5.2. Sistema de neurotransmisión colinérgica.

Es el primer

neurotransmisor descubierto. Se

sintetiza a partir de la

colina sérica. La

acetilcolina esta

formada por dos

componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa,

esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más

que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula química CH3-

CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para propagar

impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como parasimpáticas. Se

encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas

preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las vías

colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en

el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e

hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son

más rápidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se

estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se

unen a la proteína G, son más lentos, son excitatorios o inhibitorios, son

bloqueados por la atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina. La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad

de sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es

exclusivo de neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. La

Colina puede desempeñar un rol importante en procesos neuroquímicos

relacionados con la regulación del afecto. Se han reportado altos niveles cerebrales de Colina asociados a ánimo depresivo. Basados en estudios de

resonancia magnética electroscópica, se ha intentado probar si los bipolares

cicladores rápidos y resistentes al Litio presentaban niveles bajos de Colina

en los ganglios basales pero, aunque los resultados fueron positivos, los

estudios no alcanzan niveles de significancia estadística. La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos

nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del

sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático

también media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano

efector. Además, es el mediador de la transmisión nerviosa de la placa

motora terminal. Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina

en diferentes sitios de transmisión colinérgica:

FUNCIONES MOTORAS: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina,

produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal

aislado y aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de

incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y

A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y

disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios

basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que

la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores

muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores

simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados

requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores

muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso

produciendo relajación.

FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de

prolactina de la hipófisis posterior.

FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en

la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular

gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales.

Disminuye la frecuencia cardíaca.

FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva

amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema

activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en

la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la

corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.

Síntesis y almacenamiento de acetilcolina. La Acetilcolina,

éster acético de la

Colina, es sintetizada en el

citoplasma

neuronal a partir

de la unión de

Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es

almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso

nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado,

Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la

neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA

formada primordialmente a nivel mitocondrial. La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias

a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA

sintetasa (Acetatotiocinasa). La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el

cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta

los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es

transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada

vesícula

contien

e 1,000 a

50,000

molécul

as de

Acetilco

lina; y una sóla

termina

ción

nerviosa

motora contien

e

300,000 o más vesículas. La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a

otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en

los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na. La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la

hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las

neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de

captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el

neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así

como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha

permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso

conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel

excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel

inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el

concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada,

no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos

controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura

esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la

musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio. La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el

encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de

vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación. El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo

piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA. La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el

cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de

colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y

acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control. Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos

sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema

enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la

presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato. En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT,

que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es

el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una

preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por

ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una

relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas

colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque

también se encuentra en los axones. En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para

la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos

moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el

acetato y la colina. La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el

punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una

vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso

nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación

del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la

competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de

acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica. La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y

su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a

la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros

respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación

reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son

colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición

ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también

colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las

respuestas de orientación.

A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises

basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y

otras con inhibición. El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el

hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También

parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece

prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico

difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la

corteza cerebral. Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la

conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y

atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.

La formación de la acetilcolina

está limitada por

la concentración

intracelular de

colina, la cual está

determinada por

la recaptura de

colina dentro del

terminal

nervioso. Las neuronas

no pueden

sintetizar colina

de novo; por

tanto es suministrada o

desde el plasma

o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad

de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene

directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la

colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina

derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y

está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal

nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina

pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central,

la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no

puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro

de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las

causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de

colina como la lecitina. La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual

entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los

investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el

hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina

contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles

de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes

reserva o estacionarias.

Liberación de Acetilcolina

Una amplia serie de agentes despolarizantes

inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante

mecanismos que requieren la presencia de

calcio. La liberación de al acetilcolina viene

seguida por el comienzo de su síntesis en el

tejido para rellenar los depósitos. En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se

encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y

excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho

equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad

excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se

encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en

equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Desde el

núcleo caudado

y el putamen,

existe una vía hacia la

sustancia negra

que segrega el

neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y

al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus

terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de

inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes

neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina,

neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las

actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se

relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones

nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al

que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan

acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base,

responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones

cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la

dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la

enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la

sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones

intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres,

esfingomielina y polisacáridos.

