DOCENTE: Q.FFERNANDO SANCHEZ ZAVALETA CURSO: FARMACOQUIMICAII ALUMNA Garca Nuuvero Yury TRUJILLO PERU 2015 FARMACOQUIMICA II 2 1.-Representar y explicar mediante estructuras qumicas la Relacin de la estructura actividad farmacolgica (REA), en la actividad biolgica del Cloranfenicol, adems sealarotraspartesogruposfuncionalesimportantesdelCloranfenicol.Asimismo detallar las RAM ms frecuentes de este antibitico. ESTRUCTURA QUIMICA 1.1. RELACION ESTRUCURA QUIMICA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA (REA) ConversindelgrupoalcoholdeC1agrupoceto, causa apreciable disminucin de la actividad. Estereoqumicadelacadenaesimportante para la actividad. Compuestosconsustituyente2-NHCOCF3 aumenta 1,7 veces la actividad de cloranfenicol Elgrupopara-nitrofenilpuedeser reemplazadoporotrasarilestructuras, lo cual disminuye su actividad Sustitucindegruponitropor otrogrupofuncional,eliminala actividad. FARMACOQUIMICA II 3 CLORANFENICOLAntibitico bacteriosttico aislado originalmente del Streptomyces venezuelae. En laactualidad, dada lasencillezdesuestructuraqumica,seobtieneporsntesis. Tiene un espectro de accin bastante amplio, pero debido a su toxicidad, su uso actual ha quedado limitado al tratamiento de aquellas infecciones sensibles que comprometanlavidadelpaciente,paralasquenoexistaotraalternativa teraputica.RAMS:-Discrasiassanguneas:Anemiaaplsicaohipoplsica,trombocitopenia, granulocitopenia y pancitopenia). Generalmente, al interrumpir el tratamiento sereviertelareaccin,sinembargopuedepresentarseenforma irreversible.Asimismo,sehanreportadopacientesconhemoglobinuria paroxstica nocturna. -Reaccionesgastrointestinales:Enunabajaproporcindecasospueden presentarse nuseas, vmito, glositis, estomatitis y diarrea. -Reaccionesneurotxicas:Sehanreportadocasosdecefalea,depresin emocional leve,confusinmental,delirio,neuritispticayperifrica.Enestos casos se deber suspender de inmediato el tratamiento. -Hipersensibilidad: En estos casos el paciente podr presentar fiebre, erupciones macularesyvesiculares,angioedema,urticariayanafilaxis.Cuandoseha tratado la fiebre tifoidea se han llegado a presentar reacciones de Herxheimer -Sndrome gris del recin nacido, se debe a inmadurez hepticadelnioparametabolizarelcloranfenicol. Se caracteriza por nuseas, vmitos, flacidez, acidosis, hipo termia y color grisceo. FARMACOQUIMICA II 4 2.-InvestigarquepartedelamolculadelCloranfenicolseutilizaparaformarlos steres en las formulaciones medicamentosas para enmascarar el sabor amargo de este antibitico? El cloranfenicol presenta unsabor amargo,por ello en su administracin oral, adems de utilizarse su base libre, se utiliza esterificado en forma de palmitato (sterdepalmitato),profrmacoinactivoqueenmascarasusabor.Parasu administracinparenteralseutilizasusalsuccinato(monosuccinatosdico), ster hidrosoluble. ElCloranfenicolposeeungrupoalcohlico,siendofcildeprepararesteres, uno de los cuales es el palmitato de Cloranfenicol, se utiliza por ser casi insoluble, inspidoypoderadministrarseconfacilidadenlosnios,alainversa del Cloranfenicol, farmacolgicamente activo, que es absorbido FARMACOQUIMICA II 5 3.- Representar la estructura qumica fundamental de los frmacos antimetabolitos, y explicarsumecanismodeaccinenlaaccinantineoplsica,sealandolasRAM ms frecuentes (Sesin 14). ESTRUCTURA: Anlogos del cido dihidrofolico ANTIMETABOLITOS1. ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO: METOTREXATO 2. ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA 2. a CITARABINA (ARABINOSIDO DE CITOSINA) 2. b FLUDARABINA 2. c 5-FLUORACILO 3. ANALOGOS DE LA PURINA 3. a MERCAPTOPURINA 3. b TIOGUANINA 3. c PENTOSTATINA FARMACOQUIMICA II 6 MECANISMO DE ACCION Anti metabolitos son similares estructuralmente a los metabolitos, pero no pueden ser usadospor el cuerpo de una manera productiva. En lasclulas, losantimetabolitos sontomadosporlosmetabolitosaloscualesseparecen,ysonprocesadosenlas clulasdeunamanerasimilaraloscompuestosnormales.Lapresenciadelos antimetabolitos "seuelos" previene a las clulas de realizar sus funciones vitales y las clulas son entonces incapaces de crecer y sobrevivir. Varios de los antimetabolitos usadoseneltratamientodelcncerinterfiereconlaproduccindeloscidos nucleicos, ARN y ADN. Si ADN no puede ser producido, las clulas no pueden dividirse. FARMACOQUIMICA II 7 RAMS -Mielosupresion -T.Gastrointestinal : nauseas, vmitos -T.Dermatologicas: Alopecia -Nefrotoxicidad. (Metotrexato) -Neurotoxicidad :Ataxia cerebelosa. (5-Fu) -Sindrome Pseudogripal (Gemcitabina) FARMACOQUIMICA II 8 4.-Representarlaestructuraqumicafundamentaldelosfrmacosalquilantes,y explicarsumecanismodeaccinenlaaccinantineoplsica,sealandoadems las RAM ms frecuentes. (Sesin 14). AGENTES ALQUILANTES 1. MOSTAZAS NITROGENADAS3. ALQUILSULFONATOS: BUSULFAN1 a. METOCLORETAMINA 4.NITROSUREAS1 b. CICLOFOSFAMIDA 4 a CARMUSTINA (BCNU).4. b ESTREPTOZOCINA 1 c. IFOSFAMIDA5. TRIAZINAS: DACARBACINA (DTIC) 1 d. MELFALAN1 e. CLORAMBUCIL 2. ETILAMINAS2 a. THIOTEPA2 b. HEXAMETILMELAMINA FARMACOQUIMICA II 9 MECANISMO DE ACCION Los agentes alquilantes provocan su accin citotxica mediante la formacin deenlacescovalentesentresusgruposalquiloydiversasmolculas nucleoflicaspresentesen lasclulas.Lasreaccionesalquilantesseclasifican en reaccionesSN1 (sustitucin nucleoflica de primerorden) y SN2 (sustitucin nucleoflicadesegundoorden).EnlareaccinSN1seformaprimerounpro ductointermediodegrancapacidadreactivayesteintermedioreacciona con el grupo nucleoflico para originar el producto alquilado. El paso limitante delavelocidaddeestareaccineslaformacininicialdelreactivointer medio. En la reaccin SN2 existe un desplazamiento Nucleoflico tanto en el agente alquilante como en el grupo nucleoflico, por lo quelavelocidaddereaccindependedelaconcentracindeambos reactivos. FARMACOQUIMICA II 10 RAMS -Cistitis hemorrgica (Ciclofosfamida) -Nefrotxico. Ototoxicidad (Cisplatino) -Mielotoxicidad es baja 5.-RealizarunadescripcindelaDoxorubicina:CdigoATC,dosificacin, indicaciones, RAM ms frecuentes y REA. (Sesin 14) DESCRIPCION -Esun antibitico derivado de la actinobacteria Streptomyces peucetius. -Estcompuestoporunanillotetracclicoplano (anillosa,b,cyd)yporcadenaslaterales variablesqueincluyenunaminoazcar.Los anillos centrales (b y c) poseen grupos quinona ehidroquinonaqueactancomodonanteso receptores de electrones y son capaces de formar radicales libres. -Mecanismodeaccin:intercalacinentrelasbasesdelADNdebidoala estructura planar de las antraciclinas, lo cual dan lugar a cambios topolgicos que implican la inhibicin de la sntesis de ADN y, secundariamente, de ARN y protenas.