Actualización en IOM paraciclos de baja complejidad

Dr. Alejandro Villalobos CastroEspecialista en Ginecología y Obstetricia

Especialista en Medicina ReproductivaEspecialista en Medicina Materno Fetal

Aspectos históricos

Antes de la década de los 60 no existía tratamiento

1961 sale al mercado MRL/41 (Clomifeno)

1063 se logra obtener Gonadotropina Urinaria de mujeresposmenopásicas (HMG) (solo tenían 3 a 4% de pureza, aprobadaporque era lo único que existía)

1987 aparece la FSH urinaria, obtenida a partir de la purificación de la HMG.

FSH urinaria altamente purificada aparece después con menos de 0,1 UI de LH y menos de 5% de impurezas (anualmente se requieren más de 60 millones de litros de orina de 300.000 donantes.

Aspectos históricos

1999 FSH recombinante : FSH bioquímicamente pura, altaactividad específica y se produce en grandes cantidades en el laboratorio sin donantes.

FSH recombinante

LH recombinante

HCG recombinante.

Década de los 70:

GnRH aislada en 1978.

Agentes inhibidores de prolactina.

Añ0 2000 : Inhibidores de aromatasa (Letrozol)

1.-Para que necesito IOM?

-Paciente anovuladora?

-Factor masculino para IAH?

-Infertilidad de causa no conocida?

CAUSAS MAS FRECUENTES DE ANOVULACION

Síndrome de ovario poliquístico (6-10% de las pacientes en edad reproductiva)

Hipogonadismo hipogonadotrófico

Falla ovárica prematura

Hiperprolactinemia

Síndrome de folículo estimulado no roto.

Síndrome del folículo ovárico vacío.

IOM EN PCOD

HISTORIA

• Descrito en 1935: Irving F. Stein, Michael L. Leventhal. Hospital Michael Reese Chicago

• Síndrome que asociaba:

• Disfunción ovárica

• Hiperandrogenismo

• Presencia de ovarios poliquísticos.

Irving Freiler Stein (1887 – 1976). Michael Leo Leventhal (1901-1971).

80 años después…

El nombre es aceptado pero conceptualmente es incorrecto…

Es la endocrinopatía más frecuente en edad reproductiva (7-8% de mujeres en edad reproductiva)

Es la principal causa de trastornos ovulatorios

Actualmente se reconoce como un problema de salud pública con serias repercusiones a largo plazo

Como hemos llegado a saber lo que sabemos?

Primera descripción del Síndrome 1934 Stein y Leventhal:

7 pacientes con serias alteraciones del ciclo menstrual (5 amenorreicas y 2 con irregularidades menstruales)

La mayoría hiperandrogénicas (4 con hirsutismo y 1 con acné)

Todas con ovarios aumentados de tamaño y poliquísticos (neumopelvigrafía y laparotomía)

Stein IF, Leventhal ML, Amenorrhea associated with bilteral polycystic ovaries. Am J ObstetGynecol 1935; 29, 181

Como hemos llegado a saber lo que sabemos?

Consecuencia de la primera descripción del síndrome: Criterio diagnóstico bastante rígido:

“Solo aquellas mujeres que presentaran amenorrea, infertilidad, hirsutismo, obesidad y ovarios poliquísticos aumentados de tamaño”

Como hemos llegado a saber lo que sabemos?

• Finales de 1950:

– Se inician los análisis hormonales, el análisis bioquímico empieza a formar parte del diagnóstico, sin embargo también se hace evidente que sería muy difícil encontrar un hallazgo patognomónico del síndrome

Como hemos llegado a saber lo que sabemos?

• 1970: Yen y colboradores describen las anormalidades en el eje H-H-O: secreción anormal de FSH e hipersecreción de LH

• Finales de los 70’s: aparecen pruebas de laboratorio sensibles y específicas para andrógenos

Como hemos llegado a saber lo que sabemos?

