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Aceleracin farmacolgica dela madurez pulmonar fetal

El parto pretrmino es la causa ms frecuente demortalidad y morbilidad perinatal. Es el responsabledel 75% de las muertes neonatales no vinculadas amalformaciones congnitas. Las principales compli-caciones asociadas a la prematuridad son el sndro-me de dificultad respiratoria (SDR), la hemorragia in-traventricular (HIV), la enterocolitis necrosante, ladisplasia broncopulmonar, la persistencia del con-ducto arterioso, la retinopata y la sepsis.

CORTICOIDES Y MADUREZ FETAL

En 1972, Liggins publica el primer estudio aleato-rizado con betametasona en humanos, en gestacio-nes de menos de 32 semanas. En este trabajo se demostraba una reduccin del SDR, con una morta-lidad perinatal cinco veces menor en los neonatosde madres tratadas1.

Numerosas publicaciones posteriores confirmaronla eficacia de los corticoides como inductores de lamadurez pulmonar, hasta que un metaanlisis publi-cado en 1995 demostr que la administracin en lospartos pretrmino se asociaba no slo a una dismi-nucin de la mortalidad neonatal y del sndrome dedificultad respiratoria, sino tambin a la de las otrasgrandes complicaciones de la prematuridad: la hemo-rragia intraventricular (odds ratio [OR] = 0,38; interva-lo de confianza [IC] 95%, 0,23-0,94) y la enterocolitisnecrotizante (OR = 0,32; IC del 95%, 0,16-0,64). Elriesgo de SDR experimenta una disminucin globaldel 50% (OR = 0,35; IC del 95%, 0,26-0,86). No se hancomprobado efectos beneficiosos de los corticoidesen fetos de > 34 semanas de gestacin2.

El beneficio es mximo despus de haber recibi-do un ciclo completo de tratamiento, entre las 24 hy los 7 das despus del inicio, pero la mortalidad,el SDR y la HIV empiezan a disminuir incluso antesde transcurridas 24 h, por lo que se considera ade-cuada la administracin de corticoides en todos loscasos, excepto si el parto es inminente3.

La efectividad de los corticoides sobre el pulmnfetal no se ve mermada por la posibilidad de em-plear surfactante despus del nacimiento. Es ms, la

exposicin prenatal a los corticoides potencia larespuesta a la administracin posterior del surfac-tante4.

En las Conferencias de Consenso realizadas en1994 y 2000 se concluy que los beneficios de loscorticoides sobrepasaban ampliamente los riesgospotenciales y que deben administrarse a todas lasgestantes con riesgo de parto pretrmino entre las24-34 semanas, con independencia del sexo fetal, laraza o la posible terapia con surfactante3,5.

EFECTOS DE LOS CORTICOIDES

Los corticoides actan en las clulas epiteliales ydel mesnquima y modifican el desarrollo estructu-ral y la diferenciacin celular. Estimulan la diferen-ciacin de las clulas epiteliales y los fibroblastos yla sntesis y secrecin de surfactante en los neumo-citos tipo II.

Despus de su administracin se observa un in-cremento de la distensibilidad pulmonar fetal y delvolumen mximo, una disminucin de la permeabi-lidad vascular y una mayor depuracin de agua. In-ducen la sntesis de todos los componentes conoci-dos del surfactante e incrementan el porcentaje defosfatidilcolina saturada. Promueven, tambin, la di-ferenciacin y la maduracin celular en otros rga-nos y sistemas, como el intestino, el encfalo, elpncreas o la piel6.

Entre los esteroides sintticos, la betametasona yla dexametasona son los que tienen mayor actividadglucocorticoide con mnima actividad mineral-corti-coide. Son estereoismeros con actividad biolgicasimilar, atraviesan la barrera placentaria en forma ac-tiva y tienen vidas medias prolongadas, de 36 y 72 hrespectivamente7. La afinidad de los receptores deglucocorticoides en el pulmn fetal es mayor para labetametasona que para la dexametasona y la dismi-nucin en la mortalidad neonatal y la leucomalaciaperiventricular se han demostrado nicamente en laprimera6,8.

