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Índice

1. Introducción2. Hipertermia maligna3. Conclusiones

1. Introducción

El presente artículo de formación continuada secomenzó a gestar después de una revisión bibliográfi-ca apresurada el año 2004 por la preparación de unaanestesia en una paciente con antecedentes confirma-

dos de hipertermia maligna. Después de esta experien-cia surgió la necesidad de una revisión más profunda yminuciosa de esta enfermedad. Se comenzó con lostextos clásicos de Anestesiología, seguido por unarevisión muy extensa de los artículos referidos en labase de datos MEDLINE (años 1962-2006), a travésfundamentalmente del acceso por PubMed, empleandolas palabras clave del tesauro (MeSH) MalignantHyperthermia, dantrolene, muscle relaxants y Anest-hesia (General) usando las entradas siguientes con eloperador booleano OR para los términos MalignantHyperthermia (Hyperpyrexia, Malignant; Hyperpyre-xias, Malignant; Malignant Hyperpyrexias; Hypert-hermia, Malignant; Malignant Hyperthermias yMalignant Hyperpyrexia) y dantrolene (Dantrium,Dantrolene Sodium y Sodium, Dantrolene).

Para la búsqueda de páginas web dedicadas a estapatología se utilizó el buscador Google con los mis-mos términos del tesauro empleados en PubMed.

Una vez seleccionados los artículos de aparenterelevancia se procedió a la obtención del texto com-

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2008; 55: 165-174) FORMACIÓN CONTINUADA

Anestesia en la hipertermia maligna

J. R. Ortiz Gómez*Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital García Orcoyen. Estella. Navarra.

Resumen

La hipertermia maligna es una patología que exigeuna preparación anestésica específica y tiene una morta-lidad elevada a pesar de un correcto diagnóstico y enocasiones, de un tratamiento adecuado. Sucede, no obs-tante, que es una patología rara en España, y posible-mente por este motivo no se destina el suficiente esfuer-zo por parte de la Administración Sanitaria para crearun centro nacional de referencia de estudio y diagnósti-co, como en otros países europeos, a pesar de llamadasreiterativas para lograrlo. El problema, sin embargo,podría agravarse en un futuro cercano debido a los cam-bios poblacionales inmigratorios. Por estos motivos, esnecesario disponer de protocolos y planes de actuaciónconvenientemente revisados para afrontar esta eventua-lidad. A título individual, no podemos crear un centro dereferencia, pero sí concienciarnos de la necesidad de ela-borar protocolos actualizados en nuestros servicios paraasumir esta situación.

Palabras clave:Anestesia (general). Dantroleno. Hipertermia maligna. Relajantesmusculares.

*Médico Adjunto.

Correspondencia:J. R. Ortiz GómezServicio de Anestesiología y ReanimaciónHospital García OrcoyenC/ Santa Soria, 2231200 Estella (Navarra)E-mail: jortizgo@cfnavarra.es

Aceptado para su publicación en febrero de 2007.

Anesthesia in malignant hyperthermia

Summary

Malignant hyperthermia is a condition for which theanesthesiologist must be prepared to take specificmeasures. Associated mortality is high despite correctdiagnosis and, occasionally, the right treatment.Malignant hyperthermia is rare in Spain, however, andperhaps for this reason the Spanish public healthauthorities have not made an effort to respond topersistent calls for a national reference center for studyand diagnosis, such as can be found in other Europeancountries. The problem of malignant hyperthermia maybecome worse in the near future due to changes in thepopulation brought about by immigration. It is thereforenecessary to establish appropriately revised protocolsand action plans to cope with this possibility. A referencecenter cannot be created by individuals, but we canbecome more aware of the need to establish up-to-dateprotocols in our departments in order to be prepared forthis situation.

Key words:General Anesthesia. Dantrolene. Malignant hyperthermia. Musclerelaxants.

Formaciónacreditada

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pleto para un análisis previo a su citación en el artí-culo. El objetivo esencial era realizar una revisiónbibliográfica completa y crítica que permitiera elabo-rar unas guías de actuación ante la hipertermia malig-na.

2. Hipertermia maligna

La hipertermia maligna (HM), código CIE-9-MC:995.86 (Vínculos a catálogo McKusick: 145.600,600.467, 154.275 y 601.887) es por su gravedad, unade las patologías neuromusculares más profusamenteestudiada. Ha sido denominada también como hiperpi-rexia maligna, miopatía farmacogénica, hipertermiamaligna anestésica, síndrome hipertérmico centralinducido por drogas, hiperpirexia fulminante, fiebremaligna o hipertermia de la anestesia.

Fue descrita en 1962 en la anestesia de un varónjoven con fractura tibial aterrorizado por el hecho detener que operarse, ya que 10 de sus familiares habíanfallecido durante anestesias anteriormente. Estepaciente desarrolló HM, pero pudo ser salvado graciasa un enfriamiento corporal agresivo. Denborough, queera un genetista, estudió la familia del paciente encon-trando un patrón hereditario autosómico recesivo1.Posteriormente se han descrito cerca de 60 defectosgenéticos asociados a la HM.