• Inicios de los 80’s: se descubre la asociación entre el SOP con la hiperinsulinemia através de la relación con el hiperandrogenismo

• 1981 : Swanson y colbs. :Describen por primera vez la morfología ovárica por ultrasonido transabdominal

• Finales de los 80’s: aparece el transductor vaginal

Ante un síndrome tan heterogéneo, con tantos y dinámicos fenotipos, en el que no existe un solo signo o síntoma considerado como SINE QUA NON...

Principales características clínicas utilizadas o sugeridas para definir el diagnóstico de SOP

• Anovulación crónica

• Hiperandrogenismo

• Secreción inapropiada de gonadotropinas

• Morfología ovárica

• Resistencia periférica a la insulina

• Obesidad

CRITERIOS DIAGNOSTICOSBethesda, Maryland: abril 1990 NICHD/NIH

• Hallazgo definitivo o probable– Hiperandrogenismo 64%– Exclusión de otras etiologías 60%– Disfunción menstrual 52%– Hiperandrogenismo clínico 48%

• Hallazgo Posible– Resistencia insulínica 69%– Inicio perimenárquico 62%– LH/FSH elevado 55%– Fenotipo ecográfico 52%– Hiperandrogenismo clínico 52%– Disfunción menstrual 45%

NO HUBO UN CRITERIO QUE FUERA MENCIONADO POR TODOS LOS PARTICIPANTES COMO DEFINITIVO

NICHD/NIH

No incluyeron apariencia sonográficade los ovarios

Principal punto de discordia entre los grupos Americanos y Europeos

Resumen de opiniones en orden de importancia:

1. Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia2. Disfunción ovulatoria3. Exclusión de otros desórdenes conocidos

Consenso de RotterdamESHRE/ASRM

• Criterios diagnósticos del consenso de Rotterdam del 2003

La presencia de 2 de los siguientes 3 criterios establece el diagnóstico:

1.-Oligo o anovulación

2.-Signos de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

3.-Fenotipo ultrasonográfico

Consenso de RotterdamESHRE/ASRM sobre

“MORFOLOGIA OVARICA SONOGRAFICA”

• Por sí sola NO establece el diagnóstico del síndrome:

AL MENOS 1 DE LOS 3 SIGUIENTES

1.-Doce o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro independiente de su distribución

2.-Volúmen ovárico mayor de 10 cm3, independiente de las características del estroma

3.-Un solo ovario con cualquiera de los dos criterios anteriores

Consenso de RotterdamESHRE/ASRM sobre morfología ovárica sonográfica

• Estos criterios NO APLICAN en mujeres que están tomando ACO’s

• Siempre que sea posible el US transvaginal

• INDISPENSABLE hacer el US entre el día 3-5 del ciclo, o en amenorreicas hacerlo 3-5 días luego de inducir sangrado con P4

• Calcular el volúmen ovárico con las tres medidas.

34 años. G3P3CM regulares sin anticoncepciónIMC 22, No datos clínicos de hiperandrogenismoCon ACO’s desde hace 6 meses

32 años Amenorreas de 1 añoSolo sangra por deprivación de P4IMC 27, Hirsutismo Infertilidad primaria de 6 años

Un síndrome con múltiples manifestaciones clínicas…

SOP

Disfunciones menstruales

Pérdida gestacional

Síndrome metabólico

Hiperandrogenismo

Infertilidad

Que produce el hiperandrogenismoen el SOP

RPI

HIPERINSULINEMIA

HIPERANDROGENISMO

Hechos que se conocen…

• La hiperinsulinemia produce aumento en la producción ovárica de andrógenos

• 1980 primera descripción por Burghen y Givens:

• Establecen la relación entre los niveles de insulina y testosterona, y la magnitud de la hiperinsulinemia se correlaciona con el grado de expresión clínica del SOP

Métodos de ayuno para diagnóstico de RPI

• Insulina basal mayor o igual a 20 mUI/ml en mujeres blancas o mayor o igual a 23 mUI/ml en mujeres afroamericanas

• Razón glucosa basal/insulina basal: MENOR a 4,5:

• Sensibilidad 95% y especificidad del 84%

Inducción de ovulación para tratamientos de baja complejidad en PCOD

Pérdida de peso y cambio en hábitos de vida

Aumento en IMC se correlaciona con hirsutismo, alteraciones del ciclo e infertilidad

Obesidad moderada (IMC <27 Kg/m2) se asocia con disminución de posiblidades de ovulación.

