CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A

DISTANCIA 2011-2012

TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO

Nº 5

ACTUALIZACIÓN DIAGNÓSTICA

EN CÁNCER DE MAMA

I.S.S.N.- 1988-7469

Título: Taller del Laboratorio Clínico

Editor: Asociación Española de Biopatología Médica

Maquetación: AEBM

Fecha de Distribución: marzo de 2012

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Actualización diagnóstica en cáncer de mama

Gema Mª Varo Sánchez, Residente de cuarto año de Análisis

Clínicos. Carolina Andrés Fernández, Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos del Complejo

Hospitalario Universitario de Albacete.

1. Introducción

2. Epidemiología en cáncer de mama

3. Factores de riesgo en cáncer de mama

4. Diagnóstico genético en cáncer de mama hereditario

5. Asesoramiento genético en cáncer de mama hereditario

6. Marcadores tumorales en cáncer de mama

7. Recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica en el manejo del

cáncer de mama con marcadores tumorales serológicos e

histológicos y los genes BRCA1/BRCA2

8. Tratamiento preventivo en cáncer de mama

9. Algoritmos diagnósticos en cáncer de mama

10. Conclusiones

11. Referencias

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1. Introducción

En países industrializados, el cáncer de mama (CM) es el cáncer más frecuente y de mayor mortalidad en mujeres, mostrando una incidencia creciente en los últimos años debido a los avances en la detección precoz de la enfermedad, así como a la mejoría de los tratamientos disponibles (1).

La gran mayoría de los casos de cáncer de mama son esporádicos (70-80%), y se hallan en mujeres sin antecedentes familiares de la enfermedad. Por otro lado, entre el 15-20% de los casos de cáncer de mama existe una agregación familiar. Y aproximadamente entre un 5 y un 10% de los CM son de origen hereditario, estando en su mayoría relacionados con mutaciones en los genes supresores de tumores de mayor susceptibilidad a CM: BRCA1 y BRCA2. En los casos de ser portador de la mutación para BRCA1 y BRCA2, hasta un 70% llega a desarrollar cáncer de mama.

El tratamiento primario para el CM localizado es o bien la cirugía conservadora de la mama y la radiación, o la mastectomía. Tras el tratamiento primario, la mayoría de las mujeres con cáncer de mama invasivo reciben terapia adyuvante sistémica, como la quimioterapia, terapia hormonal o una combinación de quimioterapia y terapia hormonal (2).

Una gestión racional del empleo de marcadores pronósticos y predictivos, mediante las recomendaciones de grupos de expertos, es necesaria en el manejo de esta enfermedad y en la detección precoz de la misma, fundamental para mejorar la calidad de vida del paciente.

2. Epidemiología en el cáncer de mama

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, con 1,38 millones de casos nuevos diagnosticados en 2008 en el mundo, lo que corresponde a un 23% y el segundo lugar de todos los cánceres (3). En España, durante el 2008, el cáncer de mama fue el de mayor mortalidad entre las mujeres, con una incidencia de 60.000 casos nuevos (Figura 1).

Figura 1. Mortalidad e incidencia de cáncer en España en el año 2008 según sexo.

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Es el cáncer más común en las regiones desarrolladas, con alrededor de 690.000 casos nuevos estimados en cada región (proporción de la población 1:4). Las tasas de incidencia varían de 19,3 por 100.000 mujeres en el África oriental a 89,7 por cada 100.000 mujeres en Europa occidental, y son altos (más de 80 por 100.000) en las regiones desarrolladas del mundo (excepto Japón) y bajos (menos de 40 por 100.000) en la mayoría de las regiones en desarrollo. El rango de las tasas de mortalidad es mucho menor (alrededor de 19.6 por cada 100.000) a causa de la

supervivencia más favorable de CM en las regiones desarrolladas (4).

Como se observa en el gráfico de la figura 2, se sitúa el cáncer de mama como la quinta causa de muerte por cáncer en general (458.000 defunciones), pero sigue siendo la causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres.

Figura 2. Mortalidad e incidencia de cáncer en regiones desarrolladas y en desarrollo

en el año 2008.