El tipo de herencia implicado es variable, con posi-bilidad de manifestarse de forma autonómica domi-nante, autonómica recesiva, multifactorial e incluso deforma no clasificada. En aquellos casos donde la sus-ceptibilidad a la HM se asocia a un patrón hereditarioautosómico dominante, los hijos y hermanos de estospacientes con susceptibilidad a la HM tienen un 50%de probabilidad de heredar el gen de la HM y por tan-to de padecerla también. Sin embargo, aquellos queson portadores de esta susceptibilidad pueden desco-nocer absolutamente este riesgo a menos de que elloso algún miembro de sus familias, en relación a la anes-tesia, desarrollen una crisis que amenace sus vidas. Esimportante saber además, que no todos los portadoresdel defecto genético relacionado con la HM desarro-llan un episodio crítico en cada exposición a los anes-tésicos desencadenantes. De hecho, aproximadamentedos tercios de los pacientes susceptibles a la HMmanifiestan el síndrome al administrar la primeraanestesia general y el tercio restante en las anestesiasposteriores.

La HM es un claro ejemplo de enfermedad farma-cogenética, donde los pacientes susceptibles padecenuna predisposición basada en polimorfismos genéticosdesarrollándola si son expuestos a unos determinadosfactores ambientales desencadenantes, como son en

este caso los anestésicos halogenados o la succinilco-lina. Inicialmente, se descubrió un gen implicado en lahipertermia maligna, localizado en el cromosoma 19(mutación MHS1), donde también se hallan los genesque codifican los receptores de rianodina, reguladoresde la liberación del calcio del retículo sarcoplasmáticodel músculo esquelético, que a menudo se hallan afec-tados, concretamente el gen regulador del receptor derianodina del músculo esquelético en su isoforma tipo1 (RYR1).

De hecho, hay una raza de cerdos con susceptibili-dad a la hipertermia maligna que padece una mutaciónen el gen del receptor de la rianodina. La realidadgenética en el ser humano, sin embargo es más com-pleja. Se conocen 2 genes relacionados con la suscep-tibilidad a la HM y al menos otros 4 se hallan en pro-ceso de su identificación definitiva (Tabla 1).

2.1. Incidencia

La incidencia exacta no se conoce. Hay multitud detrabajos, que abarcan rangos tan dispares desde 1 entrecada 200 anestesias11 a 1 de cada 250.000 anestesias,dependiendo de la zona geográfica12. Las tasas de inci-dencia en EEUU varían entre 1/5000 y 1/65.000 anes-tesias, aunque suele aceptarse la cifra de 1/14.000anestesias como el promedio más fiable, valor queaumenta a 1/2.500 anestesias en el caso de cirugía delestrabismo. La incidencia puede variar también segúnla distribución geográfica y la concentración de fami-lias susceptibles a HM en una determinada zona (ej.Wisconsin, Nebraska, West Virginia y Michigan sonáreas de alta incidencia en EEUU).

La HM suele darse en niños o en adultos jóvenes,pero se ha comunicado en edades extremas (desde los2 meses a los 70 años).

En España la HM es rarísima en la población autóc-tona, no existiendo estadísticas fidedignas de su inci-dencia. En la página web del Instituto de Salud CarlosIII, en su sección del Instituto para la investigación deenfermedades raras se estima una frecuencia de1:14.000 actos anestésicos en niños y 1:40.000 enadultos13. Sin embargo, la creciente marea de pobla-ción extranjera, especialmente en ciertas zonas delpaís, ya sea por la inmigración o el turismo, hace quela posibilidad de encontrar a estos pacientes sea bas-tante real. Si a esto añadimos que la HM es un proce-so de mortalidad elevada, a pesar de un correcto diag-nóstico y un adecuado tratamiento, queda patente lanecesidad de disponer de protocolos de actuación en laatención a estos pacientes. Es precisamente la escasaincidencia de la población nacional en HM un aspectoque juega en nuestra contra, ya que por una parte, pen-samos que no nos puede pasar, y esto dificulta el

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correcto diagnóstico, y por otro lado, carecemos de larutina de trabajo (a veces, y esto es más grave, de lamedicación adecuada) para afrontar este síndrome.

2.2. Etiopatogenia

La HM es una patología farmacogenética, ya quelos pacientes susceptibles no desarrollan la enferme-dad, salvo que sean expuestos a unos agentes farma-cológicos muy concretos y, excepcionalmente, a cir-cunstancias ambientales específicas (golpe de calor) oactividad física extenuante. Este cuadro clínico sedesarrolla habitualmente tras la exposición a la succi-nilcolina, los anestésicos volátiles halogenados oambos.

2.3. Fisiopatología

La HM se caracteriza por un síndrome hipermeta-bólico inducido por una regulación anormal de losreceptores de rianodina, resultando en la liberaciónmasiva del calcio del retículo sarcoplasmático delmúsculo esquelético. Esta liberación anormal del cal-cio intracelular induce el mantenimiento de la contrac-tilidad (rigidez muscular), e hipercatabolismo celularcon mayor consumo de oxígeno y metabolismo anae-róbico14,15.

El canal iónico regulador del flujo de calcio delRYR1 está emplazado en la membrana del retículosarcoplásmico16.

Durante la despolarización celular, a través del sis-tema transversal de tubuladuras se induce un cambioestructural sensible al voltaje de tipo L (dihidropiridi-na) del canal del calcio.

Aunque hay otras proteínas que están íntimamenteligadas al RYR1 en la regulación del calcio (incluyen-do la proteína FK-506 y la triadina), sólo el RYR1 y ladihidropiridina han sido relacionadas en la fisiopatolo-gía de la HM.