Pérdida del 5% o más del peso corporal total es capaz de hacer desaparecer o reducir notablemente los síntomas, y producir ovulaciones espontáneas.

Pérdida de peso

13 pacientes con infertilidad por anovulación, resistencia a clomifeno, e IMC mayor de 30, con pérdida de peso promedio de 6,3 Kg

Restauración de ovulación en 12 de 13 pacientes

11 gestaciones

5 gestaciones espontáneas.

Clark AM, Leger W, Galletly C, Tomlinson L, Blaney F, Wang X, et al. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulationrates in anovulatory obese women. Hum Reprod. 1995; 10: 2705-12

Pérdida de peso

Entre 50% al 100% de las mujeres obesas con SOP recuperan su función reproductiva cuando pierden entre el 5 al 10% de su peso corporal en un período de 6 meses

Kiddy et al. 1992

SENSIBILIZANTES A LA ACCION DE LA INSULINA

Más utilizado: Metformina (biguanida de administración oral)

MECANISMO DE ACCION

Inhibe la producción hepática de glucosa sin provocar hipoglicemia en pacientes normoglicémicos

Incrementa el número de receptores pero no aumenta la secreción de insulina

Mejora la incorporación de glucosa a las células del músculo estriado y disminuye su absorción intestinal

-Mejora la sensibilidad a la insulina

-Disminuye el hiperandrogenismo

-Disminuye la concentración de LH

-Incrementa la SHBG

METFORMINA

• Las mujeres delgadas con SOP tienen una resistencia a la insulina intrínseca, y las obesas con SOP tienen una resistencia adicional relacionada con su obesidad.

• Los medicamentos sensibilizadores a la insulina son eficaces tanto en obesas como en delgadas: por lo que se considera que RPI es una condición intrínseca del SOP.

METFORMINA

Modula y restaura los episodios de secreción espontánea de LH en pacientes NO OBESAS con PCOD y RPI.

Mejora el microambiente intrafolicular, permitiendo un mejor desarrollo y crecimiento del folículo

Detiene la producción de andrógenos en pacientes con PCOD no obesas y restaura el normal funcionamiento del ovario.

Los ciclos ovulatorios se reanudan en el 60% de los casos, obteniéndose gestaciones en 39 a 58% **

** Baillargeon JP, Iourno MJ, Jakubowicz DJ, et al. Metformin therapy increasesInsulin-stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycanmediator in women with polycistic ovary syndrome. J. Clin Endocrinol Metab 200489:141-9

METFORMINA

Dosis usual: oscilan entre 1500 a 2000 mg/día

Inicio del tratamiento se debe realizar entre 4-6 semanas antes de la estimulación de la ovulación

Si logra embarazo: Debe mantenerse la metformina hasta observar latido cardíaco embrionario.

CITRATO DE CLOMIFENO

Tradicionalmente ha sido el tratamiento de primera línea en IOM en pacientes con PCOD

Eficacia

Seguridad

Fácil administración

Antiestrógeno, actúa inhibiendo el sistema de retroalimentación negativa a nivel del eje HHO

Induce ovulación al bloquear la acción de los niveles circulantes de estradiol sobre hipotálamo e hipófisis, provoca una descarga mayor de GnRH y FSH.