3. Factores de riesgo de cáncer de mama

Se ha constatado mediante estudios epidemiológicos factores de riesgo conocidos del cáncer de mama, tales como la edad, antecedentes familiares, edad del primer embarazo a término, menarquía precoz, menopausia tardía y la densidad mamaria, los cuales no son modificables. Sin embargo, hay diversos factores asociados con un mayor riesgo de CM (la obesidad, el consumo de alcohol, la falta de actividad física, etc.) que sí son modificables. Es una buena estrategia de salud preventiva para la mujer reducir estos factores de riesgo conocidos tanto como sea posible. Otros factores de riesgo estudiados se han asociado con menor consistencia con el cáncer de mama, como son la dieta, el uso de contraceptivos orales, la lactancia y el aborto; o son menos frecuentes en la población general, como es el caso de las radiaciones ionizantes.

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En el cáncer de mama, los antecedentes familiares incrementan la probabilidad de desarrollar un cáncer de este tipo, relacionado con la similitud genética y ambiental entre los miembros de una familia. Así, en mujeres con un familiar de primer grado afectado el CM el riesgo es de dos a tres veces superior, y es menos del doble cuando se trata de un familiar de segundo grado. Es de destacar el aumento considerable del riesgo cuando están afectados dos familiares de primer grado, el diagnóstico es a una edad temprana (<40 años), o bien, cuando el familiar sufre un cáncer de mama bilateral (5).

Asimismo, recientes estudios sobre riesgo relativo de cáncer de mama demuestran un mayor peso del componente genético comparado con otros factores medioambientales. Ejemplo de ello es el mayor riesgo existente en gemelas monocigotas frente a dicigotas.

Se han estudiado las influencias de otros muchos factores en el riesgo de padecer cáncer de mama, entre ellos se encuentran factores antropométricos y nutricionales, estilo de vida, así como multitud de factores ambientales. A pesar del interés de los distintos estudios epidemiológicos en identificar factores etiológicos de CM, el 70% a 80% de todos los cánceres de mama aparecen en mujeres sin factores de riesgo identificables. No disponer de una forma segura de evitar padecer el cáncer de mama, hacen esencial el uso de las mamografías periódicas como cribado poblacional en el diagnóstico precoz de la enfermedad. En la tabla 1 se muestra el riesgo relativo de cáncer de mama de los principales factores estudiados.

Tabla 1. Clasificación de factores de riesgo más frecuentes en cáncer de mama (6).

FACTORES Riesgo relativo

Mujer

Edad (65 años vs <65 años, aunque aumenta el riesgo de todas las edades hasta los 80 años)

Ciertas mutaciones genéticas heredadas de cáncer de mama (BRCA1 o BRCA2)

Dos o más familiares de primer grado con cáncer de mama

diagnosticados a una edad temprana Antecedentes personales de cáncer de mama

Alta densidad del tejido mamario Biopsia confirmatoria de hiperplasia atípica

>4

Un pariente de primer grado con cáncer de mama Altas dosis de radiación en el pecho

Alta densidad ósea (postmenopáusicas)

2.1-4.0

Edad tardía del primer embarazo a término (> 30 años)

Menarquia temprana (<12 años) Menopausia tardía (> 55 años)

No embarazos a término

Ausencia de lactancia materna Uso de anticonceptivos orales

Consumo reciente y a largo plazo de estrógenos y progestina

Obesidad (postmenopáusicas)

Otros factores de la historia personal de cáncer de endometrio o de ovario

Consumo de alcohol Alto nivel socioeconómico

Herencia judía asquenazí

1.1-2.0

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4. Diagnóstico genético en cáncer de mama hereditario

De todos los casos de cáncer de mama, aproximadamente de un 5 a un 10 % se asocian a cáncer de origen hereditario, de herencia autosómica dominante y, en concreto, como consecuencia de mutaciones en línea germinal de genes de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia, como son el BRCA1 y el BRCA2 (7).

Los genes BRCA1 y BRCA2 están involucrados en dos procesos celulares fundamentales: la reparación del ADN dañado y la regulación del proceso de la transcripción. Son genes con baja frecuencia de mutación en la población general (<0.005), pero al ser de elevada penetrancia, cuando se es portador de la mutación el riesgo de padecer cáncer es muy alto (riesgo relativo>10). Las mujeres portadoras de una mutación germinal en BRCA1 y/o BRCA2 tienen entre un 1,5 y un 4% de riesgo por año de desarrollar cáncer de mama. Los genes BRCA1 y BRCA2 llegan a explicar un 20% de los casos de cáncer de mama familiar, por este motivo, se sigue investigando en el hallazgo de nuevos genes específicos de este síndrome.