En los pacientes con susceptibilidad a la HM, laexposición a los agentes desencadenantes (ej. anestési-cos volátiles halogenados) induce una apertura prolon-gada del canal iónico del calcio del RYR1, tal como seha demostrado en modelos experimentales, si bien elmecanismo que desencadena el proceso no se conocetodavía.

El tratamiento con dantroleno, inhibe la liberacióndel calcio sarcoplásmico al antagonizar los RYR1.

2.4. Clínica

En algunas ocasiones, no siempre, el primer sínto-ma puede ser la presencia de un espasmo de la mus-culatura masetera después de la administración de suc-cinilcolina. Este signo es considerado por numerososautores como un signo de sospecha o pródromo de laHM.

El cuadro hipermetabólico desencadenado por laexcesiva liberación de calcio provoca un consumo ele-vado de oxígeno, con glucolisis descontrolada inicial-mente aeróbica que pronto de torna en anaerobiosis,causando hipoxia celular, acidosis láctica progresiva ehipercarbia. Precisamente el signo más precoz queaparece a menudo es un incremento inexplicado delEtCO2 espirado en los valores de la capnografía, alcual se asocia la presencia de taquicardia (debido alestímulo simpático por la acidosis). En este punto hayque realizar un diagnóstico de exclusión (hipoventila-

TABLA 1Resumen de la clasificación de las mutaciones genéticas hereditarias asociadas a la susceptibilidad

para la hipertermia maligna

Mutación Localización Comentarios Referenciabibliográfica

MHS1 Gen RYR1 en el cromosoma 19q13.1. Es la mutación más frecuentemente descrita (>50%) 5, 6

MHS2 Ligado al locus cromosómico 17q11.2-q24, asociado al Descrita en familias de Norteamérica y Sudáfrica 7, 8canal de sodio voltaje-dependiente de la membrana delmiocito. ¿Gen SCN4A?

MHS3 Ligado al locus cromosómico 7q21-q22, asociado al gen Genes causantes aún sin determinar 9codificador de la subunidad α2/δ del receptor de ladihidropiridina y al sensor voltaje dependiente del RYR1 alsistema transversal tubular. ¿Gen CACNL2A?

MHS4 Ligado al locus cromosómico 3q13.1. Genes causantes aún sin determinar 10

MHS5 Asociado al gen codificador de la subunidad α1 del receptor Presente en el 1% de los casos con HM 11, 12de la dihidropiridina en el locus cromosómico 1q32.Gen CACLN1A3P

MHS6 Ligado al locus cromosómico 5p Pendiente de estudiar en profundidad 13

Tomado y adaptado de2-10.

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ción, desconexión, reinhalación, absorción de CO2 enla laparoscopia, plano anestésico superficial, otroscuadros hipermetabólicos) y el diagnóstico de sospe-cha es fundamental. El momento de aparición de losprimeros síntomas tras la exposición a los agentesdesencadenantes es variable, desde 10 minutos hastavarias horas. La elevación del EtCO2 en la HM no secorrige con facilidad incrementando el volumen minu-to, como en otras causas anteriormente citadas. Cuan-do el paciente está en ventilación espontánea, ademásdel incremento del EtCO2 se observa hiperventilaciónmarcada, no justificable.

La excesiva liberación de calcio mantiene la con-tracción muscular lo cual puede inducir rigidez mus-cular acentuada, a pesar del bloqueo neuromuscular, alperpetuarse se acaba destruyendo y lisando la célulamuscular provocando rabdomiolisis17,18, que a su vezincrementa los niveles séricos de potasio, causantesjunto a la estimulación simpática de arritmias cardia-cas del tipo de bigeminismo ventricular, extrasistoliaventricular multifocal y taquicardia o fibrilación ven-tricular.

Excepcionalmente, la aparición de rabdomiolisisinesperada intra y postoperatoria puede ser una mani-festación inusual de la hipertermia maligna17,18.

La tonalidad de la piel puede variar desde un erite-ma por vasodilatación intensa a palidez extrema porvasoconstricción, pasando por un aspecto moteado, enparches.

Aunque este síndrome se denomina hipertermiamaligna, la elevación de la temperatura suele ser unsigno tardío, pero de presentación espectacular, conincrementos de 1-2ºC cada 5 minutos hasta alcanzarvalores incluso de 46ºC.

Las complicaciones tardías de la HM incluyen ede-ma pulmonar, edema cerebral con convulsiones,

ceguera, parálisis o coma, insuficiencia renal aguda ycoagulación intravascular diseminada.

La analítica sanguínea suele mostrar hipoxemia,hipercapnia, acidosis respiratoria y metabólica, hiper-potasemia (que se normaliza tras revertirse el hiperca-tabolismo), mioglobinemia y mioglobinuria (coluria),hipertransaminasemia y cifras muy elevadas de cre-tinfosfoquinasa (aunque estas 2 últimas suelen apare-cer a las 12-24 horas del episodio agudo). Los facto-res de la coagulación pueden estar muy alterados encaso de existir coagulación intravascular diseminada.

A pesar de su correcto diagnóstico y tratamiento, laHM es un síndrome muy grave. La mortalidad se hareducido desde el 80% en la década de los 60 a un 5-10% en la actualidad, debido fundamentalmente alempleo habitual de la capnografía, que permite undiagnóstico precoz.