Es capaz de disminuir la concentración sérica de LH y aumentar los niveles de SHBG

CITRATO DE CLOMIFENO

Consigue inducir ovulación en 70-85% de las pacientes, aunque solo 40% logran embarazo luego de varios ciclos.

Razón del fracazo de ovulación en mujeres con PCOD es la ausencia de respuesta ovárica a una concentración adecuada de FSH.

Dósis inicial 50-100 mg / día . En caso de no conseguir ciclo ovulatorio puede aumentarse hasta 150mg / día.

Falla a Clomifeno:

No han ocurrido ovulaciones con dosis máximas 200-250 mg/día

O cuando no ha ocurrido embarazo luego de 6 meses de tratamiento

CITRATO DE CLOMIFENO

Tasas de gestación por ciclo: 6-10%

Tasa de gestación acumulada a 6 ciclos: 30-50%

INHIBIDORES DE LA ENZIMA AROMATASA

Letrozol:

Inhibidor de la aromatasa de administraciónoral, que estimula la foliculogénesis sin losefectos adversos sobre el endometrio de losantiestrógenos.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA AROMATASA

EFECTOS:

Reducen las dosis necesarias de FSH en tratamientos FIV

Incrementan la respuesta ovarica a la FSH en pacientes baja respondedoras.

Incrementan la respuesta ovárica en pacientes con endometriosis

Producen un descenso en la concentración de estradiol, reduciendo, por tanto , el riesgo de SHO

INHIBIDORES DE LA ENZIMA AROMATASA

POSOLOGIA:

Se administra igual al CC: 2,5 mg diarios, por 5 días a partir del día 3 de ciclo.

Vida media corta (45 horas)

Proporciona tasas de embarazo similares o superiores al CC

Presentan un grosor endometrial parecido a un ciclo natural

Menos efectos secundarios que los observados con CC.

Tasas de ovulación 75% en pacientes con PCOD y tasas de gestación de 10-25% por ciclo.

GONADOTROPINAS

Constituyen el tratamiento más aceptable para las pacientes resistentes a CC

Se recomienda el uso de FSH-r (100% pura, es decir totalmente libre de LH)

Riesgo del tratamiento: SHO y embarazo múltiple.

Protocolo recomendado Step-Up

Protocolo Step-up

Tasas de ovulación alrededor de 85% por ciclo

Duración media del tratamiento 9-14 días

13,5% de cancelación

Tasas de gestación acumulada fue de 48,08% al cabo de 4 ciclos y de 53,10% tras 6 ciclos

Tasa de embarazos gemelares fue de 5,97% y la de abortos 9,6%

Incidencia de SHO moderado fue de 1,24 a 2,5% y la del SHO leve 3,18 a 6,99%. Incidencia de SHO severo 0%

MANEJO QUIRURGICO

Stein y Leventhal 1935:– 7 mujeres amenorreicas resección en cuña

100% regularon menstruación

2 lograron embarazo

Stein 1964: serie 108 mujeres con RCO por 30 años:– Menstruación cíclica 95%

– 71 de las 83 que desaban embarazo lo lograron

1981 JOHN HOPKINS HOSPITAL– Restauración de ovulación 91,1 %

– Tasa cruda de embarazo 47,8 % (ADHERENCIAS)

100% de mujeres que se reinvestigaron por infertilidad luego de RCO, presentaron adherencias significativas tubáricas, mientras que ninguna tenía previamente adherencias pélvicas.

Cae en desuso la RCOB por el riesgo de daño en las trompas

DRILLING LAPAROSCOPICO

Gjonnaess 1984:

– 92% de 62 mujeres tratadas con laparoscopía y

drilling ovárico ovularon en los siguientes 3 meses,

con tasa de concepción del 80%

Greemblatt y Casper 1987 (USA):

– Tasas de ovulación de 97 %

Daniel y Miller (1989)

– 85 mujeres con PCOD resistente a clomifeno, tasa de

ovulación 71% y tasa de concepción del 56%