Efectos secundarios

La administracin de corticoides tiene posiblesefectos secundarios tanto sobre la madre como so-bre el feto. Entre los efectos maternos se describen:

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(OR = 0,44; IC del 95%, 0,32- 0,60). Por otra parte,no se ha demostrado que en estas mujeres existauna mayor incidencia de infeccin (OR = 0,84; ICdel 95%, 0,57-1,23)12,13.

Diabetes descompensada. Los betamimticossolos o con corticoides son el principal factor aso-ciado a la aparicin de cetoacidosis durante el em-barazo14. La maduracin fetal no est contraindicadaen las mujeres diabticas, pero debe ir acompaadade un estricto control metablico.

Preeclampsia. No se ha demostrado un mayorriesgo de muerte fetal en gestantes con preeclamp-sia tratadas con corticoides14.

DOSIS REPETIDAS

No hay ninguna duda de que una sola dosis com-pleta de esteroides disminuye la probabilidad deSDR, HIV, enterocolitis necrosante y muerte neona-tal. Sin embargo, la indicacin de repetir las dosis oel riesgo que esto pudiera suponer son objeto ac-tualmente de controversia16. El hbito de repetir lasdosis de corticoides semanalmente parti de los re-sultados obtenidos en el primer metaanlisis, en elque se comprob que el efecto de los corticoidesera mximo entre las 24 h y los 7 das despus dela administracin2 . Se asumi que despus de 7 dasel efecto reverta y que era necesario repetir las do-sis semanalmente mientras se mantuviera el riesgode parto pretrmino. Esta conducta se generaliz sinestar sustentada por ninguna evidencia.

El metaanlisis Cochrane puso de manifiesto unadisminucin del SDR despus de 7 das de la admi-nistracin de corticoides, aunque el resultado estabaen el lmite de la significacin estadstica (OR = 0,41,IC del 95%, 0,18-0,98)12 . En un estudio prospectivoposterior no se observaron diferencias en los resul-tados perinatales entre los neonatos que haban re-cibido corticoides una o 2 semanas antes del parto17.Por el momento slo se dispone de un estudio alea-torizado, que compara la administracin de una ni-ca dosis completa de betametasona frente a dosis re-petidas semanalmente hasta el parto. No se observdescenso de la mortalidad perinatal, el SDR, la dis-plasia broncopulmonar, la HIV, la leucomalacia peri-ventricular, la enterocolitis necrosante o la sepsis. Lanica variable que disminuy en las pacientes querecibieron dosis semanales fue el SDR grave18. Por

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1. Hiperglucemia: Descompensacin metablica en gestantesdiabticas. Hiperglucemia transitoria en embarazadasno diabticas2.

2. Edema agudo de pulmn: Se ha observado en pacientes que habanrecibido simultneamente betamimticos osulfato de magnesio3.

3. Susceptibilidad a la infeccin: Se ha comunicado una disminucin de larespuesta inmunitaria, aunque el incrementoreal de la tasa de infeccin es dudosa2.

4. Supresin suprarrenal: No se ha observado despus de un tratamien-to completo, pero s tras recibir varias dosis9.

5. Aumento de la dinmica uterina en embarazosmltiples10.

La informacin sobre los posibles efectos secun-darios fetales es poco consistente y a veces, contra-dictoria. Se ha descrito un aumento de la diferencia-cin celular, de la involucin del timo y de lainfeccin neonatal y disminucin de la divisin ce-lular, el crecimiento fetal, la mielinizacin, la madu-rez neurolgica, la respuesta de las clulas T y latransferencia de glucosa. Los posibles efectos adver-sos se asociaran probablemente a dosis repetidas11.

