Actualización en PD-L1

Dr. F. Ignacio Aranda López

Hospital General U. de Alicante

110 Reunión de la SEAP/IAP-COMUNIDAD VALENCIANA H. Universitario de Elche, 17/11/2017

Sistema inmune y cáncer Más de 100 años de investigación

“Infiltrado linforeticular” Origen de cáncer en localizaciones con inflamación crónica

Rudolph Virchow (1821-1902)

…he thought that the infection he produced would have the side effect of shrinking the malignant tumor…

Peter Linsley

Descripción del primer receptor inhibidor “chekpoint”

Año 2002 primeros ensayos fase I con ipilimumab

Hanahan D. Cell, 2011

Vaso ateniente, figuras negras, s. V ane

Diciembre 2013

Inhibidoras

CPA/CTs CPA/CTs

CTLA-4

PD-1

PD-L1

B7.1

BTLA

LAG-3

HVEM

MHC

B7.1

PD-L2

B7.2

Activadoras

CD137

CD28

OX40

GITR

CD27

CD70

CD137L

GITRL

OX40L

B7.1

TCR

B7.2

MHC

T cell

Regulación de la activación del linfocito T

Pardoll DM. NRC 2012

Atezolizumab Durvalumab

Pembrolizumab Nivolumab

Mecanismos de expresión de PD-L1 por las CTs

Tasa de respuesta en CPCNP (Meta-análisis. Gandini S, 2016)

PD-L1 NEG.: 11% PD-L1 POS. : 29%

Keynote-024 305 pacientes CPCNP, estadio IV PD-L1 >50% SVG (6m) 80 vs 72% TR 45% vs 28%

Reck M, et al. NEJM 2016

PD-L1 y respuesta a pembrolizumab

Pembrolizumab (2015)

Primera línea ACA/CCG/CPCNP-NOS

avanzado o metastásico (con carbo y pemetrexed)

Segunda línea: CCE y no-CCE

avanzado o metastásico

PD-L1 (companion)

Si EGFR/ALK/ROS1 negativo y PD-L1 ≥50%

Si PD-L1 ≥1%

NCCN, 2017

Diagnóstico por favor

EGFR

ALK ROS1

PD-L1

Rápido, rápido…

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y

cuando?

¿Cómo debe informarse?

PD-L1

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y

cuando?

¿Cómo debe informarse?

PD-L1

Ac antiPD-L1 Anticuerpo Origen Prueba Fármaco

22C3 mouse Dako DAKO PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Assay

Pembrolizumab Companion, FDA

Melanoma (2014) CPCNP (2015) (CT) Ca cabeza y cuello (2016) Hodgkin (2017)

SP263 rabbit Ventana Ventana PD-L1 (SP263) Assay

Durvalumab (Complementary, FDA) Pembrolizumab (Companion)

Ca urotelial (CT y CI) (2017) CPCNP (CT)

28-8 rabbit Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Assay

Nivolumab Complementary, FDA

Melanoma (2014) CPCNP-nSC(2015) (CT) Hodgkin (2016) Ca cabeza y cuello (2016) Ca urotelial (2017) Ca colorrectal IMS (2017)

SP142 rabbit Ventana Ventana PD-L1 (SP142) Assay

Atezolizumab Complementary, FDA

Ca urotelial (CT y CI) (2016)

Estudio comparativo de Ac antiPD-L1: proyecto blueprint

• Estudio patrocinado por AACR, 4

compañías farmacéuticas, 2 compañías de IHQ (Ventana y Dako) y IASLC

• Evaluación de 4 anticuerpos • Conclusiones.

• Buena concordancia entre tres de los Acs (SP263, 22C3 Y 28-8)

• Resultado variable dependiente de los puntos de corte y metodología

• La utilidad de cada Ac deberá ser evaluada en función de su carácter predictivo

Ratcliffe MJ, et al. Clin Cancer Res 2017

Ratcliffe MJ, et al. Clin Cancer Res 2017

In conclusion, the concordance between the PD-L1 antibodies 22C3, 28-8 and SP263 is relatively good when evaluating lung cancers and suggests that any one of these assays may be sufficient as basis for decision on treatment with nivolumab, pembrolizumab, and durvalumab. The scoring of the pathologist presents an intrinsic source of error that should be considered especially at low PD-L1 scores.

Brumström H et al. Mod Pathol 2017

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y

cuando?

¿Cómo debe informarse?

PD-L1

Controles Guías y plataformas

Registro de resultados Programas de calidad

Corte % positivos

≥1% 28

≥5% 26

≥50% 13

Resultados (HGUA, n=150; 22C3)

Cooper, 2015 678 I-III 22C3 28 (1%)

7,4 (50%)

Sun, 2016 1070 I-IV 22C3 38 (1%)

6 (50%)

<1% 1-49% ≥50%

KEYNOTE-001 36,1 38,4 25,5

Aranda, FI et al. 72,0 14,7 13,3

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras?

¿En qué pacientes y cuando?

¿Cómo debe informarse?

