Actualización sobre los tumores no definitorios de sida

José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR

Logroño

Programa de educación médica independiente (EMI) organizado

por Lluita contra La Sida con colaboración económica de :

ViiV HC no ha intervenido en la selección de los

ponentes, en la selección de los contenidos ni en la organización operativa del evento

Conflictos de interés

•  Abbvie

•  BMS

•  Janssen

•  Gilead

•  MSD

•  ViiV

Esquema de la presentación

•  Introducción

•  Epidemiología

•  Efecto del tratamiento antirretroviral (TAR)

•  Patogénesis

•  Clínica

•  Manejo terapéutico

•  Pronóstico

•  Prevención

Introducción

Introducción

•  El cáncer ha sido una comorbilidad presente desde el inicio de esta pandemia.

•  A pesar del éxito del TAR, el cáncer tiene una elevada morbi- mortalidad atribuible a la infección por VIH.

•  Los estudios epidemiológicos son una herramienta útil que nos ayudan a conocer el estado de “salud” de los pacientes con infección por VIH.

•  El VIH, la inmunodepresión, y la inflamación son elementos clave en el desarrollo de este problema.

Epidemiología

TNDS en la era TAR

Shiels et al. JAIDS 2009

Metaanálisis de 18 estudios sobre TNDS (n = 625.716)

Incidencia de cáncer ajustada por edad y por año de diagnóstico

Patel et al. Ann Intern Med 2008

Incidencia estandarizada de TNDS en población VIH+ (Cohorte ASD y HOPS; n =54.780) vs VIH- (SEER)

1992-2003

¿Se debe la mayor prevalencia de TNDS al envejecimiento acelerado?

1. Shiels et al. JNCI 2011

Distribución hipotética del cáncer 1

TNDS 2

Patogénesis

Papel del VIH en el cáncer

1.Shiels et al. JNCI 2011;2.Helleberg et al. AIDS 2014;3.el-Solh et al. Immunol Invest 1997;4.Harrod et al. J Biol Chem 2003;5.Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995;6.Altavilla et al. Am J Pathol 2000;7.Bruyand et al. JAIDS 2015;8.Borges et al. AIDS 2013;9.Borges et al. JID 2016

Cáncer Expectativa de vida 1

Factores de riesgo

tradicionales 2

Virus oncogénicos

Efectos oncogénicos

VIH 3-6

Toxicidad TAR 7

Inflamación 8

Factores de riesgo de los TNDS

•  Edad avanzada 1-7

•  Aumento de expectativa de vida 1

•  Raza caucásica 1,6

•  Eventos sida8 o tumores previos 1-3

•  NNRTIs 9, IPs 10

•  Cifra actual de CD4 <500 cel/mL 1,11 o <200 3-5,7

•  Nadir CD4 9

•  Tabaquismo 1,2,5

•  Coinfección por virus oncogénicos 1,3,5,6

•  HDL-c bajo (<39 mg/dL hombres y <49 mg/dL mujeres) 12 1.  Reekie et al. Cancer 2010; 2. Silverberg et al.AIDS 2007; 3. Petoumenos et al. HIV Med. 2013; 4. Franzetti et al. JAIDS 2013; 5. Calabresi et al. HIV Med 2013;

6. Crum-Cianflone et al. AIDS 2009; 7. Krishnan et al. Oncology 2011; 8. Clifford et al. Br J Cancer 2012; 9. Powles et al. J Clin Oncol 2009; 10. Bruyand et al. JAIDS 2015; 11. Silverberg et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 12. Squillace et al. Medicine 2016

Papel del VIH en el cáncer

•  El VIH no es considerado, a priori, un virus oncogénico.

•  Dificulta la reparación del ADN 1

•  HIV tat 2-5:

1. Wistuba et al. AIDS Patient Care & STD 1999; 2. el-Solh et al. Immunol Invest 1997; 3. Harrod et al. J Biol Chem 2003; 4. Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995; 5. Altavilla et al. Am J Pathol 2000

-  bloquea genes supresores tumorales,

-  activa proto-oncogenes,

-  inhibe la apoptosis, y

-  puede aumentar la sensibilidad de los tejidos a los carcinógenos químicos 1,2

CD4+ y TNDS

Guiguet et al. Lancet Oncol 2009

Incidencia de TNDS (ANRS 1998-2006) (n = 52.278)

Análisis multivariante

•  Similar al observado en los pacientes trasplantados.