Un resumen de los signos clínicos que puedenencontrarse en las distintas fases de la HM se exponeen la Tabla 2.

2.5. Diagnóstico de los pacientes susceptibles de HM

El diagnóstico de la HM en ausencia de clínica noes fácil, ya que no existen pruebas sencillas, al estilode una determinación sanguínea, que nos faciliten eldiagnóstico. Al ser pacientes fenotípicamente norma-les, salvo en aquellos casos donde se asocia a veces aciertos cuadros (estrabismo, ptosis ocular, hernias,cifoescoliosis, artrogriposis, distrofias musculares,miopatía central del core, parálisis familiar hipokalié-mica, síndrome marfanoide, mitocondriopatías, golpede calor o rabdomiolisis inducida por el ejercicio) sino existen antecedentes previos de sospecha, puedepasar completamente desapercibida hasta que se mani-

TABLA 2Características clínicas de la hipertermia maligna

Presentación Clínica Cambios en la monitorización Cambios bioquímicos

Precoz Espasmo de maseteros Hiperventilación Aumento de PaCO2Taquipnea Incremento EtCO2 AcidosisCalentamiento y agotamiento del contenedor de cal sodada Arritmias HiperkaliemiaTaquicardia Ondas T picudas en ECGFrecuencia cardiaca irregular

Intermedia Hipertermia al tacto Hipertermia HiperkaliemiaCianosis Desaturación Aumento de la CPKDesaturación sanguínea del campo quirúrgico MioglobinuriaRitmo cardiaco irregular

Tardía Rigidez muscular Arritmias HiperkaliemiaHemorragia mantenida Ondas T picudas en ECGColuriaOliguriaRitmo cardiaco irregular

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fiesta la clínica. En los casos anteriores, un examenfísico puede revelar fenotipos con rasgos orientativos,como son la atrofia de los músculos vastos, especial-mente de su parte más distal, cifosis, escoliosis oincluso pseudohipertrofia muscular (enfermedad deDuchenne). Alteraciones en el ECG o incrementos nojustificados de la CPK en los análisis sanguíneos pue-den también poner sobre aviso de un riesgo aumenta-do a padecer HM.

La prueba diagnóstica considerada como el patrónestándar es el test de contracción con cafeína y halota-no (TCCH), que valora la contracción de una biopsiamuscular (habitualmente de cuádriceps) al exponerlaal halotano y la cafeína, ambos agonistas de los recep-tores de rianodina19. En el caso de existir una contrac-tura anormalmente intensa de la pieza muscular, seconsidera indicativo de susceptibilidad de HM.

El protocolo de preparación de la biopsia musculardifiere también según los laboratorios que siguen elprotocolo norteamericano (97% de sensibilidad perobaja especificidad, con un 22% de falsos positivos)respecto a la prueba europea, también conocido comoel test de contractura in vitro (99% de sensibilidad y94% de especificidad) que utiliza la contracción de labiopsia muscular a la cafeína, al halotano, a la riano-dina, realizándose investigaciones también sobre lautilidad del test de la inyección de un bolo de 4-clorom-cresol.

Estas pruebas son complejas de realizar, muy carasy sólo se realizan en unos pocos centros hospitalariosespecíficos internacionales (no disponibles en Espa-ña)20, como se expone en la Tabla 3. Es en parte poreste motivo que suele reservarse para casos con sospe-cha fundada de padecer HM, recalcando de nuevo, portanto, la importancia del diagnóstico de sospecha apartir de una historia clínica detallada.

Recientemente se están empleando baterías diag-nósticas de detección de la susceptibilidad a la HM,basadas en las mutaciones genéticas del RYR1, a par-tir de una muestra de ADN del paciente. El protocolonorteamericano de detección genética de mutacionesdel RYR1 determina las 17 mutaciones más frecuen-tes, con una sensibilidad baja (25%), y se está apli-cando a pacientes con TCCH o test de contractura invitro positivos, familiares de pacientes con susceptibi-lidad a la HM diagnosticada mediante TCCH o deter-minaciones genéticas de mutaciones del RYR1 o apacientes o familiares de pacientes con elevada sos-pecha de padecer HM21. Sin embargo, un resultadonegativo en los test genéticos no es suficiente paradescartar la posibilidad de ser susceptible a la HM, enparte debido a la gran variabilidad tanto intra comointerindividual de la expresión fenotípica de estospacientes algunos de los cuales no muestran signos de

HM tras la exposición a agentes desencadenantes. Esmás, hay pacientes que manifiestan el fenómenoconocido como discordancia, que presentan test genéti-cos positivos con TCCH negativos, como se ha demos-trado en estudios europeos en el 10% de los individuoscon test genéticos positivos. Se desconoce la tasa dediscordancia en la población norteamericana.

Hay otros medios diagnósticos en desarrollo comola inserción de catéteres de microdiálisis directamenteen el músculo valorando in vivo la producción de CO2

tras la inyección de cafeína, la resonancia magnéticanuclear espectroscópica para evaluar la deplección deATP y el incremento de ácidos intracelulares (másacentuados en los pacientes susceptibles de HM queen los sanos) o por último, la detección de linfocitos Bcon liberación excesiva de calcio ante el estímulo concafeína (como se ha demostrado en pacientes conHM).

