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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL

TRASPLANTE RENALDaniel SerónDaniel Serón

Xavier FulladosaXavier FulladosaJosep María GrinyóJosep María GrinyóServicio de Nefrología

Ciudad Sanitaria de Bellvitge

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MARCO HISTÓRICOMARCO HISTÓRICO

1960

1970

1980

1990

2000

AzatioprinaAzatioprina

Ciclosporina ACiclosporina A

EsteroidesEsteroides

Sueros antilinfocitarios policlonales (ALG y ATG)Sueros antilinfocitarios policlonales (ALG y ATG)OKT3OKT3

Micofenolato mofetilMicofenolato mofetilTacrolimusTacrolimus

RapamicinaRapamicina

SAL monoclonales quiméricos y humanizadosSAL monoclonales quiméricos y humanizados......

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PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓN

HistóricasHistóricas

ClásicasClásicas

• Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).

•Ciclosporina A (CsA) Ciclosporina A (CsA) monoterapia.monoterapia.•CsA + ST (CsA + ST (biterapiabiterapia).).•CsA + AZA + ST (CsA + AZA + ST (triple terapia clásicatriple terapia clásica).).•Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales

+ CsA + AZA + ST (+ CsA + AZA + ST (cuádruple terapiacuádruple terapia).).•OKT3 + CsA + AZA + ST (OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple cuádruple

terapiaterapia).).•SAL + CsA SAL + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST. + AZA + ST.

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De reciente introducción

PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)

• SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + STSAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST• MMF + CsA + STMMF + CsA + ST• Tacrolimus + MMF + STTacrolimus + MMF + ST• Tacrolimus + AZA + STTacrolimus + AZA + ST• SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + STSAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST• Rapamicina + CsA + STRapamicina + CsA + ST• Basiliximab + CsA + STBasiliximab + CsA + ST• Daclizumab + CsA + ST ± AZADaclizumab + CsA + ST ± AZA• Odulimomab + CsA Odulimomab + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST + AZA + ST

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Especiales

•[CsA monoterapia].•SAL + MMF + CsA.•Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA.

Sin ESTEROIDES

Sin ANTICALCINEURINICOS

•Rapamicina + AZA ó MMF + ST.•Timoglobulina + MMF + ST.•Daclizumab + MMF + ST.

PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - SALSAL

100 pacientes100 pacientes 11rr TR. TR. Rechazo agudo (12 m)Rechazo agudo (12 m)

ALG + CsA + STALG + CsA + ST 20 %20 %CsA + STCsA + ST 44 % 44 % (p<0,05)(p<0,05)

Grinyó et al. Antilymphoblast globulin, cyclosporine, and steroids in cadaveric renal transplantation.

Transplantation, 1990.

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Brennan et al. A randomized, double-blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction immunosuppressive therapy in adult renal transplant recipients.Transplantation, 1999.

72 pacientes.72 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + AZA + CsA + AZA +

ST + ...ST + ...

Rechazo agudo (12 m)Rechazo agudo (12 m) EESSEESS

... ATGAM... ATGAM 25 % * 25 % * ++ ++

... Thymoglobulin... Thymoglobulin4 % 4 % (p=0,014)(p=0,014)

* Rechazo más severo* Rechazo más severo

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - SAL SAL (II)(II)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - MMFMMF

491 pacientes.491 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS

... Placebo... Placebo 46,4 %46,4 %

... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 17 % 17 % (p<0,05)(p<0,05) ++

... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 13,8 % 13,8 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, leucop., (GI, leucop., inf. oport.)inf. oport.)

European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Lancet, 1995Lancet, 1995

The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation, 1996Transplantation, 1996

503 pacientes.503 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS

... Azatioprina... Azatioprina 35,5 %35,5 %

... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 19,7 % 19,7 % (p<0,05)(p<0,05) ++

... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 15,9 % 15,9 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, (GI, leucop., CMV)leucop., CMV)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - MMFMMF(CONT)(CONT)

U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group.

499 pacientes.499 pacientes. 11rr TR. TR. ATGAM + CsAATGAM + CsAsecuencial.secuencial. + ST + ... + ST + ...

Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m) EESS EESS... Azatioprina... Azatioprina 38 %38 %... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 19,8 % 19,8 % (p<0,05)(p<0,05) ++... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 17,5 % 17,5 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, leucop., CMV)(GI, leucop., CMV)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN.PAUTAS DE INDUCCIÓN. TACROLIMUSTACROLIMUS

Mayer et al. The European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation, 1997.