Inactivación de la Acetilcolina El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la

concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un

sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte

de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una

nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación

entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la

Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un

tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por

la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada

en la hendidura. La AchE es una glucoproteína globular que esta

presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma

aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo

celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico. La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel

extracelular, en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción

de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por

recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron

descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación

altamente efectivos y específicos en todos los neurotransmisores del sistema

nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la

Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta

afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la

desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación

de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación

enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla. La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas

colinérgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las

sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en

las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas

parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa

(Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa).

Receptores postsinápticos En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la

subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la

actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta

clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de

estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de

los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en

los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples

clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son

iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como

agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más

potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-

tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de

serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados

competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios,

siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de

serpiente. Los receptores muscarínicos también tienen

distintos subtipos. El antagonista pirencepina

(PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo

llamado M1, el cual se encuentra principalmente

en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los

receptores M2, predominante en el corazón de los

mamíferos. Los antagonistas piridina son

relativamente selectivos para los receptores M3

presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los

receptores M4. La complejidad intrínseca y la multiplicidad de

receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la

dilucidación de sus estructuras primarias. En el

SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las

subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al

menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5.

Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas

G, generando desde aquí distintos procesos celulares. En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran

localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los

receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los

músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los

receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la

superficie del músculo. Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas

postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y

en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la

neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a

través de los receptores muscarínicos. En

el

SNC se han

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o

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tienen

un papel

en la

modul

ación

de la

actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor

es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del

cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones

nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen

predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con

baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral. Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que

resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la

estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los

lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores

nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal

catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión

neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y

decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos

bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes

como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal. Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen

el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio

(PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores

muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree

que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o

noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la

atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede

actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la

liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el

PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y

se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias

que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la

eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente.

De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran

estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo

condiciones de estimulación repetida.

Receptores Nicotinicos Son proteínas pentaméricas

compuestas de subunidades

heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central

existen también como pentámeros,

pero compuestos por subunidades , ,

y ; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El

receptor nicotínico de la ACh consta

de cinco subunidades ordenadas

alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias

de aminoácidos homólogas con un 30

a 40% de identidad en los residuos de

aminoácidos. Una de las subunidades,

llamada se expresa en dos copias; las

otras tres , y , se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios

del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular. Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización

directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un

receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las

uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el

receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las

toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la

función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento

llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de

descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de

forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para

adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la

superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian. La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una

disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas

disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición

previa al agonista se llama desensibilización.

Receptores Muscarinicos Constituyen el tipo predominante de

receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la

memoria y aprendizaje; se ha reportado

que estos receptores están involucrados

en los trastornos afectivos, como

depresión y manía. Estos receptores son

glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas

receptoras cuyas funciones están

mediadas por interacción con Proteínas

G. Gracias a la clonación molecular se

han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más

conocidos son el M1 y el M2. Son más lentos en su respuesta y

parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que

se denomina un receptor metabotrópico. Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los

receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor

de 10 a 100. En cuanto a los receptores

muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante

a otros canales iónicos asociados a

ligandos (ej. el receptor del GABA) que

al receptor muscarínico. El receptor

muscarínico pertenece a la misma

familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula

(ej. los receptores adrenérgicos), el

cual transduce su señal a través de las

membranas por interacción con

proteínas adheridas a GTP. Las respuestas celulares a la

estimulación del receptor muscarínico

incluyen inhibición de la adenil

ciclasa, estimulación de la fosfolipasa

C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación

de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición

simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado

en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El

resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa

dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor

muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una

proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la

proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la

adenil ciclasa.

Bloqueo de la transmisión neuromuscular Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular,

dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio

parasimpático. A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a

partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y

estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través

de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa. Los receptores postsinápticos

están situados justo al lado

opuesto de donde se liberan las

moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las

denominaciones de a, b, d y e,

distribuidas concéntricamente

existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos

receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan

simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera,

se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo

suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular. Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la

acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas

drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades

por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el

bloqueo neuromuscular. Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar

una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el

músculo quedará flácido. Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente

descrito:

Despolarizantes. No Despolarizantes.