2.6. Diagnóstico diferencial

Hay que realizar un diagnóstico diferencial contodos los cuadros clínicos hipermetabólicos, como elsíndrome neuroléptico maligno, crisis tirotóxica, o laenfermedad de Luft (mitocondriopatía muy infrecuen-te que cursa como un cuadro hipermetabólico a menu-do mortal).

En el síndrome neuroléptico maligno hay frecuente-mente antecedentes de exposición continuada a neuro-lépticos (a veces podemos desconocer ese dato), y a

TABLA 3Centros de referencia europeos sobre la

hipertermia maligna

País Emplazamiento del Laboratorio

Suiza BASEL Universitätsspital ZLF L408 Departement Anäst-hesie

Alemania BOCHUM Ruhr-Universität Bochum LEIPZIG Medizinische Fakultät- Universität Leipzig

Francia GRENOBLE CHU Hôpital Albert Michallon Laboratoirede biochimie et génétique moléculaireLILLE CHU Hôpital Jeanne de Flandre Clinique d'anest-hésie réanimationMARSEILLE Faculté de médecine de la Timone CNRSUMR 6612 - IFR 125PARIS Hôpital Robert Debré Service d'anesthésie

Inglaterra LEEDS St James's University Hospital Ashley Wing

Italia MILANO Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta"Dipartimento di Neuroscienze ClinicheNAPOLI Università degli Studi di Napoli "Federico II"Dipartimento Assistenziale di Medicina di LaboratorioSIENA Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Dipar-timento Oncologico

Portugal PORTO Instituto de Genética Médica Unidade de Genéti-ca Molecular

Tomado de European Malignant Hyperthermia Group.(http://www.emhg.org/)20

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pesar que la clínica cursa de modo similar a la HM, noparece existir relación entre ambas.

La crisis tirotóxica es un episodio agudo de hiperti-roidismo, que habitualmente aparece en pacientes yadiagnosticados debido a descompensaciones (entre lascuales se incluye el estrés quirúrgico), aunque enexcepcionales ocasiones puede ser el debut de unhipertiroidismo subclínico (es muy infrecuente estasituación, pero existe, como puede dar fe el autor delpresente artículo).

Hay que diferenciar también de los casos de hiper-kaliemia severa o de rabdomiolisis que aparece tras laexposición de agentes anestésicos desencadenantes enpacientes con distrofinopatías (herencia ligada al cro-mosoma X), como la enfermedad de Duchenne22,23 o suvariedad más leve, la enfermedad de Becker24.

2.7. Tratamiento

El aspecto más importante del tratamiento radica amenudo en un correcto diagnóstico precoz. Por unlado hay que administrar dantroleno, y a la vez hayque tratar las complicaciones sintomáticas que surgen:hipoxia, acidosis, hiperkalemia, hemorragias, hiperter-mia y mantenimiento de la función renal.

El dantroleno sódico, es el tratamiento etiológicoespecífico, ya que inhibe la liberación del calcio sar-coplásmico al antagonizar los RYR125. Atenúa orevierte los cambios metabólicos, fisiológicos y bio-químicos asociados con las crisis de HM, síndromeneuroléptico maligno y otros estados hipermetabóli-cos.

Se elimina por vía hepática y renal. Induce debili-dad muscular que puede afectar la ventilación y losreflejos protectores faríngeos. Su inicio de acción apa-rece antes de 5 minutos desde su administración porvía intravenosa (iv) o 1-2 h por vía oral (vo), con unpico de efecto máximo en 1 hora (iv) o 4-6 h (vo) yuna duración de acción de 3 h (iv) o de 8-9 h (vo).Interactúa con los antagonistas del calcio, provocandohiperkaliemia y fallo cardiaco. Presenta riesgo dehepatotoxicidad en tratamientos crónicos, o en trata-mientos a corto plazo en mujeres que reciben terapiaestrogénica. Entre sus efectos secundarios destacan laexistencia de taquicardia, labilidad de la presión arte-rial, mareos, vértigos, convulsiones, hematuria, incon-tinencia urinaria, diarrea o estreñimiento, hepatitisaguda fulminante, erupciones cutáneas, prurito, mial-gias o dolor de espalda.

El dantroleno sódico comercializado como Dan-trium® o Dantrolen i.v® (Procter & Gamble Pharma-ceuticals) es un fármaco de preparación dificultosa. Seencuentra en viales en forma liofilizada que contienen20 mg de dantroleno sódico y 3 g de manitol, que

deben disolverse con viales de 60 ml de agua para suinyección. Se distribuye en cajas con 24 viales (12 deliofilizado y 12 de disolvente) y se disuelve muy mal(pH de 9.5). Hay que pedir ayuda inmediatamente ydedicar una persona sólo para ese cometido mientrasel resto intenta atajar las manifestaciones clínicas.Además, las instrucciones en el caso de la presenta-ción de Dantrolen® están escritas exclusivamente enalemán. En resumen, su preparación dista mucho deser la ideal para un caso de extrema urgencia, como elque nos ocupa. La experiencia vivida corrobora la difi-cultad de su administración.