Pirsch et al. FK506 Kidney Transplant Study Group Transplantatiion, 1997

448 pacientes. 448 pacientes. Rechazo agudo (12 m)Rechazo agudo (12 m) RA cort.-resistenteRA cort.-resistente

- Tacrolimus + AZA + ST- Tacrolimus + AZA + ST 25,9 % 25,9 % (p<0,001)(p<0,001) 11,3 11,3 % % (p<0,001)(p<0,001) - CsA + AZA + ST - CsA + AZA + ST 45,7 % 45,7 % 21,6 % 21,6 %

412 pacientes. 412 pacientes. Rechazo agudo (12 m) Uso de SAL de rescateRechazo agudo (12 m) Uso de SAL de rescate- Tacrolimus + AZA + ST- Tacrolimus + AZA + ST 30,7 % 30,7 % (p<0,001)(p<0,001) 10,7 % 10,7 % (p<0,001)(p<0,001) - CsA + AZA + ST - CsA + AZA + ST 46,4 % 46,4 % 25,1 % 25,1 %

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PAUTAS DE INDUCCIÓNMMF - TACROLIMUS

Shapiro R et al. A prospective, randomized trial of “tacrolimus -prednisone” versus “tacrolimus - prednisone - MMF” in renal transplant recipients. Transplantation, 1999.

Miller et al. FK506/MMF Dose-Ranging Kidney Transplant Study Group. Transplantation, 2000.

208 pacientes. 208 pacientes. Rechazo agudo (12 m.)Rechazo agudo (12 m.)

- Tacrolimus + ST- Tacrolimus + ST 44 %44 %- Tacrolimus + ST + MMF - Tacrolimus + ST + MMF 27 % 27 % (p=0,014)(p=0,014)

176 pacientes.176 pacientes.SAL + Tacrolimus SAL + Tacrolimus secuencialsecuencial +ST +ST

+ ...+ ... Rechazo agudo (12 m.)Rechazo agudo (12 m.)

... Azatioprina... Azatioprina 32,2 %32,2 %

... MMF 1 g/d... MMF 1 g/d 32,2 % 32,2 %

... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 8,6 % 8,6 % (p<0,01)(p<0,01)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN MMFMMF - - TACROLIMUSTACROLIMUS

Interacción entre tacrolimus y Interacción entre tacrolimus y MMFMMF

Incremento de los niveles de Incremento de los niveles de MPA.MPA.

Deben utilizarse dosis menores Deben utilizarse dosis menores de MMF.de MMF.

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINARAPAMICINA

Asociación rapamicina y Asociación rapamicina y CsACsA SINÉRGICASINÉRGICA

Asociación rapamicina y Asociación rapamicina y tacrolimustacrolimus ??????

Factible a dosis de subsaturaciónFactible a dosis de subsaturación

McAlister VC, et al. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression [letter]. Lancet 2000; 355(9201): 376-377.

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINARAPAMICINA

Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000.

719 pacientes.719 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % 16,9 % (p=0,002)(p=0,002) < severidad< severidad

... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 12 %12 % (p<0,001) (p<0,001) < severidad< severidad

... Azatioprina... Azatioprina 29,8 %29,8 %

The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998.

576 pacientes.576 pacientes. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % 24,7 % (p<0,05)(p<0,05)

... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % 19,2 % (p<0,05)(p<0,05)

... Placebo... Placebo 41,5 %41,5 %

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Ac monoclonal Ac monoclonal humanizadohumanizado

(ratón-humano)(ratón-humano)

S - SS - S

S - SS - SS - SS - S

S - SS - S

Secuencias murinas Secuencias murinas de anclaje al de anclaje al antígeno.antígeno.Regiones humanas.Regiones humanas.

Regiones variablesRegiones variables murinasmurinas

ANTICUERPOS ANTICUERPOS MONOCLONALES MONOCLONALES QUIMÉRICOS Y QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOSHUMANIZADOS

Región constante humana (Fc)Región constante humana (Fc)

Ac monoclonal Ac monoclonal quimérico quimérico

(ratón-(ratón-humano)humano)

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PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓNANTI-IL-2R QUIMÉRICO - ANTI-IL-2R QUIMÉRICO - BASILIXIMABBASILIXIMAB

Kahan et al. United States Simulect Renal Study Group. Tansplantation, 1999.

346 pacientes. 346 pacientes. CsA Neoral + STCsA Neoral + ST + ...+ ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m) EESSEESS

... Basiliximab ... Basiliximab 35,3 % 35,3 % (p=0,009)(p=0,009) = =

... Placebo... Placebo 49,1 %49,1 %

Nashan et al. CHIB 201 International Study Group. Lancet, 1997.376 pacientes. 376 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ... CsA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Basiliximab ... Basiliximab 29,8 % 29,8 % (p=0,012)(p=0,012) = =... Placebo... Placebo 44 %44 %

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMABDACLIZUMAB

Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, 1998.260 pacientes. 260 pacientes. 11rr TR TR CsA + AZA + ST + ...CsA + AZA + ST + ...

Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Daclizumab ... Daclizumab 22 % 22 % (p=0,03)(p=0,03) ==... Placebo... Placebo 35 %35 %

Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999.

275 pacientes. 275 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS

... Daclizumab ... Daclizumab 28 % 28 % (p=0,001)(p=0,001) ==

... Placebo... Placebo 47 %47 %

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PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓNANTI-IL-2R QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOSANTI-IL-2R QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS

Útiles en la prevención del rechazo Útiles en la prevención del rechazo agudo agudo Excelente tolerancia clínicaExcelente tolerancia clínica

Mínima XENOSENSIBILIZACION !!Mínima XENOSENSIBILIZACION !!

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PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓNANTI-LFA1ANTI-LFA1

Hourmant et al. A randomized multicenter trial comparing leukocyte function-associated antigen-1 monoclonal antibody with rabbit antithymocyte globulin as induction treatment in first kidney transplantations. Transplantation, 1996 .101 pacientes. 101 pacientes. 11rr TR TR CsA CsA secuencialsecuencial + AZA + AZA + ST + ...+ ST + ... Rechazo agudo (3 m.)Rechazo agudo (3 m.) NTA NTA

... Anti-LFA1 ... Anti-LFA1 36 % 36 % 19 % 19 % (ns)(ns) * *... ATG... ATG 35 % 35 %

35 %35 %* Estudios posteriores no confirman esta tendencia!* Estudios posteriores no confirman esta tendencia!

XenosensibilizaciónXenosensibilización

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”“ESPECIALES”

SIN ESTEROIDESSIN ESTEROIDESBirkeland SA. Steroid-free immunosuppression after kidney transplantation with antithymocyte globulin induction and Cyclosporine and mycophenolate mofetil maintenance therapy. Transplantation, 1998 .

Rechazo agudo Rechazo agudo

n = 68n = 68 ATG + CsA + MMF ATG + CsA + MMF 15 % 15 % (p=0,0006)(p=0,0006)

n = 190n = 190 ATG + CsA ATG + CsA (control histórico)(control histórico) 37,4 %37,4 %

Estudio retrospectivo, con grupo control Estudio retrospectivo, con grupo control históricohistórico

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PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”SIN ESTEROIDESSIN ESTEROIDES

(NUEVAS PERSPECTIVAS)(NUEVAS PERSPECTIVAS)

Ac monoclonales anti-IL-2RAc monoclonales anti-IL-2R++

Agente anticalcineurínicoAgente anticalcineurínico++

MMF o rapamicinaMMF o rapamicina++

Retirada precoz de los ST Retirada precoz de los ST (1ª semana postTR)(1ª semana postTR)

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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”“ESPECIALES”

SIN ANTICALCINEURÍNICOS SIN ANTICALCINEURÍNICOS (I)(I)

Grinyó et al. Primary immunosuppression with mycophenolate mofetil and antithymocyte globulin for kidney transplant recipients of a suboptimal graft. Nephrol Dial Transplant, 1998.

17 pacientes. 17 pacientes. 11rr TR TR Donante subóptimo y/o TIF > Donante subóptimo y/o TIF > 24h.24h.

Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m) NTA NTAATG + MMF 3g/d + ST ATG + MMF 3g/d + ST 24 % 24 %

12 %12 %70 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.70 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

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Tran et al. Avoidance of cyclosporine in renal transplantation: effects of daclizumab, mycophenolate mofetil, and steroids. J Am Soc Nephrol, 2000.45 pacientes. 45 pacientes.

Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m) Daclizumab + MMF 3g/d + ST Daclizumab + MMF 3g/d + ST 31 % 31 %

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”“ESPECIALES”

SIN ANTICALCINEURÍNICOS SIN ANTICALCINEURÍNICOS (II)(II)

49 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.49 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

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Groth et al. Sirolimus European Renal Transplant Study Group. Transplantation, 1999.

83 pacientes. 83 pacientes. 1 1rr TR TR AZA + ST + ...AZA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)

... Rapamicina... Rapamicina 41 % 41 % (ns)(ns)

... CsA Neoral... CsA Neoral 38 %38 %

Kreis et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation, 2000. 78 pacientes. 78 pacientes. 11rr TR TR MMF 2g/d + ST + ... MMF 2g/d + ST + ...

Rechazo agudo (12 m)Rechazo agudo (12 m).... Rapamicina .. Rapamicina 27,5 % 27,5 % (ns)(ns) ... CsA Neoral... CsA Neoral 18,4 %18,4 %

PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES”“ESPECIALES”

SIN ANTICALCINEURÍNICOS SIN ANTICALCINEURÍNICOS (III)(III)