vaso, el tumor que lo rodea y los tejidos blandos

no pueden ser evaluados. Se limita su uso para casos de reintervenciones, en los que identificar una arteria hepática aberrante puede prevenir una lesión yatrógena durante la disección portal en una extensa cicatriz procedente de una intervención biliar previa.

El diagnóstico patológico mediante aspiración percutánea con aguja fina (PAAF), guiada por TC o por EUS, es el procedimiento de elección en pacientes con cáncer pancreático localmente avanzados y metastásico; siendo un procedimiento seguro y exacto

En pacientes que se presentan con una clínica e imágenes radiológicas consistente en una neoplasia resecable, la cirugía es diagnóstica y terapéutica.

Los análisis de sangre u orina suelen ser de poco valor diagnóstico, excepto en pacientes con ictericias en los que sugieren obstrucción biliar: hiperbilirrubinemia total con predominio de la directa, e incremento de la fosfatasa alcalina, del colesterol sérico, eriterosedimentación acelerada y anemia.

En los avanzados se presenta: disproteinemia con hipoalbuminemia, aumento de las alfas 1 y alfa 2 globulinas, de las enzimas gamma glutamil transferasa (GGT), lacticodeshidrogenasa (LDH), Transaminasa glutamico oxalacética (TGO) y glutamico pirívica (TGP).

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICOEL CA 19-9 ES UN ANTÍGENO ASOCIADO A TUMOR, CON UN INCREMENTO FRECUENTE DE SU CONCENTRACIÓN SÉRICA EN PACIENTES CON ADENOCARCINOMA DE PÁNCREAS, TRACTO BILIAR Y EN ALGUNOS CÁNCERES DE COLON; TAMBIÉN SE HA OBSERVADO UN LEVE AUMENTO EN CIERTAS ENFERMEDADES BENIGNAS COMO LA PANCREATITIS.

UN ESTUDIO RECIENTE, PRESENTADO EN ASCO 2004, EVALUÓ LA CONCENTRACIÓN DEL CA 19-9 COMO FACTOR PREDICTIVO DE MALIGNIDAD EN TODOS LOS PACIENTES QUE SERÍAN SOMETIDOS A UNA CIRUGÍA PANCREÁTICA. EN LOS 53 PACIENTES INGRESADOS EN EL ESTUDIO, TOMARON COMO VARIABLE, LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE ESTE MARCADOR, LA BILIRRUBINA, LA EDAD Y EL SEXO. LA CONCLUSIÓN DE LOS AUTORES FUE QUE LA ELEVACIÓN MAYOR A 150 U/ML DEL CA19-9, LA ICTERICIA Y EDAD MAYOR A 50 AÑOS PARECE SER UN PATRÓN SUGESTIVO DE ENFERMEDAD MALIGNA PANCREÁTICA.

SI BIEN EL CA 19-9 PUEDE AYUDAR A LA EVALUACIÓN INICIAL DE PACIENTES CON SOSPECHA DE UN ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO, TAMBIÉN SE MUESTRA ÚTIL EN EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES A POSTERIORI DE LOS TRATAMIENTOS EFECTUADOS. EN ESTOS CASOS LA DISMINUCIÓN SERIAL DEL CA 19-9 ESTUVO RELACIONADA CON MEJORÍA EN LA SOBREVIDA DE ENFERMOS SOMETIDOS A CIRUGÍA QUIMIOTERAPIA.

Figura N° 1. TC helicoidal mostrando un tumor de cabeza de páncreas. (a) la fecha marca la arteria mesentérica superior, (a y b) tumor en el centro de la imagen.

Figura N° 1 a Figura N°1 b

Figura N° 2. La colangio pancreatografía retrógrada endoscópica permite ver las alteraciones de los conductos pancreáticos y de las vías biliares, así como efectuar cepillado para citología o aspirado del jugo pancreático y la colocación de prótesis como tratamiento preoperatorio de la ictericia o definitivo en caso de paliación.

