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5/12/2018 Actividad Curricular - slidepdf.com
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Universidad autónoma de Chiapas
Facultad de ciencias químicas
Campus IV
M. en C. Bioquímica Clínica
Q.F.B. Marco Andrés López Jiménez Alumno
Actividad curricular
Unidad I
M. en C. Carlos Villatoro Domínguez
Catedrático
Tapachula de Córdova y Ordoñez, Chiapas a Febrero de
2012.
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1.- Pruebas de Función Hepático
Los análisis de la función hepática son un grupo de pruebas que se utilizan para
evaluar lesiones, infecciones e inflamación del hígado. El hígado cumple funciones
importantes: almacena la energía proveniente de los alimentos, produce proteínas
y ayuda a eliminar toxinas. El hígado también fabrica la bilis, un líquido que ayuda
a hacer la digestión.
Bilirrubina
Fundamento
Casi todas las técnicas de cuantificación de la bilirrubina se basan en la reacción
de Malloy-Evelyn, que valora colorimétricamente por la formación de
azobilirrubina, de color rojo cereza, cuando a la bilirrubina se le hace reaccionar en
determinadas condiciones con el ácido sulfanílico diazotado.
La bilirrubina conjugada, muy polar, reacciona en medio acuoso con el reactivo de
diazotación, por lo que se le llamó directa, pues al poner en contacto el suero y el
reactivo aparecía directamente el color. Sin embargo, la bilirrubina libre, poco
polar, no da directamente la reacción y es preciso añadir un tercer reactivo que
inicialmente fue el metanol- para que produzca la reacción de diazotación con la
consiguiente aparición del color; por este motivo se llamó bilirrubina indirecta.
Cuando existe un daño hepático, como ocurre en la hepatitis se acumula la
bilirrubina en sangre y aparece un color amarillento en la piel y el blanco de los
ojos llamado ictericia. En los casos de hemólisis intravascular y aberración de la
síntesis ocurre un aumento de la bilirrubinemia, a expensas de la fracción no
conjugada y encontramos urobilinogenuria.
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Albumina
Fundamento:
El tinte bromocresol verde (BCG) en un pH de 4.2 y en la presencia de un
surfactante no iónico Brij-35 ata específicamente la albúmina para formar un BCG-
Albúmina coloreado complejo con absorbancia máxima en 630nm. El aumento en
absorbencia es directamente proporcional a la concentración de la Albúmina
presente en la muestra. El procedimiento de la prueba de Albúmina de
CATACHEM es una versión modificada de los procedimientos de Bartolomew,Delany y Doumas.
Fundamento
Prueba colorimétrica en la que la albúmina se combina con el verde de
bromocresol a determinado pH produciéndose un cambio de color del indicador,de amarillo verdoso a verde azulado.
La albumina tiene un vida media de 20-26 días. De esta manera las lesiones
agudas y difusas del parénquima hepático determinan una disminución de la
síntesis, la cual es proporcional a la gravedad y extensión de la lesión y se
empieza a ser detectada en pruebas de laboratorio después de una semana de
establecido el problema mórbido. Lo cual es indicativo de una función hepática
deficiente y contribuye a la aparición de edema periférico y ascitis.
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Fosfatasa alcalina
Fundamento
Se mide la actividad de la fosfatasa alcalina con un método cinético que utiliza un
tampón de 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP). En la reacción, la fosfatasa alcalina
cataliza la hidrólisis del sustrato incoloro éster de fosfato orgánico, el
pnitrofenilfosfato, a un producto de color amarillo (p-nitrofenol y fosfato). Esta
reacción ocurre a un pH alcalino de 10.3.
El aumento de la FA puede ser fisiológico o patológico. Si bien el mecanismofisiológico no esta defino puede deberse a la estimulación metabólica. Mientras
que las causas patológicas se encuentra: la obstrucción de los conductos biliares,
cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria. La cual se encuentra
presente en la parte canalicular como luminal del epitelio de los conductos biliares,
el aumento se debe a una mayor síntesis y liberación en la circulación, esto se
puede observar hasta uno o dos días después de la obstrucción biliar, su principal
utilidad reside en los trastornos colestásicos.
Gamma glutamiltransferasa
Fundamento
Se mide la actividad de la -glutamil transferasa mediante un método cinético
enzimático. En la reacción, la -glutamil transferasa cataliza la transferencia de un
grupo gamma-glutamil desde el sustrato incoloro gamma-glutamil-p-nitroanilina, al
aceptor, glicilglicina, y genera un producto coloreado, la p-nitroanilina.