Drogas Despolarizantes La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una

estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8

minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para

intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el

riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente

importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el

aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero

potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la

crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo

que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye

a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.

Drogas No Despolarizantes Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos

derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo

menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente. Se pueden dividir en:

Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio. Aminas Cuaternarias: Galamina Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.

Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos

colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento,

tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en

procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como

cirugías prolongadas.

Agonistas muscarínicos Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por

activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la

fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La

hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol

aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de

fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde

las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el

Ca2+ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y por fosforilación

mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de

Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza

fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor

muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína

quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol. Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica

a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas. Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.

Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a

un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar

relativamente poca adherencia a afinidades altas.

Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no

tiene actividad nicotínica. Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la

hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el

tratamiento del glaucoma. Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía

gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-

operatorio. Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza

por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta

venenosa más característica. Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto

Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma.

Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la

hipersecreción salivar y la sudoración.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la

pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos

problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas,

diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc. Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que

producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la

efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotínicos Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de

ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia

terapéutica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarínicos Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar,

disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir,

presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su

uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras

pépticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los

efectos anticolinesterásicos. Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un

anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como

sequedad de la boca, midriasis, etc.

Antagonistas nicotínicos Pueden ser

bloqueantes

ganglionares y

bloqueantes

neuromusculares. Entre los primeros podemos

citar el hexametonio y la mecamilamina. El

problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como parasimpáticos, de

ahí que su uso en el tratamiento de la

hipertensión haya sido sustituido por el empleo de

bloqueantes b-adrenérgicos. Entre los segundos se

encuentran la tubocurarina, que es el típico

veneno de las flechas paralizantes de algunos

indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual

que el curare, bloquea los receptores y los

músculos no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los

mismos efectos, pero muy prolongados, al ser

menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina. La Acetilcolina ha sido considerada mediador

de los procesos de aprendizaje y memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con

los procesos cognitivos como la atención, el

aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque

otros sistemas neurotransmisores, como el

serotoninérgico, que aisladamente sólo posee

efectos menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus

efectos, pueden tener una marcada acción

conductual. La deficiencia de Acetilcolina se ha

vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios

neuroquímicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson

revelan una pérdida severa y específica de

receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central.

La administración aguda de Nicotina mejora el

funcionamiento cognitivo en pacientes con

enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotínico

(activador de los canales colinérgicos) ha sido

desarrollado para producir estimulación nicotínica

con menos efectos colaterales; la estimulación

aguda de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista

selectivo activador de los canales colinérgicos,

parece tener efectos positivos sobre la enfermedad

de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las

neuronas colinérgicas del núcleo basal de

pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de terapias encaminadas a

incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la

hendidura sináptica de estas terminaciones. Un

estudio realizado en cerebros obtenidos en

autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento

significativo del transportador de alta afinidad

para la Colina en distintas zonas de la corteza

cerebral de pacientes con enfermedad de

Alzheimer en comparación con controles. El

incremento de actividad y expresión del transportador de Colina en estos enfermos indican

que existe una clara descompensación entre las

necesidades de Acetilcolina y su síntesis. La Colina desempeña un rol importante como

precursor del neurotransmisor Acetilcolina y en la

formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor

de Fosfatidilcolina un componente esencial de las

membranas celulares. Durante los procesos de

isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina

se metaboliza formando ácidos grasos libres, que

pueden generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya existente. En modelos

animales de isquemia se ha observado que la

administración exógena de Citicolina incrementa

la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se

reduce la formación de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los síntomas

neurológicos, en el aprendizaje y en la

supervivencia de estos animales. Estos resultados

se han corroborado en diversos ensayos clínicos,

donde se ha observado que la CDP-colina en dosis

de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han padecido un

ictus. En resumen, se puede decir que la

Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con

ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras

(al disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la

biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la

reparación de la membrana neural) y

Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de

Acetilcolina) http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html