Figura N° 2.Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica

Ca AMPULAR

Ca COLEDOCO TERMINAL

CÁLCULO ENCLAVADO

ESTENOSIS VÍA BILIAR

Ca DUODENAL

PANCREATITIS CRÓNICA

TUMOR BENIGNO

LINFOMA

DIANÓSTICO DIFERENCIAL

ESTADIFICACIÓN

Una vez efectuado el diagnóstico de cáncer de páncreas, es necesario proceder a su estadificación. Dicha estadificación tiene como objetivo principal poder establecer si el tumor es o no resecable, utilizando para ello la clasificación del TNM, de la American Joint Committle on Cancer cuya última revisión para este tumor fue del año 2002 (tabla N°3). La misma intenta combinar la estadificación clínica con la patológica.

Tumor primarioTX Tumor primario no puede ser evaluado.T0 No hay evidencia de tumor

primario. T1 Tumor l imitado al páncreas, de menos 2 cm. de diámetro .

T2 Tumor l imitado al páncreas, de más de 2 cm. de diámetro.

T3 Tumor que se extiende más allá del páncreas sin compromiso del eje celíaco o

la arteria mesentérica superior.

T4 Tumor que compromete el eje celíaco o la arteria mesentérica superior

Ganglios l infáticos regionalesNx Los ganglios regionales no pueden evaluarse.

N0 No hay metástasis en los ganglios l infáticos.

N1 Metástasis en los ganglios l infáticos regionales.

Metástasis a Distancia Mx No se puede evaluar metástasis a distancia.

M0 No hay metástasis a distancia.

M1 Presencia de metástasis a distancia.

TABLA N° 3: SISTEMA DE GRADUACIÓN TNM EN EL CÁNCER DE PÁNCREAS (2002)AMERICAN JOINT COMMITTLE ON CANCER (AJCC)

Clasificación por estadios

Estadio 0: Tis N0 M0Estadio IA: T1 N0 M0Estadio IB: T2 N0 M0Estadio IIA: T3 N0 M0Estadio IIB: T1 N1 M0

T2 N1 M0T3 N1 M0

Estadio II I : T4 Cualquier N M0Estadio IV: Cualquier T Cualquier N M1

ESTADIFICACIÓN

Estadificación clínica: Se obtiene a través del examen físico, de la TCH y una radiografía de tórax, permitiendo clasificar así los tumores en resecables, localmente avanzados y metastáticos..

La EUS (realizada por un operador experimentado) puede aportar información clínica y diagnóstico histológica por toma de biopsia con PAFF. La ERCP se emplea para la colocación de stemt en pacientes con obstrucción biliar, además, ambas técnicas pueden ser utilizadas para confirmar el hallazgo de un tumor pancreático no visualizado en la TCH.

La laparoscopia se realiza para descartar tumores pequeños peritoneales o hepáticos cuando la TCH es sospechosa.

Estadificación patológica: Se establece cuando se estudia la pieza quirúrgica, sea con resección parcial o completa del páncreas.

La metodología de estadificación tumoral suele hacerse a través de una secuencia diagnóstica, considerando la TCH, CPRE, la USE y la laparoscopia.

El MDACC de la Universidad de Texas, se basa en un algoritmo ( f igura N°5 ), para tumores con sospecha o probado por medio de biopsia de la cabeza del páncreas.

Figura N° 5. Algoritmo de manejo uti l izado en el MDACC para pacientes con sospecha o probado por medio de biopsia de la cabeza pancreática. La angiograf ía es l levada a cabo en pacientes que han s ido sometidos a bypass bi l iar previo, implicando al conducto bi l iar común para definir la anatomía arteria l hepática antes de la pancreatoduodenectomía reoperatoria. La laparoscopia no se l leva a cabo de forma rutinaria. La ERCP es l levada a cabo para confirmar la estenosis aparentemente maligna del conducto bi l iar común antes de la pancreatoduodenectomia. FNA: Punción aspirativa con aguja f ina.