La dosis inicial de dantroleno es de 2-3 mg/kg enbolus, seguido de dosis repetidas a demanda cada 5-10 minutos hasta una dosis máxima de 10 mg/kg.Habitualmente la clínica suele ceder con un rango de2-5 mg/kg, aunque excepcionalmente puede necesitarmás de 10 mg/kg. Es recomendable mantener des-pués del episodio agudo, dantroleno postoperatorio adosis de 1 mg/kg cada 6 horas durante 3 días. Aquísurge un problema, y es que a menudo encontramosque en los hospitales hay sólo una caja (si es que hayo no ha caducado) de Dantrolen i.v® Procter & Gam-ble Pharmaceuticals, con un total de 240 mg de dan-troleno sódico (esto supone una dosis de 3,43 mg/kgpara un paciente estándar de 70 kg). Es decir, senecesitan al menos 3 cajas para poder tratar el episo-dio agudo.

El Dantrium® también está disponible en presenta-ción oral en cápsulas de 25, 50 ó 100 mg.

Además del tratamiento etiológico, hay que monito-rizar exhaustivamente al paciente (presión arterialinvasiva, PVC, diuresis, temperatura esofágica y esta-do ácido-base) y dar tratamiento de soporte, consisten-te en:

1. Retirar el fármaco desencadenante. Suspenderinmediatamente los halogenados. Pasar a un circuitoabierto de alto flujo, lavando con oxígeno al 100%,cambiando la cal sodada e hiperventilando. Con estoconseguimos evitar la reinhalación de más halogena-dos que mantengan el cuadro clínico, reducir la acido-sis respiratoria y ayudar a reducir los niveles plasmá-ticos de potasio.

2. Finalizar la cirugía lo antes posible.3. Corrección de la acidosis metabólica con bicar-

bonato a demanda.4. Enfriamiento activo del paciente, quitando las

medidas de protección térmica habituales, destapándo-lo, fluidoterapia fría, lavados con salino frío (gástrico,vesical), bolsas de hielo o compresas con alcohol. Sus-pender el enfriamiento activo cuando se alcance unatemperatura en torno a los 38ºC.

5. Protección renal: fluidoterapia, furosemida omanitol.

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6. Tratamiento activo de la hiperkaliemia si apare-ce o de sus arritmias (la procainamida a dosis de 15mg/kg es útil). Recordar la interacción del dantrolenocon los antagonistas del calcio. Los antagonistas de loscanales del calcio no están contraindicados por serdesencadenantes de la HM sino por inducir hiperkalie-mia y arritmias graves al administrarse conjuntamentecon el dantroleno, y por este motivo debe evitarse suempleo.

7. Corrección de la coagulación si es necesario.8. Si es necesario iniciar la gestión para recibir más

dosis de dantroleno de hospitales cercanos.9. Control postoperatorio en una UCI al menos

durante 3 días, ya que la HM puede recidivar sin laexistencia aparente de factores desencadenantes26.

2.8. Protocolo de prevención

La prevención más importante consiste en evitar elcontacto del paciente susceptible de padecer HM conlos fármacos que son capaces de desencadenarlo.

Siempre que no se trate de una cirugía urgente, loprincipal es preparar el quirófano adecuadamente, aun-que se prevea que la cirugía a realizar podrá ser sólocon anestesia local. Se realizará preferentemente en unquirófano limpio sin actividad reciente, a primera horade la mañana. Aunque no se ha demostrado que losrestos de anestésico halogenado hayan sido los cau-santes de HM, hay que preparar el aparato de aneste-sia del siguiente modo:

1. Cambiar el circuito y los filtros antibacterianos.2. Cambiar la cal sodada.3. Retirar físicamente los vaporizadores del aparato.

Una correcta preparación se puede arruinar por el ges-to inconsciente de abrir el vaporizador para profundi-zar el plano anestésico, por ejemplo.

4. Lavar con un flujo de oxígeno (o aire) continuoel respirador (10 l/min durante al menos 5-20 min). Eltiempo de lavado, oscila según diferentes opiniones,desde 5-20 min en caso de cirugía urgente, a 24 horas.Se considera que 1-2 horas es suficiente (de lavado yciclado), aunque en caso de sospecha fundada, el tiem-po de lavado posiblemente nunca nos parezca sufi-ciente.

Debido a la susceptibilidad desencadenada por lasuccinilcolina se recomienda evitar este fármaco (reti-rándolo físicamente de la mesa de medicación paraevitar errores), empleando bloqueantes neuromuscula-res no despolarizantes. En los casos donde se presen-te el dilema de una intubación difícil o de secuenciarápida se puede recurrir a cualquier técnica de intuba-ción con el paciente despierto (generalmente confibrobroncoscopio) o bien recurrir a dosis aumentadas

del bloqueante no despolarizante o a la técnica decebado27.

Cuando sea factible, es preferible la realización deuna técnica anestésica locorregional, pudiendo emplearbenzodiacepinas o remifentanilo a dosis reducidas parasedar al paciente. El empleo de anestésicos locales detipo amida es seguro, a pesar de la existencia de algu-nos artículos antiguos que prevenían frente a su empleoen la HM. Un caso muy específico de discusión, con-siste en la técnica anestésica a realizar en los niños aquienes se va a realizar una biopsia muscular. Lo ideales hacerlo sólo con anestesia local, pero en ocasiones,especialmente en niños pequeños, no colaboran y seexige anestesia general o sedación intensa. Hay querecordar además, que aunque existieran precedentes deluso de halogenados sin problemas, esto no descarta elriesgo de HM.