Se observa un incremento en enfermedades hepatobiliares que determinan
alteraciones de la fosfatasa alcalina, un cociente de GGT/FA mayor a 2.5, se
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asocia al consumo de alcohol, aunque las personas que consumen grandes
cantidades de alcohol presentan niveles normales de GGT. Si se produce un
mayor incremento o se alteran otras enzimas, es necesario realizar una ecografía
abdominal o tomografía computarizada para excluir una masa ocupante y debe
considerar una biopsia hepática. La determinación de GGT es una prueba es muy
sensible aunque poco especifica.
Aspartato Aminotransferasa
Fundamento
Se mide la actividad de la aspartato aminotransferasa mediante un método
cinético enzimático. En la reacción, la aspartato aminotransferasa cataliza la
transaminación reversible de L-aspartato y -cetoglutarato a oxaloacetato y
L-glutamato.
Luego, el oxaloacetato se reduce a malato en presencia de malato
deshidrogenasa (MDH), con la oxidación concurrente de dinucleótido denicotinamida adenina reducida (NADH) a dinucleótido de nicotinamida adenina
(NAD).
Es una enzima parecida a la ALAT, pero menos especifica, a la hora de evaluar la
enfermedad hepática. La inflamación del hígado puede causar una elevación, las
cuales son orientativas, sin que haya una buena correlación entre el nivel del
aumento, la gravedad y el pronóstico de la lesión hepatocelular.
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Alanino aminotransferasa
Fundamento
Se mide la alanina aminotransferasa con un método cinético. En la reacción, la
alanina aminotransferasa cataliza la transaminación reversible de un grupo amino
de la L-alanina al -cetoglutarato con formación de piruvato y L-glutamato. Luego,
el piruvato se reduce a lactato en presencia de lactato deshidrogenasa (LDH) con
la oxidación concurrente de alfa-dinucleótido de nicotinamida adenina reducido
(NADH) a dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD).
Los niveles de ALAT aumenta en sangre cuando las células hepáticas dañadas o
se destruyen a un ritmo mas rápido de lo normal. El consumo de alcohol y drogas,
toxinas, virus y otras sustancias que puedan dañar las células hepáticas, así como
la muerte de las células hepáticas eleva la ALAT. Por ejemplo algunas personas
con VHC avanzada muestran concentraciones normales. Los niveles de ALAT
sirven para calibrar el grado de inflamación y lesiones hepáticas
Lactato deshidrogenasa
Fundamento
El reactivo LDH se utiliza para medir la actividad de la lactato deshidrogenasa con
un método cinético enzimático. En la reacción, la LDH cataliza la oxidación
reversible de L-lactato a piruvato con la reducción concurrente de dinucleótido de
nicotinamida adenina (NAD) a dinucleótido de nicotinamida adenina reducido
(NADH).
La deshidrogenasa láctica está presente en muchos tejidos. La LDH cataliza la
interconversión de piruvato y lactato, sólo para uso en diagnóstico in vitro. La
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oxidación de NADH a NAD+ acompañada por una disminución de absorbancia a
340 nm es directamente proporcional a la actividad de LDH.
Su determinación es útil en la hepatitis isquémica, cursa con un aumento masivo
pero transitorio de LDH, y en la infiltración hepática maligna, cuya elevación es
más sostenida.
Tiempo de protrombina (PT)
Fundamento
Este ensayo establece la eficacia global de la vía extrínseca. Es sensible a loscambios de los factores V, VII y X y, en menor medida, del factor II (protrombina).
No resulta adecuada para detectar cambios menores en el nivel de fibrinógeno.
Sin embargo, el tiempo puede resultar anormal ante un nivel de fibrinógeno muy
bajo o ante la presencia de un inhibidor. La sensibilidad del ensayo se ve
influenciada por el reactivo y la técnica utilizados. Es por ello que es importante
establecer un rango de referencia dentro del laboratorio.
La proteína llamada protrombina permite que la sangre se coagule. Cuando ocurre
una hemorragia, por una compleja serie de reacciones la protrombina se convierte
en la proteína insoluble trombina. Cuando la función hepática tiene anomalías
graves, disminuyen la síntesis y secreción de las proteínas de coagulación en la
sangre. El tiempo de protrombina es una prueba del tipo de coagulación de la
sangre, que se realiza en laboratorios y es "prolongado" cuando la concentración
de alguno de los factores de coagulación producidos por el hígado, está baja en la
sangre.