Así, se han identificado más genes con mutaciones de alta penetrancia para el cáncer de mama como son: el gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni), el gen PTEN (síndrome de Cowden) y el gen STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers), entre otros, menos frecuentes (aproximadamente un 1% de los casos de cáncer de mama). Además, se encuentran actualmente en investigación genes de baja penetrancia, tales como PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, etc. Es de destacar su importancia en la explicación del modelo poligénico del CM. Desde que se identificaron BRCA1 y BRCA2, no se han hallado otros genes de alto riesgo específicamente implicados en el CM, lo que ha llevado a explicar el exceso del riesgo familiar observado por la acumulación y combinación de factores de bajo o moderado riesgo (8).

Un reciente estudio identifica la mutación en RAD51C asociada a un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario, además se demuestra que RAD51C es un gen de susceptibilidad al cáncer relacionado con la reparación del ADN mediante recombinación homóloga (9).

En la tabla 2 se muestran los genes identificados de susceptibilidad al CM, de elevada y moderada penetrancia, con el riesgo relativo, la frecuencia de mutación en la población así como las estrategias de posibles dianas terapéuticas.

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Tabla 2. Genes de elevada y moderada penetrancia en CM (10).

BRCA1 y BRCA2 son genes de gran heterogeneidad alélica, además de los más estudiados genéticamente por ser de mayor relevancia en la susceptibilidad al cáncer de mama en familias y mujeres de alto riesgo. Estos genes presentan un elevado número de mutaciones, las cuales se recogen en la web Breast Cancer Information Core. Asimismo, se han identificado múltiples polimorfismos correspondientes a las variaciones genéticas poblacionales, además de otros muchos loci identificados hasta el momento, algunos de ellos se recogen en la tabla 3.

Tabla 3. Loci de susceptibilidad al CM identificados a través de GWAS (11).

Genes Localización cromosómica

SNP Odds Ratio (OR) (95% Intervalo de

confianza[CI])

Intergenic 1p11.2 rs11249433 1.08 (1.02–1.15)

Intergenic 2q35 rs13387042 1.21 (1.14–1.29)

SLC4A7,NEK10 3p24 rs4973768 1.16 (1.10–1.24)

MRPS30 5p12 rs10941679 1.11 (1.04–1.19)

MAP3K1 5q11.2 rs889312 1.22 (1.14–1.30)

ESR1 6q25.1 rs2046210 1.15 (1.08–1.22)

Intergenic 8q24.21 rs13281615 1.14 (1.07–1.21)

CDKN2A,

CDKN2B

9p21 rs1011970 1.09 (1.04–1.14)

ANKRD16, FBXO18

10p15.1 rs2380205 0.94 (0.91–0.98)

ZNF365 10q21.2 rs10995190 0.86 (0.82–0.91)

ZMIZ1 10q22.3 rs704010 1.07 (1.03–1.11)

FGFR2 10q26.13 rs2981582 1.43 (1.35–1.53)

LSP1 11p15.5 rs3817198 1.12 (1.05–1.19)

Intergenic 11q13 rs614367 1.15 (1.10–1.20)

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RAD51B 14q24.1 rs999737 0.89 (0.83–0.95)

TOX3 16q12.1 rs3803662 1.30 (1.22–1.39)

COX11 17q23.2 rs6504950 0.92 (0.86–0.99)

Existen diversos estudios que evalúan la presencia de mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en familias españolas. Además se han identificado mutaciones recurrentes en ambos genes, que se caracterizan por presentarse de forma repetida en familias no emparentadas. Dichas mutaciones suelen provenir de un ancestro portador, que tras sucesivas generaciones endogámicas, pasa a ser una alteración frecuente. Actualmente, una de las mutaciones recurrentes más frecuentes del BRCA1 en la población española es la 185delAG y la 5382insC, con elevada prevalencia en judíos askenazis (Figura 3). Otras mutaciones frecuentes en BRCA1 son la 243delA (localizada en Cataluña) y la 330A>G (de origen gallego); y en BRCA2, la 3036del4 (común en Europa), la 6857delAA (origen catalán) y la 9254del5

(presente en Cataluña y Levante).