Hay otro grupo de fármacos que durante un tiempofueron considerados como agentes desencadenantes dela HM. Entre ellos destacan el óxido nitroso, los agen-tes vasopresores simpaticomiméticos, la digoxina y lasmetilxantinas. Estos fármacos pueden emplearse sinriesgo siempre que sea necesario.

El óxido nitroso ha sido implicado directamentecomo agente precipitante en alguna ocasión. Al ser unagente anestésico prescindible, esta polémica (o duda)puede ser zanjada de raíz no utilizando óxido nitrosoen la anestesia de estos pacientes, al igual que, porejemplo tampoco se usa en caso de cirugía oftalmoló-gica o de pacientes con hipertensión pulmonar.

El empleo de vasopresores fue proscrito durante losprimeros años debido que al aumentar la presión arte-rial tras su administración a pacientes hipotensos,seguía un incremento de los valores de la capnografía(motivados por un mejor gasto cardiaco) y este hechofue malinterpretado como el comienzo de una posiblecrisis de HM en los pacientes susceptibles. Algo simi-lar sucedía con la atropina, motivo por el cual tambiénfue incluida (sin razón) en ocasiones en el grupo de losfármacos precipitantes de una crisis de HM.

Se consideran fármacos seguros las benzodiacepi-nas, los mórficos, los anestésicos locales (esteres yamidas), la atropina, el tiopental, el etomidato, la keta-mina y el propofol como agentes inductores, el drope-ridol (no disponible ahora), los bloqueantes neuromus-culares no despolarizantes (tanto bencilisoquinolonascomo el atracurio como los derivados esteroideoscomo el rocuronio) y la neostigmina como agentereversor de su efecto.

El mantenimiento anestésico, queda limitado portanto al uso del propofol en infusión continua, ya seacomo una técnica intravenosa total o bien parcial(empleo conjunto con óxido nitroso). Precisamente por

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este motivo, el agente inductor suele ser el propofol,para después continuar con la perfusión.

En caso de necesitar el empleo de antiarrítmicos, lalidocaína, la procainamida y la amiodarona son fárma-cos de elección.

Se ha descrito la profilaxis con dantroleno (1-1,25mg/kg/6 horas vo, administrando la última dosis 4horas antes de la cirugía, o bien 2,4 mg/kg/iv en 30min justo antes de la intervención, repitiendo la dosisa las 6 horas). Hay que recordar los efectos adversosque acompañan a esta medicación, además de insistirque esta profilaxis no garantiza la ausencia de HM.Por ambos motivos, la mayoría de los autores noemplean la profilaxis con dantroleno en los pacientescon HM28,29.

En resumen (Tablas 4 a 7), hay que considerar cla-ramente los fármacos que hay que evitar, ya sea pordesencadenantes de las crisis (succinilcolina y haloge-nados) o por sus interacciones adversas (calcioantago-nistas). Hay otros fármacos, que aunque aceptados enla actualidad mantienen una sombra de duda, especial-mente el óxido nitroso, o que por su efecto puedensimular el desencadenamiento de la crisis de HM (lossimpaticomiméticos y la atropina). El resto de los fár-macos rutinarios en anestesia son considerados segu-

ros. De todos modos, seguir una técnica anestésicasimplista (en el sentido de no emplear nada más que lamedicación estrictamente necesaria) posiblemente seala opción más prudente.

3. Conclusiones

La hipertermia maligna es una enfermedad que exi-ge una preparación anestésica específica y tiene unamortalidad elevada a pesar de un correcto diagnósticoy en ocasiones, de un tratamiento adecuado. Por estosmotivos, es necesario disponer de protocolos y planesde actuación convenientemente revisados para afrontaresta eventualidad. Sucede, no obstante, que es unaenfermedad rara en nuestro medio, y posiblemente poreste motivo no se destina el suficiente esfuerzo por par-te de la Administración Sanitaria para crear un centronacional de referencia de estudio y diagnóstico, a pesar

TABLA 4Protocolo de actuación en caso de hipertermia

maligna: preoperatorio

Cuestionario preoperatorio de rutina• ¿Existe historia familiar de HM o problemas relacionados con la

anestesia? • ¿Existe historia familiar o personal de patología muscular o neuro-

muscular (por ejemplo antecedentes de debilidad muscular)? • ¿Han habido muertes inesperadas o complicaciones anestésicas

(incluyendo durante procedimientos dentales) en alguno de losmiembros de su familia?

• ¿Existen antecedentes personales de orinas oscuras o color bebidacola inmediatamente después de anestesia?

• ¿Hay historia personal de fiebre alta inexplicada luego de cirugía?

Preparación preoperatoria

Anticipación • Plan de tratamiento escrito y disponible en un lugar adecuado. • Disponibilidad de dantroleno rápidamente accesible en todos los

quirófanos.• Fácil acceso a una máquina de hielo. • Preparación y entrenamiento del personal de quirófano.

Preparación preoperatoria de la máquina de anestesia• Cambiar el circuito y los filtros antibacterianos.• Cambiar la cal sodada.• Retirar físicamente los vaporizadores del aparato. • Lavar con un flujo de oxígeno (o aire) continuo el respirador (10

l/min durante al menos 10-20 min). Recomendable al menos 1 horade lavado y otra de ciclado del respirador.

• Disponer de un sistema de enfriamiento del paciente.