CONTRAINDICACIONES DE LOS CORTICOIDES

1. Ausencia de indicacin fetal: Feto muerto. Malformacin incompatible con la vida.

2. Parto inminente: Expulsivo. Corioamnionitis. Desprendimiento precoz de placenta. Prdida de bienestar fetal.

3. Condiciones maternas: Cetoacidosis diabtica.

SITUACIONES ESPECIALES

Rotura prematura de membranas. El SDR sereduce sustancialmente en mujeres con rotura pre-matura de membranas que han recibido corticoides

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otro lado, la repeticin semanal de las dosis no me-jora la funcin pulmonar del neonato19.

Adems, existen dudas sobre los posibles efectossecundarios de las dosis repetidas. En animales deexperimentacin se ha observado disminucin delpeso, y del crecimiento cerebral o pulmonar, dege-neracin del hipocampo, o incremento de la activi-dad adrenocortical11. En humanos hay pocos estudiosprospectivos y los resultados son poco consistentes, ya veces contradictorios. Se ha comunicado reduccinde la circunferencia ceflica neonatal, del peso al na-cimiento, de los valores plasmticos de cortisol e in-cremento de la infeccin y de la mortalidad neona-tal20-25.

En definitiva, la administracin de dosis repetidasno ofrece beneficios claros y podra tener efectosnegativos a largo plazo. No existe acuerdo respectoa si deben utilizarse, en qu nmero y con qu fre-cuencia. Se ha sugerido que una dosis de rescatenica de betametasona puede disminuir el SDR com-parado con una dosis simple26, o administrar un m-ximo de dos dosis completas separadas por 2 sema-nas cuando persiste el riesgo de parto prematuro27.La reunin de Consenso del NIH celebrada en 2000recomend administrar dosis nicas y reservar lasdosis repetidas para los estudios clnicos5.

RECOMENDACIONES PARA LAADMINISTRACIN DE CORTICOIDES

1. Son candidatas a recibir corticoides todas lasgestantes con riesgo de parto pretrmino entre 24-34semanas de gestacin.

2. No se debe modificar la decisin por la raza,sexo fetal o disponibilidad de surfactante para ad-ministracin posnatal.

3. Todas las pacientes candidatas a recibir tocol-ticos lo son tambin a recibir corticoides.

4. El tratamiento debe realizarse con betametaso-na, dos dosis de 12 mg por va intramuscular admi-nistradas con un intervalo de 24 h.

5. El efecto mximo se observa entre las 24 h ylos 7 das despus de haber iniciado la administra-cin, pero el tratamiento de menos de 24 h se aso-cia tambin con una disminucin de la mortalidadneonatal, el SDR y la HIV. Por ello, deben adminis-trarse corticoides en todos los partos pretrmino, ex-cepto cuando el expulsivo sea inminente.

6. En las roturas prematuras de membranas sinsignos de corioamnionitis se recomienda la adminis-tracin de corticoides para prevenir la HIV.

7. En embarazos complicados con riesgo de na-cimiento antes de las 34 semanas se recomienda laadministracin de corticoides excepto cuando existauna contraindicacin materna o la extraccin fetalsea inminente.

8. En la prctica clnica, no se recomienda ni ladosis semanal sistemtica de corticoides ni la dosisde rescate. Su uso debe quedar, por el momento, re-servado para ensayos clnicos.

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Los Protocolos Asistenciales en Ginecologa yObstetricia y los Protocolos de Procedimientos Diag-nsticos y Teraputicos de la Sociedad Espaola deGinecologa y Obstetricia pretenden contribuir albuen quehacer profesional de todos los gineclogos,especialmente los ms alejados de los grandes hos-pitales y clnicas universitarias. Presentan mtodos ytcnicas de atencin clnica aceptadas y utilizadaspor especialistas en cada tema. Estos protocolos nodeben interpretarse de forma rgida ni excluyente,sino que deben servir de gua para la atencin indi-vidualizada a las pacientes. No agotan todas las po-sibilidades ni pretenden sustituir a los protocolos yaexistentes en departamentos y servicios hospitala-rios.

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