El análisis molecular de BRCA1 y BRCA2 es un estudio laborioso y complejo debido al gran tamaño de los genes, y en concreto se analizan por completo tanto los exones como las secuencias intrónicas que los limitan. Así, en el caso de localizar alguna mutación puntual, se recomienda la secuenciación completa para su correcta caracterización.

Figura 3. Distribución de las mutaciones más frecuentes de los genes de susceptibilidad a

cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 (12).

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Hoy en día disponemos de diversos métodos de cribado de mutaciones, atendiendo al tipo y/o tamaño de mutación, estructura del locus, y si es conocida o no la mutación a detectar, variando la sensibilidad y fiabilidad analítica en cada caso. Resulta fundamental que cada laboratorio, una vez decidida la técnica molecular a emplear, realice el estudio genético con la mayor brevedad y sensibilidad posible y ocasionando los menores costes posibles.

Ejemplo de las diferentes técnicas que se disponen para realizar un cribado de los segmentos en los que se fragmenta la secuencia de cada gen es el análisis de polimorfismos de conformación de DNA de cadena simple o Single-Stranded Conformation Polymorphism (SSCP), permite un estudio sencillo pero de baja detección. Sin embargo, emplear el análisis en gradiente de desnaturalización (DGGE) o de temperatura (TGGE) nos permite conseguir una detección aproximadamente del 95 %, pero de mayor complejidad.

Otra opción es la cromatografía líquida de alta resolución (dHPLC) o puede usarse la secuenciación como procedimiento inicial, aunque es una técnica larga y costosa. La capacidad de detección de la secuenciación es máxima para pequeñas variaciones de la secuencia, pero no es útil para el hallazgo de grandes alteraciones o reordenamientos.

Por ello, en el caso de grandes alteraciones o reordenamientos en BRCA1 y BRCA2, la hibridación de múltiples sondas específicas o Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification (MLPA) es una buena opción. Para lograr una rápida detección de las mutaciones, y debido al elevado número de kilobases de ambos genes, resulta más conveniente comenzar el análisis por las mutaciones recurrentes, y en caso de no localizar ninguna, proceder al estudio completo de ambos genes.

5. Asesoramiento genético en cáncer de mama hereditario

En el proceso de asesoramiento genético hay que diferenciar entre la estimación del riesgo de desarrollar cáncer de mama y la estimación del riesgo de ser portador de una mutación genética en los genes de alta penetrancia (13). Para ambas estimaciones se dispone de criterios clínicos y de diferentes modelos matemáticos que pueden respaldar la decisión de realizar un estudio genético. Previamente a la realización de la prueba genética, el asesoramiento genético se

basa en una serie de pasos claves que consisten en lo siguiente:

1. Recogida de la historia médica personal y familiar lo más correcta y completa posible, y así obtener el árbol familiar. Es recomendable llegar a completar hasta tres generaciones empleando la nomenclatura y símbolos estandarizados para la construcción del árbol. En la figura 4 se recoge un ejemplo de árbol familiar de cáncer de mama hereditario, candidato de

estudio de asesoramiento genético.

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Figura 4. Ejemplo de árbol genealógico de cáncer de mama hereditario.

2. Analizar y evaluar el árbol con el fin de clasificar a la familia como bajo, moderado o alto riesgo de predisposición hereditaria al cáncer de mama. Por este motivo, en el consejo y asesoramiento genético es fundamental conocer cuándo una mujer se la clasifica de alto riesgo en el cáncer de

mama, y esto es así cuando se da alguna de las siguientes circunstancias:

Portadora de una mutación del gen BRCA1 o BRCA2. Tener un pariente de primer grado con una mutación del gen BRCA1 o BRCA2. Tener un riesgo de CM mayor del 20%, de acuerdo al riesgo de herramientas de evaluación que se basa principalmente en la historia de la familia. Estar diagnosticada de síndrome de Li-Fraumeni, de síndrome de Cowden, o de síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba.

Las mujeres en riesgo moderadamente aumentado incluyen aquellas que reúnen alguna de las siguientes condiciones:

Tener un riesgo de cáncer de mama de 15%-20%, según el riesgo de herramientas de evaluación que se basan principalmente en la historia de la familia Tener historial personal de cáncer de mama Tener senos extremadamente densos o irregularmente densos en la evaluación de las mamografías

Existen diversos modelos de estimación del riesgo de padecer cáncer (por ejemplo: Gail, Claus, Tyrer-Cuzick, BRCAPRO, etc.), así como modelos para la estimación de la probabilidad de ser portador de la mutación (por ejemplo: BRCAPRO, MMRPRO, etc.).