En las enfermedades hepáticas crónicas no colestásicos, por lo general el tiempo
de protrombina no es alto hasta que se presentan cirrosis y daño hepático
considerable. En la enfermedad hepática colestásica los pacientes tienen una
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capacidad reducida de absorción de la vitamina K. Esta deficiencia de vitamina K
puede llevar a un tiempo de protrombina prolongado. En enfermedades hepáticas
agudas, el tiempo de protrombina puede ser prolongado y volver a la normalidad a
medida que el paciente se recupera.
2.- Daño Extra-hepático
La vía biliar extra-hepática puede obstruirse en cualquier segmento de los
conductos biliares extra-hepáticos, desde la ampolla de Vater hasta el hilio
hepático. Aparte la acumulación de pigmento biliar en canalículos y hepatocitos, el
aumento de presión produce dilatación de los conductos que unen el conductillo
biliar portal con el canalículo (colangiolos); se dilatan a continuación losconductillos, rodeados por polinucleares, que luego migran desde fuera de la
membrana basal a través del epitelio al lumen (colangitis aguda).
Un claro ejemplo para medir el daño extra-hepático es la medición de la fosfatasa
alcalina, ya que esta aumenta la obstrucción biliar y mucho menos cuando haya
lesión celular, insuficiencia de excreción y colestiasis. También la GGT es una
enzima que sirve para detectar alguna enfermedad en las vías biliares. El aminopeptidasa de leucina se encuentra elevada en enfermedades de páncreas y del
árbol biliar (obstrucción biliar) y en el hígado metastático. También se puede
utilizar la bilirrubina directa que representa el 30% de la bilirrubina total, se
excreta en la bilis y en la orina ictérica (Coluria). Es consecuencia de una menor
excreción hepática de bilirrubina hacia el sistema biliar y se asocia ala ictericia de
etiología obstructiva y hepatocelular.
3.- Pruebas que miden el daño hepático
Una lesión hepática, puede provocar una disminución de los niveles séricos de
aquellas proteínas cuya síntesis se realice únicamente en el hígado (albúmina,
protrombina, fibrinógeno, y otras). En general, la determinación de estas proteínas
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en el suero va a proporcionar una valiosa información acerca de la capacidad de
síntesis del hígado de manera que, unos niveles anormalmente bajos de estas
proteínas van a indicar una disminución de dicha capacidad. Algunas de las
determinaciones utilizadas más frecuentemente para valorar la síntesis hepática,
son las siguientes: Determinación de albúmina y globulinas, determinación de
factores de la coagulación. Tradicionalmente, las pruebas más utilizadas son:
bilirrubina total, y las medidas de síntesis hepática (tiempo de protrombina (TP) y
el nivel de albúmina sérica. Las pruebas de función hepática anormales pueden
ser encontradas durante las visitas de atención de salud primaria, la donación de
sangre de rutina, y la detección de seguros. .
4.- Cirrosis con pruebas de funcionamiento hepático normales
En el caso de la VHC crónica, los niveles de bilirrubina suelen ser normales hasta
que se produce un grado significativo de daño hepático. En las fases iniciales
puede no observarse alteraciones bioquímicas (AST moderada). La hepatitis
crónica por VHC en la que es característico la existencia de un patrón fluctuante
en los valores de las transaminasas a lo largo del tiempo o bien la cirrosis
avanzada donde podemos encontrar un perfil hepático dentro de los valoresnormales.
5.- Hepatitis viral con niveles normales de ALT
De acuerdo a la bibliografía consultada, hasta el 40 por ciento de los pacientes
con hepatitis C crónica presentan valores normales séricos de alanina
aminotransferasa (ALT), incluso cuando se probó en varias ocasiones. En
situaciones de este y otros en los que puede ser el diagnóstico de la hepatitis C
crónica en duda, el diagnóstico debe ser confirmado por pruebas de ARN del
VHC. La presencia de ARN del VHC indica que el paciente tiene una infección
viral continua a pesar de los niveles normales de ALT. El problema de este dilema
es el hecho de que puede ocurrir daño hepático, especialmente en los niños, sin
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que las pruebas revelen ningún signo de daño de las células hepáticas o
cicatrización. Las lecturas de ALT o AST de un niño pueden ser normales o casi
normales aún cuando los virus de la hepatitis estén infectando rápidamente las
células hepáticas y causando inflamación y cicatrización. Según la Fundación
Americana para la Salud Digestiva ( American Digestive Health Foundation), cerca
de un 30% de pacientes con infección crónica por hepatitis C tienen
concentraciones de ALT continuamente normales. "Las Pruebas de función
hepática pueden resultar perfectamente normales, y aún así puede haber una
fibrosis considerable, inclusive una cirrosis", asevera el Dr. Rosenthal." Las
Pruebas de función hepática sirven solamente para el momento en que se saca la
sangre. No pueden reflejar indicios anteriores de inflamación y cicatrización. Estas
pruebas por sí solas no determinan la necesidad de practicar una biopsia dehígado". En la información consultada, no se encontró una explicación contúndete,
clara y especifica, acerca de por que algunos paciente presentan valores normales
de ALT en hepatitis viral, por lo tanto considero que se debe probablemente a que
muchos casos, los pacientes con cirrosis son asintomáticos y con hallazgos
normales en un examen físico, por lo tanto el medico no se le hace oportuno
solicitar un examen de laboratorio al paciente hasta que ya se genero un daño, por
lo consiguiente el paciente en ocasiones se estabiliza en sus valores de ALT,presentándolos normales, detectándose el trastorno hasta que se dañen
considerablemente las células hepáticas o en algunos casos presentando
cicatrización. En otras ocasiones los valores de ALT se elevan al presentarse la
infección de la Hepatitis viral, normalizándose en los próximos 2-3 meses, de que
pasa la infección.