Figura N° 3. Sitios frecuentes de metástasis del adenocarcinoma pancreático.

PRONÓSTICO

El adenocarcinoma de páncreas es un tumor raramente curable, apenas un 20% de los pacientes son potencialmente resecables con la cirugía en sus estadíos tempranos, con una supervivencia media de 11 a 18 meses y una tasa de sobrevida a largo plazo de aproximadamente el 20% (1).

Los pacientes con tumores localmente avanzados alcanzan una supervivencia media de 10 a 12 meses y en los pacientes con diseminación metastásica la supervivencia no excede de 3 a 6 meses.

Los factores de riesgo que disminuyen la sobrevida de los pacientes están asociados con las metástasis ganglionares regionales, tumores pobremente diferenciados, el tamaño del tumor primario, las resecciones incompletas, los márgenes de resección insuficientes, los tumores inextirpables y las metástasis a distancia.

TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREASReseccion quirurgica

Quimioterapia: 5-fluorouraci lo y gemcitabina

Radioterapia combinada con Qmtx

Tratamiento sintomatico:

-dolor, colestasis, vomitos, insuf.

pancreatica exocrina, depresion

TUMORES DE PANCREAS

Tumores benignos del pancreas exocrino :

cistoadenoma seroso, cistoadenoma mucinoso, adenoma mucinoso papilar intraductal, teratoma maduro quístico,etc

TUMORES DE PANCREASTumores benignos del páncreas endocrino:

Adenoma bien diferenciado, insul inoma, adenoma no funcionante, gastrinoma, vipoma, glucagonoma, somatostatinoma,etc

Otras de estas neoplasias pueden tener mayor o menor diferenciación y/o grado de malignidad

Se espera de la TCH información sobre la presencia o ausencia de metástasis hepáticas, peritoneales, valorar el sistema de las VMS y portal y su relación entre estas venas y las tributarias del tumor; la relación del tumor con la AMS, tronco celíaco, gastroduodenales, hepática y si es posible la existencia de anomalías vasculares anatómicas.Esta tecnología puede valorar la resecabilidad del 80%, con el siguiente criterio: 1) No evidencia de enfermedad extrahepática, 2) No evidencia de obstrucción de las venas mesentéricas superior y portal y 3) No extensión del tumor al tronco celíaco y AMS

TABLA N° 4. MÁRGENES QUIRÚRGICOS

Deben establecerse con precisión:

Margen de resección del conducto biliar

Margen de resección pancreática

Margen de resección retroperitoneal

Margen de resección del duodeno

Margen de resección en el duodeno

Margen de resección del estómago distal

El PET ha mostrado ser eficaz en la distinción entre cáncer de páncreas y pancreatitis crónica (sens 85% al 98% y espec 53% al 93%), en la identificación de metástasis ocultas, de gran utilidad en enfermedades localizadas para distinguir entre cambios inflamatorios o neoplásicos, en el monitoreo de la respuesta a los tratamientos y la detección de metástasis a distancia.

HISTOPATOLOGÍA

Los MCN, poco frecuentes, son también productores de mucina y se diferencian por no involucrar al sistema ductal pancreático. Tiene aspecto morfológico de epitelio columnar, con producción de mucina, reviste la pared del cístico, puede sufrir cambios a una arquitectura papilar, con o sin citología atípica o invasión estromal; la mayoría presentan un denso estroma del tipo ovárico (ovarian-like stroma).

El IPMN es un tumor productor de mucina, que involucra a los grandes conductos pancreáticos, presentan mutaciones en el oncogen K-ras en un 60%, se han identificado numerosas pérdidas alélicas en diferentes cromosomas de los brazos 1p, 3p, 6p, 8p, 9p, 17p, 18p y 22p, que ocurren frecuentemente en las áreas atípicas del IPMN. En contraste con los tumores mucinosos císticos y el adenocarcinoma ductal, expresan en un 97% la proteína DPC4.

Histopatológica