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3. Ofrecer la información del riesgo de desarrollar cáncer y el de ser portador de la mutación y realizar las recomendaciones clínicas más adecuadas en función del mismo.

4. Ofrecer la realización del test genético, informando de las ventajas y las limitaciones del mismo, sin olvidar el consentimiento informado en el caso de realizar la prueba.

Según el último consenso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (14), se recomienda ofrecer la prueba genética en alguno de los siguientes casos:

Individuo con historia familiar sugestiva de predisposición hereditaria al cáncer

Existe posibilidad de interpretación de los resultados de la prueba genética

Los resultados genéticos ayudarán en el diagnóstico o manejo de la enfermedad del individuo o de sus familiares

En la Tabla 4 se observan los criterios de indicación de estudio genético familiar de BRCA1/BRCA2, según las recomendaciones actuales de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Tabla 4. Criterios de indicación de estudio familiar de los genes BRCA1 y BRCA2 según la SEOM

Un caso de cáncer de mama en una mujer de 40 años o menor. Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en la misma paciente.

Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es bilateral o en una mujer menor de 50 años.

Un caso de cáncer de mama en mujer de menos de 50 años o bilateral, y

un caso de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado. Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos 1 caso de ovario) en

familiares de primer o segundo grado. Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.

Un caso de cáncer de mama en varón y al menos 1 familiar de primero

segundo grado con cáncer de mama u ovario.

5. Por último, es muy importante en el proceso de asesoramiento la comunicación personal de los resultados del test, y la correcta interpretación de los mismos. Asimismo, debe de ofrecerse al individuo los recursos médicos, el apoyo psicológico y el posterior seguimiento personalizado necesario para que éste pueda afrontar el resultado de la mejor manera

posible.

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6. Marcadores tumorales en el cáncer de mama

Entre los marcadores tumorales serológicos más utilizados en cáncer de mama encontramos CEA, CA 15.3, CA 27.29 y HER2/neu (15).

El Antígeno carcinoembrionario (CEA) es una glucoproteína de elevado peso molecular, cuya concentración sérica aumenta de forma notable en neoplasias epiteliales, como cáncer de colon, recto, pulmón, mama y laringe, pero que también puede elevarse en numerosas patologías no tumorales como cirrosis hepática, hepatitis crónica activa, ictericia obstructiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, úlcera peptídica y pancreatitis. También puede elevarse ligeramente en fumadores.

El Antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), es una glicoproteína compleja relacionada con las mucinas, cuyo valor sérico se eleva en neoplasias epiteliales, como cáncer de mama, ovario, endometrio y carcinomas no diferenciados de células pequeñas de pulmón, pero también en hepatopatías e insuficiencia renal.

El Antígeno carbohidrato 27.29 (CA 27.29 o BR 27.29), es también una glicoproteína compleja que pertenece a la familia de las mucinas. Proporciona información similar al CA15.3 aunque su uso está menos extendido.

El HER2/neu es un receptor de membrana de 185 kDa, con actividad de tirosinquinasa. El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (q21). La sobreexpresión de la proteina HER2/neu en la membrana de las células tumorales depende de la amplificación del gen y tiene lugar entre el 15 y el 30% de los carcinomas de mama. Esta proteína puede detectarse mediante inmunohistoquímica a partir de la muestra biopsiada, y en casos dudosos puede confirmase mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Alrededor de uno de cada cinco pacientes con CM dan resultado positivo para este receptor. También es posible detectar en suero parte de esta oncoproteína (100kDa), mediante inmunoensayos de ELISA o quimioluminiscencia directa. La determinación tisular de HER-2 se realiza en la práctica clínica con fines pronósticos (en combinación con otros factores) y como factor predictivo de respuesta al tratamiento con trastuzumab (Herceptin) (16). Su determinación en suero está siendo evaluada y los estudios preliminares indican que podría tener utilidad para determinar el pronóstico, predecir la respuesta a la terapia hormonal, quimioterapia y tratamiento con trastuzumab, para seguimiento postoperatorio y monitorización de la terapia en enfermedad avanzada y aunque menos sensible que CA 15.3 y CEA, podría tener utilidad en monitorización en los casos en que estos marcadores no se elevan.