,
6.- Ejercicio intenso o daño muscular aumenta los niveles de las enzimas
hepáticas
Se ha encontrado en algunos casos donde el ejercicio intenso o daño muscular
aumenta los niveles de las enzimas hepáticas, pero no hay datos concluyentes ni
concretos debido a que los estudios se realizan en personas normales, lo cual
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seria importante, para saber cual es el factor que desencadena esa elevación,
probablemente sea causado por el aumento de la masa muscular y de la
capacidad respiratoria ya que en durante el ejercicio se requiere una mayor
cantidad de oxigeno para compensar el desgaste que le ocasiona al cuerpo, por lo
tanto hay una mayor producción de la enzimas para compensarlo. Otro factor
podría ser debido a que las enzimas transaminasas en la gluconeogénesis al
catalizar los grupos amino de acido aspártico o la Alania del ácido cetoglutárico
para producir ácido oxalacético y pirúvico.
7.- Relación entre hipotiroidismo y elevación de las enzimas hepáticas.
El hígado y la glándula tiroides son dos órganos estrechamente relacionados entresí tanto desde el punto de vista fisiológico como patológico. Las hormonas
tiroideas están involucradas en la regulación del metabolismo de todas las células,
incluido el hepatocito, y a su vez el hígado es el encargado de la metabolización
de las hormonas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), determinando una acción
directa sobre la regulación del sistema endocrino.
Se han observado la coexistencia de alteraciones de la función tiroidea (hipo ehipertiroidismo) con procesos hepáticos, que incluyen alteraciones asintomáticas
de las enzimas hepáticas, colestiasis y hepatitis autoinmune (HAI) entre otros. Los
mecanismos fisiopatogénicos son variados involucrando fenómenos de
autoinmunidad y estados hipermetabólicos entre los más frecuentes.
En el hipertiroidismo, las alteraciones de las pruebas de función hepática, ya sea
hipertransaminasemia, aumento de fosfatasa alcalina y bilirrubina y/o prolongación
de los tiempos de coagulación, son manifestaciones comunes. El estado
hipermetabólico produce un aumento en la demanda hepática de oxígeno que no
se acompaña de un aumento adecuado del flujo hepático.
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8.- Enzimas hepáticas se pueden usar como indicadores de infarto al miocardio.
La insuficiencia cardíaca o el shock que producen necrosis hepática, originan
cifras elevadas de ALAT. La AST es una enzima que está presente en las células
del músculo cardíaco. Junto con la CPK, las determinaciones seriadas de AST son
útiles para determinar la cronología, el inicio y la resolución del infarto de
miocardio, se eleva 6-10 horas después del infarto de miocardio, alcanzando el
máximo a las 12-48 horas y normalizándose a los 3 ó 4 días. La LDH es
relativamente valiosa para el diagnóstico y seguimiento del infarto agudo de
miocardio pues su elevación en el suero es un signo de daño tisular. Esta enzima
posee 5 isoenzimas. En caso de daño tisular a nivel cardíaco se presentan
mayormente aumentos de las isoformas 1 y 2 de la LDH.