-Acta tambin por inhibicin de la topoisomerasa II que provoca formacin decomplejosternariosADN-enzima-antraciclina,queconduciralaruptura del ADN. CODIGO ATC -Cdigo ATC: L01DB01 FARMACOQUIMICA II 11 DOSIFICACION -Enadultos,lasdosishabitualesson60-75mg/m/dosiscada3semanaso60 mg/m/dosis cada 2 semanas (densidad de dosis) o 40-60 mg/m/dosis cada 3-4 semanaso 20-30mg/m/da durante2-3 dascada 4 semanaso20 mg/m, dosis semanal. -En nios, las dosis habituales son de 35-75 mg/m/dosis cada 3 semanas o 20-30 mg/m, dosis semanal o 60-90 mg/m/dosis en infusin continua en 96 h cada 3-4semanas.Elespecialistadeberrealizarlasmodificacionesdeladosisdel medicamento en relacin con la toxicidad hematolgica y heptica. INDICACIONES -Neoplasiasmalignashematolgicas:leucemialinfoblsticaaguda,leucemia mieloblsticaaguda,enfermedaddeHodgkin,linfomasnoHodgkin,linfomas cutneos y mieloma mltiple. -Tumoresslidos:adenocarcinomademama,ovario,endometrio,gstrico, pancretico, heptico. Carcinoma transicional de la vejiga, nasofarngeo y de tiroides.Carcinomapulmonardeclulaspequeas.Tumordeclulas germinales,sarcomasdepartesblandas,osteosarcoma,carcinoma neuroendocrino,timoma,sarcomadeEwing,retinoblastoma,neuroblastoma, tumor de Wilms y sarcoma de Kaposi asociado con VIH. RAMS -frecuentes: mielosupresin con leucopenia con nadir entre 10 y 14 das, anemia, trombocitopenia,cambioselectrocardiogrficosagudosytransitorios, cardiotoxicidadcrnicarelacionadaconladosis,alopeciacompleta, amenorrea, oleadas de calor, oligospermia, azoospermia, emesis relacionada conladosis(alta,siladosisesmayorque60mg/m,moderadasiladosises entre 20 y 60 mg/m y baja si la dosis es menor que 20 mg/m), anorexia, diarrea, mucositis, estomatitis, esofagitis, ulceracin y necrosis intestinal y coloracin roja de las orinas hasta 2 das despus de la administracin de la doxorrubicina. FARMACOQUIMICA II 12 6.-RealizarunadescripcindelTamoxifeno:CdigoATC,dosificacin,reacciones adversas, interacciones significativas, y REA. (Sesin 14) DESCRIPCION Y REA -El tamoxifen es el prototipo de una clase de frmacosdenominadamodulares selectivosdelosreceptoresestrognicos (MSREoSERMs),quetienenefectos estrognicosyantiestrognicos simultneamentesobrevariostiposde tejidos. -La estructura qumica del tamoxifen es parecida a la del dietilstilbestrol, pero el tamoxifenposeeunacadenalateralqueleconfieresuactividad antiestrognica.Eltamoxifenestambinparecidoalclomifeno,otro antiestrgeno. -Mecanismodeaccin:eltamoxifenposeepropiedadesagonistasy antagonistas sobre los receptores estrognicos (ER). El tamoxifen se fija a estos receptoresinduciendosobrelosmismosuncambioconformacional.Como consecuencia,laexpresindelosgenesquedependendeestosreceptores quedabloqueadaoalterada.Elresultadofinalesunareduccindela actividadde laDNA-polimerasa,undeterioroen lautilizacindetimidina,un bloqueo de la captacin de estradiol y una respuesta estrognica disminuda. Lamayorpartedelaactividaddeltamoxifenseobservacuandolaclula tumoralseencuentraenlafaseG-2delciclo,comportndoseeltamoxifen como citosttico. FARMACOQUIMICA II 13 CDIGO ATC -Cdigo ATC: L02BA01L; Agentes antineoplsicos e inmunomoduladoresL02: Terapia endocrina.L02BA: AntiestrgenosL02BA01: Tamoxifeno DOSIFICACIN -Cncer de mama metasttico en mujeres y hombres: 20 a 40 mg por va oral dosismayorde20mgdebeseradministradaendosisdivididas(maanay noche). -Mujeres con carcinoma intraductal: 20 mg por va oral al da durante 5 aos. -Reducir la incidencia de cncer de mama en mujeres con alto riesgo: 20 mg por va oral al da durante 5 aos. -Cncerdemamaadyuvante:Paraeltratamientodelcncerdemamacon gangliospositivosenmujeresposmenopusicasdespusdelamastectoma totalomastectomasegmentaria,diseccinaxilarylairradiacindemama tomar 10 mg por va oral 2 a 3 veces al da durante 5 aos. -Cncerdemamapaliativo:10a20mgporvaoraldosvecesalda.Una respuestapositivapuedenoserevidentedurantevariosmesesdespusdel inicio de la terapia. REACCIONES ADVERSAS Lasreaccionesadversasasociadasaltratamientocontamoxifensuelenser