EBV LH VIH Tx

VH-8 SK VIH Tx

VHB/VHC VIH Tx

LNH VIH Tx

H. pylori VIH Tx

HPV Cérvix VIH Tx

Ano VIH Tx

Incidencia de cáncer en VIH/SIDA y en Tx: metaanálisis

Basado en Grulich et al. Lancet 2007

1 10 100 1000 10000 SIR

0

40

80

120

160

0-6 7-12 13-18 19-24 >24

Los pacientes inmunodiscordantes tienen un elevado riesgo de ENDS

•  EuroSIDA (n = 2913).

Basado en Zoufaly et al. Plos One 2014

Meses

Rati

o x

100

pers

onas

-año

Inmunodiscordante No inmunodiscordante

Son muchas las coinfecciones asociadas con un mayor riesgo de cáncer

Hígado

Hígado

Linfomas

Cérvix, pene, ano…

Papel protector de las estatinas

•  Instituto de San Raffaele (n = 5.357).

Galli et al. AIDS 2014

Exposición a carcinógenos

•  Alta prevalencia de tabaquismo 1 y consumo de alcohol 2.

•  Estudio danés que evalúa el impacto de muertes atribuidas al tabaco en pacientes VIH 3.

•  2.921 VIH+ (1995-2010) (se excluyen UDVP) vs. 10.642 VIH-.

1. Saves et al. CID 2003; 2. Galvan et al. J Stud Alcohol 2002; 3. Helleberg et al. CID 2013

Fumador activo Ex-fumador Nunca fumó

VIH+ 47% 18% 35%

VIH- 21% 33% 47%

Tabaquismo y cáncer

Entre los pacientes VIH fumadores 1:

•  El riesgo de muerte global x4,4.

•  El riesgo de muerte no sida x5,3.

•  La pérdida de esperanza de vida en VIH+ es:

- 5,1 años como consecuencia del propio VIH, y

- 12,3 años como consecuencia del tabaco.

•  El tabaco parece aumentar la inmuoactivación del VIH 2

1. Helleberg et al. CID 2013; 2. Valiathan et al. Plos One 2014

Efecto del TAR

TAR y riesgo de TNDS

Bruyand et al. JAIDS 2015

Incidencia de TNDS (D:A:D 2004-2012) (n = 1832 cánceres)

Inhibidores de la proteasa y riesgo de cáncer anal

Mbang et al. PlosOne 2015

Riesgo de cáncer anal (Veterans HIV Clinical Case Registry 1985-2010) (n = 28.886)

<0,001

0,7

Integrasas y riesgo de cáncer

Grint et al. 15th EACS 2015 #PE11/9

EuroSIDA - EuroCOORD Pacientes tratados con raltegravir (n = 4.467)

Efecto de los fármacos antirretrovirales

•  In vitro: zidovudina podría ser potencialmente carcinogénico en humanos 1

•  In vitro: nelfinavir inducen apoptosis, lo que favorecería su efecto antitumoral 2

•  In vitro: efavirenz tiene un efecto citotóxico selectivo sobre las células tumorales 3

•  In vivo (múridos): Indinavir 4 y maraviroc 5 previenen el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

1. Olivero et al. Mutagenesis 2005; 2.Gills et al. Clin Cancer Res 2007; 3.Hecht et al. AIDS 2013; 4.Esposito et al. Cancer Res 2006; 5.Ochoa-Callejero et al. PLoS One 2013

¿Previene el inicio precoz del TAR los TNDS?

1. Borges et al. Curr Opin HIV AIDS 2016; 2. INSIGHT START Study. NEJM 2015

Inicio precoz del TAR y TNDS 1

SMART 2

Clínica

Las características tumorales difieren en los pacientes VIH+ y VIH-

•  Su presentación suele ser atípica y en estadíos más avanzados

Basado en Glaser et al. Cancer 2003

VIH+ (%) VIH- (%) OR

Edad (30-39) 41 21 5,8 (3,8-8,9)

Síntomas B 62 35 4,4 (2,6-7,4)

Extra-nodal 62 31 4,7 (3-7,3)

Estadíos III-IV 73 38 7 (7,3-11,5)

EBV+ 43 18 29,8 (11,9-74,8)

Pronóstico

Pronóstico

•  Mayor mortalidad comparada con la población general 1-3

•  Algunos estudios sugieren la menor probabilidad de recibir

tratamiento oncológico 4-6, otros no 2 (¿?)