9.- LDH se eleva en un daño hepático
Algunas neoplasias malignas con afectación hepática produce elevaciones
bastante importantes de ésta enzima, También los eritrocitos contienen altos
niveles de LDH por lo que no debe determinarse en sueros hemolizados, otrocuestión es que se eleva fácilmente con daño celular, por lo general en alguna
afección hepática siempre va a ocurrir muerte celular en grandes proporciones así
como inflamación lo cual causaría una elevación. Igualmente son altos los valores
en hepatitis agudas con ictericia o sin ella, dermatomiositis, accidentes
cerebrovasculares, crisis hemolíticas, eritroblastosis fetal, leucemia mieloide
crónica en brote agudo, mononucleosis infecciosa, anemia perniciosa y
megaloblastica, trombocitemia esencial, pancreatitis, distrofia muscular y, en
general, en procesos de desintegración histica. Por lo tanto, una elevación de LDH
es muy poco específica salvo que venga avalada por una situación clínica muy
definida.
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10.- Las enzimas AP y GGT se elevan, en que enfermedades de daño extra-
hepático
Enfermedad hepatobiliares, celíaca, ictericia obstructiva, Infarto al miocardio,
obstrucción de las vías biliares, Hipotiroidismo, pancreatitis.
11.- Fenobarbital
El fenobarbital se destaca por su poder de inducir enzimas microsomales
hepáticas responsables del metabolismo. Se metaboliza principalmente en el
hígado, principalmente vía hidroxilación y glucuronodización, lo cual puede ser unfactor que afecte a la GGT, provocando un aumento.
12. - Quantitative Aspect of Bilirubin Metabolism for Hematologists
En esta figura podemos observar la reacción del grupo hemo con la hemo
oxigenasa microsomal, genera del grupo hemo en el puente de carbono alfa
generando la biliverdina IX, que por acción de la biliverdina reductasa de forma
Bilirrubina IX.
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(Reproducido de Ann Intern Med 82:552. 1975. Con permiso.)
En el aclaramiento de la bilirrubina, se aplica una inyección al paciente con una
solución marcadora, posteriormente, como se observa se tienen que obtener
varias muestras durante un periodo aproximado de 26 horas, esta se utiliza para
determinar el grado de eliminación de la bilirrubina no conjugada en el plasmas,
como podemos observar en la grafica esta distribuida de acuerdo a la cantidad
eliminada en relación al tiempo, se observa que conforme al pasa el tiempo la
cantidad eliminada es menor.
(Reproducido con permiso de la revista Journal of Medicine. clínicos y de laboratorio)
En grafica se plasma la relación de un estudio de acuerdo con la producción de
monóxido de carbono con respecto al BRT, se puede observar que la mayor
relación de los pacientes sanos estudiado se da en 10 BRT con 10 CMP,
mostrando una buena correlación, el área punteada representa dos errores
estándar de la regresión lineal.
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(Reproducido con permiso de la revista Journal of Madicine clínicos y de laboratorio. I)
En la grafica A se observa la vida media de los glóbulos rojos marcados con radio-
bilirrubina, comparando con los datos de DFP-3H, indicando el área sombreada 2
errores estándar de la estimación de la regresión lineal. Mientras que en la grafica
B se observa la vida media de los eritrocitos marcados con CR5´. Esta técnica es
para estimar la vida media de los glóbulos rojos. En particular, la vida media de
glóbulos rojos es útil, para relacionarlo con alguna patología, se encontró una alta
correlación con radio-bilirrubina y los eritrocitos marcado con Cr5'.
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(Reproducido con permiso del Journal of the American Medical Association. 'I)
En la figura A, se muestra la distribución de frecuencias y en la B la frecuencia
acumulada de las concentraciones de bilirrubina total en suero se mide en 849
sujetos normales. La curva de frecuencia acumulada (B) se observa que se
aproxima a una función de log-normal. (B) la función teórica de distribución
acumulada de la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada en los
individuos normales. Calcula como un log-normal funcionamiento de las medidas
experimentales de plasma de rotación de bilirrubina y eliminación de bilirrubina
hepática. Un 0,0 mg/mI, es idéntica a la determinada experimentalmente. Las
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líneas discontinuas indican las concentraciones de bilirrubina correspondientes a
los percentiles 50 y acumulado 99 de la población normal.
Un método conveniente para el análisis de los datos sesgados de distribución
implica el uso de una función logarítmica normal. Durante la prueba, la
distribución de la concentración de bilirrubina sérica total en individuos normales,
por lo tanto esta es aproximada a una distribución normal.
(Reproducido con permiso de Ann Intern Med 82:552, 1975.)