ligerasypasajeras.Engeneral,bastalareduccindeladosisparaaliviarlos efectos adversos ms severos. FARMACOQUIMICA II 14 -Lossntomasdetipomenopusico(sofocos,sntomasmenstruales,sudores, nusea, etc) -Lasnaseas/vmitospuedenseraliviadosmediantelaadministracindeun antiemtico. -Tambinsehanobservadoamenorrea,dismenorrea,irregularidades menstruales,hemorragiasvaginales,flujovaginaleirritacin,aunqueporlo general no se necesita reducir la dosis o discontinuar el tratamiento. -Sehaobservadounaumentodelaincidenciadecncerdeteroenlas mujerestratadasdurante5aoscontamoxifen,aunqueesteaumentoes pequeo en relacin con los controles. -El tamoxifen puede ocasionar trombosis, embolia pulmonar o ictus al disminuir laactividaddelaantitrombinaIIIenun10%yaumentarlascantidadesde globulina.-El tamoxifen es bien tolerado por regla general por los hombres con cncer de mama aunquehaycasosespordicosde impotencia y dedisminucin de la lbido. -Otras reacciones adversas, que tienen lugar en >2% de los pacientes incluyen tos, depresin, edema, fatiga, dolor musculoesqueltico y rash. En < 2% de los pacientestambinsehandescritoretencindefludos,prdidadepesoy aumento de la creatinina. INDICACIONES -Eltamoxifenestindicadocomotratamientoadyuvanteenmujeres postmenopasicasconcncerdemamadespusdeunmastectomatotal, una mastectoma parcial, diseccin axilar e irradiacin. Los beneficios de una terapia combinada de tamoxifen con otros frmacos se encuentra todava en fase de investigacin -Eltamoxifenhademostradoreducirlaincidenciadecncerdemamaen mujeresquemuestranunaltogradoderiesgoparadesarrollarestetipode FARMACOQUIMICA II 15 tumor. Actualmente un amplio estudio clnico (estudio STAR) est comparando los efectos del tamoxifen y del raloxifen en un amplio grupo de poblacin -Otros efectos clnicos del tamoxifen, potencialmente beneficiosos, incluyen la reduccin de las concentraciones de colesterol, la reduccin de la incidencia de infartos de miocardio y de osteoporosis INTERACCIONES SIGNIFICATIVAS -EltamoxifenpuedeaumentarsignificativamenteelINRdelospacientes tratados con anticoagulantes como la warfarina.-La aspirina y los AINES inhiben la agregacin plaquetaria y se deben usar con precaucinenlospacientesquemuestrentrombocitopeniaduranteel tratamientocontamoxifendebidoalaposibilidaddeunmayornmerode hemorragias. -Eltamoxifenysumetabolitomsimportante,el4-hidroxitamoxifen,son metabolizadosporlaisoenzima3A4delcitocromoP-4503A4.Cualquierotro agente que interaccione o sea metabolizado por esta isoenzima puede inhibir significativamente el metabolismo del tamoxifen. -Lasbenzodiazepinaspuedenigualmenteinducirocompetirconel metabolismo del tamoxifen metabolismo -Existeunaumentodelriesgotromboemblicocuandoseutilizanagentes antineoplsicosencombinacinconeltamoxifen,debidoaqueesteltimo inhibelafuncindelasoxidasasdelcitocromoP450.Porlotanto,algunos frmacos como la ciclofosfamida, la isofosfamida, el etoposide, el paclitaxel y los alcaloides de la vinca que requieren para su activacin de la funcin de las oxidasas pueden quedar afectados. FARMACOQUIMICA II 16 7.-DescribiralosfrmacosAntimalricosderivadosdela4-aminoquinolena, mencionando su mecanismo de accin, y RAM ms frecuentes. (Sesin 15) REA DE ANTIMALARICOS -Laconsideracindelasrelaciones estructuraqumicaactividadrevela quelaaminaterciariaesimportante para la actividad. -la longitud de la cadena lateral y el grupo7clorosonptimos,yla sustitucinporunhidroxiloenunode losgruposetilodelaaminaterciaria (como en la hidroxicloroquina) reduce generalmente la toxicidad y aumenta la concentracin plasmtica. 