PD-L1

PD-L1: en qué material

– Tejido tumoral fijado en FNT e incluido en parafina

– Tejido archivado o fresco procedente de biopsias, escisiones o resecciones.

– Tumores primarios o metastásicos.

Muestras citológicas o tejido decalcificado (Bx hueso) no son aceptables (o con cautela) al no disponerse de estudios de validación.

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y

cuando?

¿Cómo debe informarse?

PD-L1

Biomarcador acompañante vs complementario

– El resultado ayuda en la evaluación del riesgo-beneficio

– No es necesario un documento guía

- Proporciona información que es esencial para la indicación del fármaco

- Documento guía aprobado por la FDA

Acompañante al diagnóstico

Complementario al diagnóstico

PD-L1

López Ríos REP, 2015

PD-L1

¿Que técnica/Ac?

¿Cómo garantizar la calidad?

¿En qué muestras? ¿En qué pacientes y

cuando?

¿Cómo se debe valorar e informar?

PD-L1

Valoración de la tinción con PD-L1 en CPCNP (22C3 y SP263)

Tipo celular Células tumorales no necróticas

Localización celular Membrana

Patrón de tinción Total, parcial, basolateral, granular

Intensidad Cualquier nivel

Descripción % de células tumorales positivas en relación al total de células tumorales preservadas

Otros Indicar Ac y plataforma

Tasa de respuesta por % PD-L1 en CPCNP

Hellmann et al. ASCO 2016

Nivo+Ipilimumab

Nivolumab

PD-L1 alta expresión

Tinción debil (membrana), citoplasma

Tinción de histiocitos

Tinción de células inmunes en

interfase

Heterogeneidad tumoral

Baja expresión vs negativo

Problemas de interpretación

Pigmentos

PD-L1

Mujer, 54a BTB CCE Fumadora 40a/p

PD-L1

PD-L1 positivo (4%), baja expresión

PDL-1 negativo

PD-L1 negativo

PD-L1 negativo

Hombre 55a Fumador de 40 a/P CCE-Q pT2b pN0 cM0 Recaída al año

PD-L1

“Because PD-L1 heterogeneity may occur, scoring may be facilitated by dividing the slide into areas with equal amounts of ‘‘neoplastic cells’’ at low magnification, with evaluation of each area for percentage PD-L1 positivity. The percentage positivity from each area is then added, and divided by the total number of areas”. Recomendación PPS. En APLM, 2017

PDL-1 y pronóstico

IHQ PD-L1 y pronóstico CPCNP Autor n Estadio Ac % pos

(corte)

SV Tipo

Mu, 2011 109 I-III NR (IF)

53

(sc mediana)

menor CPCNP

Chen, 2012 120 I-III NR (PC)

56

(sc >2)

menor CPCNP

Velcheti, 2013 303 I-IV MIH1,5H1 25 menor CPCNP

Yang, 2014 163 I NR (PC) 40 (5%) mayor

No en SVG

ACA

Zhang, 2015 143 I-III SAB2900365 49

(sc 8)

menor ACA

Cooper, 2015 678 I-III 22C3 28 (1%)

7,4 (50%)

mayor en CCE

ns ACA

CPCNP

Yang, 2016 105 I NR (PC) 56 (5%) mayor CCE

Sun, 2016 1070 I-IV 22C3 38 (1%)

6 (50%)

menor SLE

ns SVG

CPCNP

Inamura,2016 268 I-IV E1L3N/TMA 1 (5%) menor SVG ACA

HR IC (95%) p

≥5% 116 vs 62 m 2,64 1,30-5,34 0,005

HGUA, CPCNP n=150 TMAs

Biomarcadores en inmunoterapia: futuro inmediato

Microambiente Nivel celular

RNA

Nivel transcripcional

Carga mutacional e identificación de

neoantígenos

NGS

Nivel genómico

PD-L1 en CTs e inflamatorias IHQ multitinción

Yarchoan M, et al. NRC, 2017

Correlación entre % de mutaciones somáticas y tasa de respuesta a bloqueo

Neoplasia Fármaco año Técnica/Ac

Melanoma Pembrolizumab Nivolumab

2014 2014

22C3 28-8

Complemen

CPCNP Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Durvalumab

2015 2015 2016 2017

22C3/SP263 28-8 SP142 SP263

Companion Complemen Complemen Complemen

Tumores IMS Pembrolizumab 2017 IMS Companion

Ca renal Atezolizumab 2017 SP142 Companion

Ca urotelial Atezolizumab Durvalumab Nivolumab

2016 2017 2017

SP142 SP263 28-8

Complemen Complemen Complemen

Ca cabeza y cuello

Pembrolizumab Nivolumab

2016 2016

22C3 28-8

Complemen

L. Hodgkin Pembrolizumab 2017 22C3 Complemen

Diferentes fármacos Diferentes neoplasias

Diferentes contextos clínicos

Diferentes pautas de valoración

Escenario complejo

Hanahan D. Cell, 2011

Anti PD1 y antiPDL1