En esta figura se observa la relación entre el volumen de plasma de bilirrubina y laconcentración plasmática de la bilirrubina no conjugada. La concentración
plasmática de la bilirrubina no conjugada se incrementa linealmente con el
aumento del volumen en el plasma de la bilirrubina, según lo indicado por la línea
de regresión. Área punteada representa dos errores estándar de la estimación de
la línea de regresión. La extrapolación de la recta de regresión, indica el valor más
alto de la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada que puede
ocurrir como resultado de la hemólisis en un individuo con función hepática normal
de la bilirrubina, que corresponde a aproximadamente 4 mg / 1 00 ml.
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(Reproducido con permiso de WB Saunders. Filadelfia. ')
En esta figura se observa la relación entre el volumen del plasma de la bilirrubina
(BRT). Área punteada representa el rango normal de rotación de la bilirrubina, la
barra en el eje horizontal es el rango normal (media + 2 SD) para depuración
hepática de bilirrubina.
El incremento absoluto en la concentración de bilirrubina que se produce ya sea
por un incremento dado de bilirrubina o de reducción. Sin embargo, es evidente a
que la variación relativa de la concentración plasmática de la bilirrubina que se
produce durante cualquier perturbación será siempre proporcional a la variación
relativa de la determinación de los parámetros fundamentales de BRT o CBR.
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(Reproducido con permiso de Editio Cantor. Aulendorf. ")
En esta figura notamos la relación entre la concentración plasmática de la
bilirrubina no conjugada (X). Bilirrubina libre (Y). Volumen total de glóbulos rojos
(Z). Y la vida media de de los glóbulos rojos (RBCLS). El plano XY se dibuja con
un promedio normal del volumen total de glóbulos rojos de 30 ml / kg. Cada curva
en el plano XY ilustra la hipérbola rectangular sobre depuración hepática de
bilirrubina (CBR) a la concentración plasmática de la bilirrubina no conjugada por un RBCLS particular. Las líneas discontinuas en el plano XY ilustran los efectos de
una reducción del 50% en CBR, o RBCLS en BR. Zonas de sombra en el plano XZ
denotan las concentraciones de bilirrubina de los cuales (A) de la función hepática
y RBCLS son definitivamente normales; (B) hay una probabilidad distinta de CBR,
y/o RBCLS son moderadamente anormales, a pesar de la "normal" BR, (C), C y / o
RBCLS son anormales, y (D) C, no es normal. RBCLS pueden ser normales o
anormales. Los límites de la definición de esas zonas se demuestra que son
funciones aproximadamente lineales de TRCV. De las tres variables
independientes que determinan BR. sólo CBR, refleja la función hepática.
(Reproducido con permiso de Editio Cantor. Aulendorf. ")
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La correlación entre los valores para la eliminación de la bilirrubina determina a
partir de estudios de la cinética de radiobilirubina y los estimados por la sencilla
técnica de CBR es altamente significativa (r = 0,9, p <0,01). Una vez que tanto el
aclaramiento bilirrubina hepática y la Cr de la vida media de la célula roja son
conocidas, el paciente con hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser que estén
clasificados como hemólisis, reducción del aclaramiento hepático, o ambas cosas.
El recuento de reticulocitos refleja la tasa de destrucción de glóbulos rojos y el
grado de anemia, esperando que permanezcan en elevados durante varios días
después del cese de hemolisis, hasta que la anemia se haya curado. Es
importante la medición de la concentración plasmática de bilirrubina como
indicador del paro de hemólisis. Tres estudios de volumen de glóbulos rojos y la
cinética de bilirrubina en un paciente con anemia hemolítica autoinmune en el día
anterior y en los días 7 y 14 del tratamiento con corticosteroides. Notándose que
en el 7° día de la terapia, se observa una disminución de la concentración plasmática de
bilirrubina no conjugada, indicando claramente un efecto significativamente de la terapia.
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13. - Bilirubin metabolism: Applied Physiology
Resumen
Metabolismo de la Bilirrubina: Fisiología Aplicada
La bilirrubina es el producto de la descomposición de la fracción del grupo hemo
de la hemoglobina y otras hemoproteínas. La bilirrubina es un pigmento
amarillento que se encuentra en la bilis, un líquido producido por el hígado. Una
pequeña cantidad de glóbulos rojos viejos es remplazada por nuevos glóbulos
cada día. La bilirrubina queda después de eliminar estos glóbulos viejos. El hígado
ayuda a descomponer la bilirrubina para que el cuerpo la pueda eliminar en lasheces. Debido a la vinculación del hidrógeno interno, la bilirrubina es insoluble en
agua y requiere la enzima mediada por glucuronidación en el hígado para su
excreción biliar. En condiciones normales, en plasma la bilirrubina es en su
mayoría no conjugada está estrechamente ligada a la albúmina circulante. Es
absorbido por los hepatocitos por difusión facilitada, almacenados en los
hepatocitos obligado a glutatión-S-transferasa y conjugados con glucurónidos por
UGT1A1 microsomal. Los glucurónidos de bilirrubina se transportan de formaactiva en los canalículos biliares por la bomba de ATP utilizando MRP2. La
bilirrubina es degradada en el intestino por las bacterias en urobilinógeno, que en
parte se excreta en la orina.