7.1.DERIVADOS DE LA 4-AMINOQUINOLENA 7.1.1.CLOROQUINA -Esunodelosmsimportante quimioterpicosdelaindustria farmacutica.Nuevosdescubrimientosde nuevassustanciasactivasporpartedela principalespotenciaseconmicas5aos antesdelasegundaguerramundialse sintetizo la CLOROQUINA, curiosamentefue rpidamenteabandonadaporobservarse efectos txicos. FARMACOQUIMICA II 17 -Este frmaco sinttico es activo contra las formas asexuales eritrocticas de la mayora de cepas de Plasmodium malariae, ovale, vivax y Falciparum. Se utiliza paratratarlamalariaperotambinsehausadosocasionalmenteenartritis reumatoideaylupusdiscoideporsusefectosantiinflamatorias,peroadosis mucho ms altas. MECANISMO DE ACCION -El Mecanismo de accin de la Cloroquina no est completamente dilucidado. Se sabe que la Cloroquina (y otras 4-aminoquinolinas) se acumula dentro de los plasmodios que residen en los eritrocitos y lo que ocurre despus no est muy claro;parecequeelfrmacopuedeinterferirconladegradacindela hemoglobina.-El medicamento parece que daa la hemopolimerasa del plasmodio quien no puedeeliminarelhierro,yporlotantomuereintoxicadoporelgrupohem (ferroprotoporfirina 9).-Cuando el frmaco se usa para tratar al P. Vivax o al P. Ovale se debe combinar conunagentetisularpuestoqueestascepastienenformasextreritrocitarias que no son cubiertas por el frmaco.-La resistencia a la cloroquina se ha desarrollado principalmente en cepas de P. falciparum.Esimportantedeterminarestaresistenciaenelreageogrfica donde se vaya a administrar el tratamiento RAMS -Losprincipalesefectosadversoscuandoseusaadosisbajassoncefaleas, transtornosvisuales,cardiodepresin(hipotensin,cefalea,visinborrosay diplopia.Puedepresentartambinefectoshematolgicos(agranulocitosis, anemia aplsica, pancitopenia, neutropenia, y trombocitopenia) FARMACOQUIMICA II 18 -Cuando se utiliza a dosis altas puede producir ototoxicidad y retinopatia. -Asmismocuandoseusaportiempoporlongadopuedeproducir Neuromiopata.-Estefrmacoescontraindicadoenenfermedadheptica,gastrointestinal (severa) o neurolgica 7.1.2.HIDROXICLOROQUINA MECANISMO DE ACCION 1. Inhibe la locomocin de los neutrfilos y la quimiotaxis de los eosinfilos. Impide lasreaccionesantgenoanticuerpo dependientes del complemento.2. Eleva el pH de las vacuolas digestivas delplasmodiumalterandola degradacin de metabolitos de lahemoglobina. RAMS -Las reacciones adversas ms frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornosGastrointestinalesquedesaparecenalinterrumpireltratamiento.Pueden reducirsedisminuyendoladosisaliniciodeltratamientoeincrementndola paulatinamente.-Los trastornos oculares, tales como disminucin de la agudeza visual, fotofobia,etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopata suelen serReversibles al interrumpir el tratamiento. -Laretinopataesraraperoesunareaccinadversagraveyaquepuede causar ceguera. -Trastornos Sistema nervioso central: Cefalea. FARMACOQUIMICA II 19 -Intoxicacin: Frmaco de alta toxicidad en sobredosificacin. Dosis superiores a 075-1g en nios pueden resultar fatales. 7.1.3.AMODIAQUINA Sedistingueestructuralmentedelacloroquina por poseer un grupo 4 hidroxi anilino ligado al anillo quinolinico,representandounageometraglobal similarconunespaciamientodecuatrocarbonos entre los grupos aminos secundarios o terciarios. MECANISMO DE ACCION Laactividadantimalaricadeamodiaquinaessemejanteconlacloroquina, pero es ms eficaz contra algunos tipos de plasmodium resistente a cloroquinas. Recientemente la amodiaquina ha sido reclasificada como pro-frmacopor ser extensamente metabolizada a metabolito activo desetilamodiaquina por perdida de un grupoN-etilo y un metabolito secundario 2-hidroxi-amodiaquina, siendo ambos eliminados por excrecin renal.