Disponemos de otros marcadores histológicos, que se comentan a continuación y ofrecen una información muy valiosa en el manejo de la neoplasia mamaria.

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El Antígeno Polipeptídico Tisular (TPA) y el Antígeno Polipeptídico Tisular Específico (TPS), son fragmentos de citoqueratinas, que se elevan en neoplasias epiteliales, pero también en numerosos procesos benignos, como infecciones bacterianas, hepatopatías o insuficiencia renal. Se usan clínicamente en algunos países, aunque no han sido validados por estudios de alto nivel de evidencia (nivel III), para el seguimiento postoperatorio de pacientes sin evidencia de recaída y en la monitorización del tratamiento en enfermedad avanzada. También podrían tener utilidad en pacientes en los que CA 15.3, BR 27.29 o CEA no se elevan.

La utilidad principal de la determinación de positividad para receptores de estrógenos y receptores de progesterona es seleccionar a los pacientes con cáncer precoz o avanzado de mama que pueden tener respuesta al tratamiento hormonal. Alrededor de dos tercios de los pacientes con cáncer de mama dan positivo para al menos uno de estos marcadores (17). Los cánceres positivos para receptores hormonales tienden a crecer más lentamente y tienen mejor pronóstico que los negativos. Los receptores de estrógenos y los receptores de progesterona pueden determinarse por inmunohistoquímica a partir de biopsia de muestras o bien mediante test bioquímicos (ELISA o ensayos basados en la unión de ligando) a partir de suero. Aunque la mayoría de los estudios clínicos que incluyen estos receptores han sido realizados mediante test bioquímicos, estudios recientes han mostrado que el valor pronóstico y predictivo de la respuesta al tratamiento hormonal que proporcionan estos receptores por inmunohistoquímica es igual o incluso en algunos estudios parece que superior al proporcionado por los tests bioquímicos.

Estudios recientes emplean células tumorales circulantes en sangre para evaluar el pronóstico y la monitorización terapéutica en enfermedad avanzada. Se encuentran bajo investigación estudios proteómicos para la detección precoz y la monitorización, si bien los resultados hasta el momento parecen contradictorios.

7. Recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica en el manejo del cáncer de mama con marcadores tumorales serológicos, histológicos y los genes BRCA1/BRCA2

En la actualidad, uno de los principales objetivos en el manejo del cáncer de mama es decidir el tratamiento paliativo más adecuado para el paciente. En este contexto, el uso de los niveles de marcadores tumorales serológicos puede ser útil para decidir si mantener un tipo de terapia, poner fin a su uso, o cambiar a una alternativa. Por este motivo, en 2008 la NACB (National Academy of Clinical Biochemistry) presenta las nuevas directrices en el manejo de los marcadores tumorales serológicos en cáncer de mama, elaboradas por el comité de expertos (18). Para llevarla a cabo, se prestó especial atención a las revisiones, incluidas las revisiones sistemáticas, y ensayos prospectivos aleatorizados que incluían el uso de marcadores, así como las directrices emitidas por los paneles de expertos (Tabla 5).

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Tabla 5. Recomendaciones de las GPC en el uso de marcadores tumorales y el estudio genético de BRCA1/BRCA2 en cáncer de mama.

MARCADOR Uso EGTM

2005

ESMO

2005

ASCO

2007

NCCN

2008

NACB

2008

CEA

1.Seguimiento postoperatorio

2.Monitorización enfermedad avanzada

1 y 2 NO 2 - 2

CA 15.3 1 Y 2 NO 2 NO 1 1 Y 2

BR 27.29

BRCA1/BRC

A2

Identificar mujeres con

mayor riesgo de cáncer de mama

hereditario

SÍ SÍ SÍ

El Grupo NACB no recomienda el uso rutinario de CEA en la vigilancia de los

pacientes con cáncer de mama diagnosticado. Además, para el seguimiento de los pacientes con enfermedad avanzada, no debe ser utilizado solo, pues es generalmente menos sensible que CA 15.3 y BR 27.29, pero en ocasiones, CEA puede ser informativo cuando los niveles de marcadores de MUC-1 relacionados se mantienen por debajo del punto de corte. En relación con el examen radiológico y clínico, CEA puede ser usado para monitorizar la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado.