Hay tres isoformas conocidas del grupo hemo oxigenasa (HO). La isoforma HO-1
es inducida por el grupo hemo y el estrés. HO-2 es una proteína presente
constitutiva principalmente en el cerebro y los testículos. HO-3 puede funcionar
principalmente como una proteína de unión del grupo hemo. Posteriormente, la
biliverdina se reduce a la bilirrubina por la acción de la reductasa citosólica
biliverdina. El efecto vasodilatador del CO regula el tono vascular en los órganos
de hígado, corazón y otros durante el estrés. La biliverdina y bilirrubina, son
potentes antioxidantes, que pueden proteger los tejidos bajo estrés oxidativo.
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La formación de bilirrubina puede cuantificarse a partir de CO exhalado en la
respiración. La producción de bilirrubina puede ser temporalmente inhibida por el
estaño-tesoporfirin. En los recién nacidos, una sola inyección de estaño
mesoporfirina redujo los niveles séricos de bilirrubina en un 76% y evitar la
hiperbilirrubinemia severa en todos los destinatarios.
En la naturaleza, los enlaces de hidrógeno se ven afectados por la glucuronidación
de los carboxilos del ácido propiónico. Como resultado, la bilirrubina conjugada es
soluble en agua y fácilmente excretable en la bilis. La bilirrubina no conjugada
reacciona muy lentamente con los reactivos diazo, debido a los enlaces de
hidrógeno. En la bilirrubina conjugada, el puente central se puede acceder a losreactivos diazo, por lo que la reacción se produce rápidamente. La diferencia entre
la bilirrubina total y la fracción de reacción directa representa la bilirrubina no
conjugada. La exposición de la piel a la luz cambia la configuración geométrica de
la bilirrubina, lo que altera los puentes de hidrógeno internos y que resulta en la
excreción de bilirrubina no conjugada en bilis. La fototerapia, se utiliza de la
ictericia neonatal y en pacientes con síndrome de Crigler-Najjar, para la reducción
de la bilirrubina.
En los trastornos hereditarios asociada con una deficiencia de la glucuronidación
de bilirrubina, hay una reducción de la proporción de la fracción conjugada. En la
obstrucción biliar, colestiasis, lesión hepatocelular o intrahepatica, la bilirrubina no
conjugada se acumulan en el plasma, lo que resulta en un marcado aumento en la
proporción de conjugado bilirrubina. La bilirrubina conjugada unida a la albúmina
evita su excreción por la orina, excepto en los casos de albuminuria. La bilirrubina
no conjugada exhibe una amplia gama de toxicidad para muchos tipos de células,
particularmente las células neuronales. La bilirrubina es un potente antioxidante,
en la hiperbilirrubinemia leve puede tener un efecto protector contra la isquemia en
enfermedades cardiovasculares y cáncer.
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La actividad de la UGT1A1 hepática es muy baja al nacer y madura durante los
primeros 10 días de vida. Durante la vida intrauterina, la bilirrubina no conjugada
fetal es transferida al plasma de la madre por la placenta. La UGT1A1 es inducida
por el tratamiento con diazepam, fenobarbital, fenitoína, espironolactona y la
proliferación de peroxisomas.
Una relación inversa entre los niveles séricos de bilirrubina y la mortalidad por
cáncer también ha sido reportada. Estas asociaciones negativas no lo hacen, sin
embargo, establecer de manera concluyente una relación de causa-efecto debido
a la presencia de muchos posibles factores de confusión.
Dado que la UGT1A1 es la única isoforma de UGT, que contribuya a la
glucuronidación de la bilirrubina, una actividad reducida de la isoforma resulta en
varios grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. El Retraso en el desarrollo de
la UGT1A1 es la causa más importante de la hiperbilirrubinemia neonatal no
conjugada. Este retraso en el desarrollo puede ser exagerado debido a algunos
factores mal definidos en el suero materno, lo que lleva al síndrome de Lucey-
Driscoll, que puede causar una prolongación de la hiperbilirrubinemia severadurante varias semanas e incluso puede causar kernicterus.