1.Coghill et al. J Clin Oncol 2015; 2. Sigel et al. Br J Cancer 2013; 3. Marcus et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 4. Suneja et al. AIDS 2013; 5. Suneja et al. J Clin Oncol 2014 ; 6. Suneja et al. Cancer 2016

Marcus et al 3

Sigel et al 2

Anal Próstata Colon Pulmón LH

Pronóstico

Worm et al. BMC Infect Dis 2013

Mortalidad acumulada tras el diagnóstico del TNDS (D:A:D 2004-2010)

Posibles limitaciones para el tratamiento oncológico

•  Mayor número de comorbilidades 1

•  Ausencia de ensayos clínicos específicos 2

•  Preocupación por el posible aumento de las interacciones, de

la menor eficacia del tratamiento… 2

•  ¿Es necesario llevar a cabo ensayos clínicos específicos?.

1. Suneja et al. Cancer 2016; 2. Suneja et al. Curr Opin HIV AIDS 2016

Alvarnas et al. Bllod 2016

Manejo terapéutico

Quimioterapia y TAR

•  El tratamiento antitumoral debe ser el mismo que el de la

población general.

•  El TAR es imprescindible en el manejo de estos pacientes.

- Si está con TAR: mantenerlo y valorar interacciones.

- Si está sin TAR: parece razonable empezar de forma simultánea.

•  Estrecha monitorización de la cifra de CD4 (mayor riesgo de inmunosupresión).

•  Evaluar posibles interacciones y toxicidades añadidas.

Posible aumento de la toxicidad

Basado en Wilkins et al en:11th Int Congress Drug Therapy in HIV Infection 2012; Rubinstein et al. AIDS 2014

ART Citotóxicos

Mielosupresión AZT Mayoría

Neuropatía ddI, d4T Doxorubicina, Etoposido, Vinblastina

Nefropatía TDF Cisplatino

Náuseas, vómitos IPs, AZT Mayoría

Diarrea LPV/r 5-FUO, Metotrexate

Hepatotoxicidad NRTIs, NNRTIs Metotrexate

TAR concomitante en un paciente con quimioterapia

Torres et al. Clin Microbiol Infect 2014

•  154 pacientes (80% hombres; 51% raza blanca; 58% tumores hematológicos).

•  Eficacia (a los 6 meses) (CV <200 cop/ml).

NRTI + INSTI vs. NRTI + IP p = 0,005 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,001 NRTI + INSTI vs. NRTI + IP p = 0,02 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,005

0

20

40

60

80

100

Total Sin TAR previa TAR previa

NRTI+INSTI

NRTI+IP

NRTI+NNRTI

Otras

%

TAR concomitante en un paciente con quimioterapia

Casado et al. Antiv Ther 2015

•  30 pacientes (17 TDF/FTC y 13 ABC/3TC + RAL).

•  Nadir CD4 268 cel/mm3.

•  Sida previo 75%.

•  TNDS 19.

•  No se describen interacciones por RAL.

•  Ningún efecto adverso debido al TAR.

Monitorización

•  La quimioterapia puede reducir la cifra de CD4.

•  En los LNH el descenso de CD4 puede ser >50%1. La cifra de CD4 se recupera 6-12 meses después de finalizar la quimioterapia.

•  La radiación pélvica es mielosupresiva y el descenso de CD4 puede ser aún mayor y no llegar a recuperarse 2.

•  Antes de iniciar la quimioterapia, y con independencia de la cifra de CD4, se recomienda la profilaxis frente a P. jiroveci 3.

1.Powles et al. AIDS 2002; 2.Alfa-Wali et al. Ann Oncol 2012; 3.Rubinstein et al. AIDS 2014

Prevención

Prevención

•  Diagnóstico precoz del VIH.

•  Inicio precoz del TAR.

•  Estilos de vida saludables (nutrición, ejercicio,…).

•  Cese del hábito tabáquico y del consumo de alcohol.

•  Protección solar.

•  Cribaje (serológico, HPV, ecografía, anoscopia, cérvix…).

•  Vacunaciones (VHB, HPV).

•  Alto índice de sospecha.

Shepherd et al. CROI 2017 #O12

Cese del tabaquismo y riesgo de cáncer

Cohorte D:A:D

Sigel et al. Lancet HIV 2016

Cribaje

•  Suelen recoger la práctica empleada en los programa de atención a los pacientes no infectados por el VIH.

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guid2/

•  ¿Entre las excepciones?:

TAC vs RxT en fumadores: - Datos a favor 1

- Datos en contra 2

1. Makinson et al. AIDS 2015; 2. Hulbert et al. J Thorac Oncol 2014

Conclusiones

•  Las personas con infección por VIH tienen un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer.

•  La mayoría de los estudios señalan el aumento del riesgo del hepatocarcinoma y el descenso del cáncer de pulmón.

•  Debido al progresivo envejecimiento de la población VIH, se espera que aumente el número de personas con TNDS.

•  Se hacen imprescindibles las estrategias de prevención y de diagnóstico precoz.