De acuerdo con ASCO (American Society of Clinical Oncology) y NCCN (National Comprehensive Cancer Network), CA 15.3 no debe ser utilizado solamente

para supervisar el tratamiento en la enfermedad avanzada (19, 20).

El Grupo EGTM (European Group on Tumor Marker) recomienda que en pacientes con enfermedad metastásica, los marcadores se deben determinar antes de cada ciclo de quimioterapia y por lo menos cada 3 meses para los pacientes que reciben terapia hormonal. El Grupo NACB establece que CA 15.3 o BR 27.29 en combinación con imágenes y el examen clínico se puede utilizar para controlar la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado. En estos pacientes, dos aumentos sucesivos (cada uno superior en un 30% al anterior) tienden a indicar una enfermedad progresiva y puede resultar muy útil en la suspensión del tratamiento, el cambio en la terapia, o la entrada del paciente en los ensayos clínicos que evalúan

nuevos tratamientos contra el cáncer.

Para los pacientes con enfermedad evaluable, un incremento sostenido de las concentraciones de marcadores (CEA, 15.3 o 27.29) sugieren enfermedad progresiva

(nivel de evidencia III).

Así, de acuerdo con la ASCO, el Colegio Americano de Patólogos, y paneles de la NCCN, el Grupo NACB recomienda la determinación del gen HER-2 en todos los pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama invasivo. En la actualidad, el principal objetivo de la determinación de HER-2 es para seleccionar los pacientes que pueden ser tratados con trastuzumab en cáncer de mama, ya sea temprano o avanzado. En combinación con otros factores, HER-2 también se puede utilizar para determinar el pronóstico. No hay datos suficientes disponibles en la actualidad para

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recomendar el uso rutinario de determinaciones serológicas de HER-2. Sin embargo, estudios previos sugieren que el HER-2 en suero puede ser de utilidad en el seguimiento de pacientes con cáncer de mama avanzado en tratamiento con

trastuzumab.

En 2008, la FDA autoriza la comercialización de un nuevo ensayo de hibridación in situ cromogénica (CISH, Invitrogen) con el fin para identificar a los posibles pacientes para tratar con trastuzumab, además de un test de HER-2 en suero (Siemens Healthcare Diagnostics) para el seguimiento y monitorización de

pacientes con cáncer de mama avanzado (21). Aunque los marcadores serológicos en cáncer de mama están ampliamente

utilizados en la vigilancia postoperatoria y en el seguimiento en la enfermedad, el valor clínico de CA 15.3 y otros marcadores de suero aún no han sido validados por

un estudio de nivel I evidencia.

Respecto a las pruebas de mutación de BRCA1 y BRCA2, la NACB junto con ASCO y NCCN, acordaron que pueden utilizarse para identificar a las mujeres con riesgo alto de desarrollar CM o de ovario en familias de alto riesgo. Para las familias portadoras, se recomienda que el seguimiento sea a partir de los 25-30 años de edad. Por otro lado, no existen datos suficientes para recomendar una vigilancia específica o una posible estrategia de cribado en mujeres jóvenes de alto riesgo sin antecedentes familiares. Sin embargo, un asesoramiento genético adecuado se debe dar a cualquier persona que sea posible candidata a realizarse las pruebas del

BRCA1/BRCA2.

8. Tratamiento preventivo en el cáncer de mama

8.1. Prevención primaria en CM

Las mujeres con un riesgo muy alto de padecer CM pueden valorar el someterse a una mastectomía bilateral profiláctica, siendo posibles candidatas aquellas mujeres con una mama anteriormente extirpada por cáncer y las que presenten antecedentes familiares muy graves de cáncer de mama.

La mastectomía bilateral profiláctica, bien subcutánea o con extirpación del

complejo areola-pezón, y la reconstrucción plástica inmediata, se ha mostrado como la medida más eficaz de prevención del CM hereditario en mujeres portadoras de la mutación, llegándose a obtener una disminución del riesgo de alrededor del 90%. Sin embargo, se ha alcanzado una morbilidad de hasta un 30%, además de la carga psicológica que supone para la paciente.

Otra opción es realizar una ooforectomía bilateral profiláctica, una vez

finalizados los deseos reproductivos o congelados ovocitos de la paciente, mediante la cual se han obtenido disminuciones del riesgo de hasta el 50% para el CM hereditario.