Una forma leve de la hiperbilirrubinemia no conjugada (los niveles de bilirrubina
que van desde lo normal a 85 mmol / l), llamada síndrome de Gilbert, se encuentra
en hasta un 5% de la población caucásica, negros y del sur de Asia. Esta
condición se asocia con una variación del promotor (la inserción de un residuo de
la asistencia técnica en el elemento TATA) de UGT1A1. Aunque el 9% de la
población negra y caucásica, son homocigotos para el genotipo, todas estas
personas no manifiestan hiperbilirrubinemia clínica.
La hiperbilirrubinemia no conjugada más grave se encuentra con mutaciones o
supresiones a corto plazo de los cinco exones que constituyen el ARNm UGT1A1.
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La pérdida total de la actividad de la UGT1A1 resultante de estas lesiones
genéticas causa el síndrome de Crigler-Najjar 1 (niveles de bilirrubina sérica de
250-650 mmol / l). El síndrome de Crigler-Najjar 1 se asocia con kernicterus
menos tratadas con fototerapia y, finalmente, requiere un trasplante de hígado.
Una deficiencia parcial de la actividad de UGT1A1 derivados de la sustitución de
aminoácidos individuales causa el síndrome de Crigler-Najjar tipo de 2 (niveles de
bilirrubina sérica de 130-255 mmol / l), en el que kernicterus es rara y niveles de
bilirrubina sérica se reduce generalmente al menos un 25 % tras el tratamiento con
agentes inductores de UGT1A1, tales como fenobarbital.
La bilirrubina conjugada se excreta por canalículos en la bilis en contra de un
gradiente de concentración por un proceso que consume energía. La energía seobtiene por hidrólisis de ATP por una proteína de la membrana canalicular,
perteneciente a la ATP vinculante (ABC) de la familia, denominado ABCC2
(también conocida como la resistencia a múltiples fármacos relacionados con la
proteína-2 (MRP2). Esta bomba está involucrada en la exportación la secreción
canalicular de muchos otros aniones orgánicos, en particular los que se conjuga
con el ácido glucurónico o glutatión. La mayoría de los ácidos biliares no lo hacen,
sin embargo, utilizan esta vía para su excreción. Las lesiones genéticas de ABCC2 causa el trastorno de síndrome de Dubin-Johnson, en el que tanto la
bilirrubina conjugada y no conjugada se acumulan en el plasma. Un trastorno
genéticamente relacionado, el síndrome de Rotor, es causado por la disminución
de la capacidad de almacenamiento hepático, lo que resulta en la
hiperbilirrubinemia mixta conjugada y no conjugada, pero no la acumulación de
pigmento en el hígado.
Las salida de sales biliares de la bomba, que se requiere para el flujo normal de la
bilis, y la MDR-3, que transporta los fosfolípidos de la pared interna de la
membrana canalicular de la hoja exterior, también son importantes en la secreción
de bilirrubina en la bilis. Durante la colestiasis, la acumulación de ambos,
bilirrubina conjugada y no conjugada en los hepatocitos puede llevar a una
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regulación al alza de una o más moléculas de MRP (por ejemplo MRP-3, MRP-4),
que activa el transporte tanto de la bilirrubina conjugada y no conjugada de los
hepatocitos de nuevo en el plasma. Esto puede explicar por la acumulación de las
dos formas de bilirrubina en el plasma de la obstrucción biliar intrahepatica o
colestiasis.
La bilirrubina conjugada no se reabsorbe en el intestino, pero la pequeña cantidad
de bilirrubina no conjugada que aparece en la bilis se reabsorbe parcialmente. La
leche de vaca inhibe la reabsorción de la bilirrubina, pero la leche materna lo hace
menos eficiente. Las bacterias intestinales se degradan la bilirrubina en
urobilinógeno, la mayoría de los cuales se absorben en el intestino y se somete a
la recirculación entero hepática.
La urobilina, es el producto de oxidación del urobilinógeno, contribuye al color de
la orina y las heces normales. Durante la colestiasis severa (por ejemplo, las
primeras fases de la hepatitis A o B) o casi completa obstrucción biliar (por
ejemplo, en el carcinoma del páncreas), la excreción de bilirrubina en la bilis se
reduce notablemente, y la consiguiente falta de formación de urobilinógeno causas
palidez en las heces, llamado "de color arcilla".
La bilirrubina conjugada es excretada en la orina. El riñón se convierte en la
principal vía de excreción de bilirrubina en la colestiasis severa. Por lo tanto, la
coexistencia de la colestiasis y los resultados de la insuficiencia renal en los más
altos niveles de bilirrubina sérica.
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