FARMACOQUIMICA II 20 DOSIS Oral: (tab-150mg) dosis total: 1500mg (10tab) que se reparten en 4 tab (600mg) el 1er da, seguido de 3 tab (450mg) a las 24 ya las 48h. RAMS -Las reacciones adversas ms frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornosGastrointestinalesquedesaparecenalinterrumpireltratamiento.Pueden reducirsedisminuyendoladosisaliniciodeltratamientoeincrementndola paulatinamente.-Los trastornos oculares, tales como disminucin de la agudeza visual, fotofobia,etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopata suelen serReversibles al interrumpir el tratamiento. 8.-DescribiralosfrmacosAntimalricosderivadosdela8-aminoquinolena, mencionando su mecanismo de accin, y RAM ms frecuentes. (Sesin 15) -Estructuralmente estos derivados parecen tener una sustitucin ptima el grupo metoxiloen6yunacadenalateralde4a6carbonosproporcionanlamejor actividad. -Elgradodesustitucindelaaminanoescrticocomoenlas4- aminoquinoleinas, y el frmaco de eleccin, la primaquina es una amina primaria 8.1.PRIMAQUINA y PAMAQUINA FARMACOQUIMICA II 21 MECANISMO DE ACCION Aunqueel mecanismo de accin de las8-aminoquinolenas esdesconocido, se sabe que se Primaquina puede generar especies de oxgeno reactivas va la auto-oxidacindelgrupoamino8.Sepropusolaformacindeunanin-radical. Como resultado de esto, seformanoxidantesdestructoresde clulas como el perxido de hidrgeno, superxido e hidroxil-radicales. RAMS -frecuentes:dolorocalambreabdominal,nusea,vmito,anorexia. Ocasionales:cansancioodebilidad,metahemoglobinemia:especialmente condosiselevadasoenpacientescondeficienciademetahemoglobina reductasadependientedenicotinamidaadeninadinucletido(NADH), anemia hemoltica en pacientes con dficit de G6PD, hemoglobinuria, anemia y leucocitosis. -Raras: leucopenia, agranulocitosis, hipertensin y arritmias cardacas. INTERACCIONES -depresoresdelamdulasea(citotxicos,cloramfenicol,colchicina)y hemolticos(sulfonilureas,metildopa,cidomefenmico,sulfas,quinidina): incrementan el riesgo de efectos adversos, entre ellos leucopenia. Quinacrina: potencia la toxicidad de la primaquina. ABSORCIN Y EXCRECIN Se absorbe por va oral, se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo.Se elimina por orina.TOXICIDAD: En bajas dosis no son txicos. En altas dosis producen: supresin de Mdula sea llegandohastalaaplasiamedular.Desarrollaresistencia,sedebeadministrar con cuidado para evitarla FARMACOQUIMICA II 22 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.EhrlichJ.,BartzQ.R.,SmithR.M.,JoselynA.A.1947.Chloramphenicolanew antibiotic from soil Actinomycetes. Science, 106(2757):417 2.Powell D. A., M. C. Nahata. 1982. Chloramphenicol: new perspectivas on an old drug. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 16(4):295-300 3.SaylanT,SaltikI.ThalidomideinthetreatmentofBehcetssyndrome.Arch Dermatol. 1982;118:536 4. Revus J. Actualite du thalidomide. Ann Dermatol Venereol.1990;117:313-21 5.BollingerLA,DeweyDR,FongPAetal.AHFSDrugInformation95,35.1a edicin. American Society of Hospital Pharmacists Inc. Bethesda, 1995; 2080-01 6.BIAGINI,G.A.;ONEILL,P.M.;NZILA,A.;WARD,S.A.;BRAY,P.G.Antimarial chemotherapy: Young guns or back to the future? Trends in parasitology, 2003, 19: 479-487. 7.FOLEY,M.;TILLEY,L.Quinolineantimalarials:Mechanismsofactionand resistance and prospects for new agents.Pharmacological Therapy, 1998, 79: 55-87.