En cuanto a la quimioprofilaxis, es posible analizar el control endocrino del

cáncer de mama a nivel del eje hipotálamo-hipofisario, mediante el uso de análogos

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de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH), o bien, a nivel periférico, por inhibidores de la aromatasa. El objetivo principal es inhibir el crecimiento tumoral con el uso de antiestrógenos, con el tamoxifeno como el fármaco por excelencia en CM. Los ensayos clínicos controlados con tamoxifeno como tratamiento adyuvante en estadios iniciales han demostrado una significativa reducción del CM entre el 33 y el 44% en mujeres posmenopausicas (22).

El selectivo de los receptores de estrógeno modulador (SERM) o raloxifeno ha

sido evaluado como agente preventivo en dos grandes ensayos clínicos aleatorios internacionales, en comparación con el placebo, y muestra un efecto protector similar a tamoxifeno. El estudio norteamericano STAR comparó el tamoxifeno y el raloxifeno en casi 20.000 mujeres con alto riesgo de CM, demostrando ser ambos fármacos igual de eficaces, pero presentando una menor toxicidad el raloxifeno. Sin embargo, estudios clínicos del tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol y exemestano) indican que éstos son superiores a tamoxifeno, llegando a conseguir reducir el CM contralateral en aproximadamente un 70%.

En la actualidad se recomienda el uso del tamoxifeno para prevenir el cáncer

de mama en mujeres premenopáusicas y el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas (que no es eficaz en el grupo premenopáusico).

8.2. Prevención secundaria en CM

La detección precoz del cáncer de mama se apoya en programas preventivos basados en la autoexploración, la exploración clínica y la realización de mamografías periódicas. Los principales hallazgos en mujeres con CM sintomático incluyen la aparición de un bulto en la mama, cambios o secreción del pezón y cambios en la piel del contorno. El diagnóstico definitivo del cáncer de mama requiere biopsia y estudio histológico.

Según la Sociedad Americana del Cáncer, las directrices a seguir para la detección precoz de CM varían dependiendo de la edad de la mujer e incluyen para las mujeres las siguientes pautas a seguir:

1. La mamografía

Se recomienda en las mujeres mayores de 40 años la realización de una mamografía cada 1 o 2 años, dependiendo de sus factores de riesgo.

2. La autoexploración y la exploración clínica de los senos

Los expertos recomiendan que las mujeres de 20 años o más se examinen las mamas una vez al mes, durante la semana siguiente al período menstrual. Entre los 20 y 39 años de edad, deben hacerse examinar las mamas por parte de un médico, al menos una vez cada tres años. Las mujeres de 40 en adelante deben hacerse un examen de mamas completo por parte de un médico todos los años. Además, deben consultar con su médico inmediatamente si

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notan un cambio en sus mamas, se practiquen o no los autoexámenes de mama.

3. Resonancia magnética mamaria (RM)

Las mujeres en alto riesgo de CM se les pueden hacer resonancias magnéticas de las mamas junto con su mamografía anual. En 2007, el panel de expertos de la Sociedad Americana no recomienda en las mujeres cuya vida útil del riesgo de CM es menor al 15% la adición de detección de RM para su mamografía anual.

9. Algoritmos diagnósticos en el cáncer de mama

En las figura 5 se muestra una propuesta de algoritmo diagnóstico a seguir en el manejo del cáncer de mama, considerando los marcadores tumorales serológicos que disponemos, así como las pruebas de imagen, la histopatología y el estudio genético BRCA1/BRCA2.

Figura 5. Algoritmo diagnóstico del cáncer de mama (22).

A continuación, en la figura 6 se esquematiza un ejemplo de algoritmo diagnóstico a seguir en el asesoramiento y consejo genético del cáncer de mama hereditario.

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Figura 6. Ejemplo de algoritmo diagnóstico en el cáncer de mama hereditario (13). 10. Conclusiones

Casi dos décadas después de la clonación de los genes BRCA1 y BRCA2, continuamos sin esclarecer la patogénesis molecular asociada a los tumores de mama, así como la interacción del medio ambiente y otros factores genéticos que modifican estos efectos. Esto pone de manifiesto la necesidad de continuar con la investigación, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama, así como desde el punto de vista de la prevención secundaria, la importancia de continuar los programas de diagnóstico precoz, evitar los retrasos diagnósticos y asegurar a las

pacientes la mejor estrategia terapéutica.

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