Profilaxis con Dantroleno • Considerar para cada paciente en forma individual, pero no está

recomendada en forma rutinaria para la mayoría de los pacientessusceptibles (1-1,25 mg/kg/6 horas vo, administrando la últimadosis 4 horas antes de la cirugía, o bien 2,4 mg/kg/iv en 30 minjusto antes de la intervención, repitiendo la dosis a las 6 horas).

TABLA 5Protocolo de actuación en caso de hipertermia

maligna: intraoperatorio

Consideraciones intraoperatorias• Técnicas de elección: Espinal, epidural, regional o local, siempre

que sea posible.• Fármacos seguros: Anestésicos locales, benzodiazepinas, opioides,

barbituratos, propofol, ketamina, óxido nitroso, etomidato, atracu-rio, vecuronio, rocuronio, mivacurio, neostigmina, atropina, efedri-na, fenilefrina.

• Fármacos NO seguros, desencadenantes de HM: Isoflurano, desflu-rano, sevoflurano y succinilcolina.

• Monitorización: Básica: presión arterial, temperatura central (eso-fágica), ECG, pulsioxímetro, capnógrafo, volumen corriente y fre-cuencia respiratoria. Monitorización invasiva según necesidades.Aconsejable monitorizar la diuresis.

Durante la cirugía• Evaluar cualquier hipercarpnia, taquicardia, taquipnea o arritmia

inesperada. Considerar la obtención precoz de una gasometría. • Considerar siempre la HM entre los diagnósticos diferenciales de

un aumento de temperatura inesperado.• Detener la administración de anestésicos inhalatorios y no adminis-

trar dosis adicionales de succinilcolina en caso de rigidez del mús-culo masetero.

• No administrar succinilcolina a pacientes con antecedentes de dis-trofia de Duchenne, enfermedad central del core, miotonías y otrasformas de distrofias musculares. Algunos expertos sugieren que losanestésicos inhalatorios no debieran ser usados en pacientes conestas miopatías.

• Si ocurre paro cardiaco súbito en un niño de sexo masculino conoxigenación normal, este debe ser considerado y tratado comosecundario a hiperkalemia.

Tratamiento:• Dantroleno, dosis inicial de 2-3 mg/kg en bolus seguido de dosis

repetidas a demanda cada 5-10 minutos hasta una dosis máxima de10 mg/kg.

• Suspender inmediatamente los halogenados o succinilcolina.• Finalizar la cirugía lo antes posible.• Corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato a demanda.• Enfriamiento activo del paciente (suspender a los 38ºC).• Protección renal: fluidoterapia, furosemida o manitol.• Tratamiento activo de la hiperkaliemia.• Corrección de la coagulación si es necesario.

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de llamadas reiterativas para lograrlo, como la publica-da en esta misma revista hace 2 años por Campos Suá-rez et al30. El problema, sin embargo, podría agravarseen un futuro cercano debido a los cambios poblaciona-les inmigratorios. A título individual, no podemoscrear un centro de referencia, pero sí concienciarnos dela necesidad de elaborar protocolos actualizados ennuestros servicios para asumir esta situación.

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J. R. ORTIZ GÓMEZ– Anestesia en la hipertermia maligna

TABLA 6Protocolo de actuación en caso de hipertermia

maligna: postoperatorio

Si el curso de la anestesia fue sin incidentes • Continuar con la monitorización de la temperatura y del ECG

durante 1 a 2 horas. En caso de cirugía mayor ambulatoria, obser-var al paciente al menos durante 2.5 horas antes del alta.

• No es necesario usar dantroleno perioperatorio.

Si ocurre hipertermia maligna:• Control del paciente en una Unidad de Cuidados Críticos al menos

durante 24 horas.• Mantener el tratamiento con dantroleno (al menos 1 mg/kg/iv cada

6 horas durante 24 horas y después pasar a vía oral, mg/kg/6 h), enfunción del grado de alivio de la rigidez muscular, taquicardia, aci-dosis, y niveles de CK.

• Monitorizar potasio sérico y los niveles de CK cada 6 horas.• Utilizar con precaución soluciones que contengan potasio.• Monitorizar diuresis, la presencia de mioglobinuria y fallo renal.• Monitorización de la coagulación. Observar aparición de CID.

TABLA 7Protocolo de actuación en caso de hipertermia

maligna: material

Fármacos• Dantroleno sódico: 36 viales para diluir con 60 ml de agua estéril

cada vial.• Agua estéril para diluir medicación – 1000 ml x 2 • Bicarbonato sódico (8,4%) – 50 ml x 5 • Furosemida 20 mg - 8 ampollas • Dextrosa 50% – viales de 50 ml x 2 • Cloruro cálcico (10%) viales de 10 ml x 2 • Insulina regular - 100 unidades/ml x 1• Amiodarona.

Equipamiento general• Jeringas (60 ml x 5) para diluir el dantroleno.• Catéteres venosos y arteriales.• Sondas nasogástricas. • Sistema de infusión de sangre.• Sistema de irrigación por la sonda nasogástrica con jeringas de

lavado.Monitorización• Sonda esofágica de temperatura• Equipos de medición de presión arterial cruenta y presión venosa

central. Equipamiento de enfermería• Al menos 3.000 ml de solución salina fría.• Catéteres Foley de lavado vesical de 3 luces.• Bolsa colectora de diuresis horaria.• Bolsas y cajas para el hielo.Equipamiento de laboratorio• Jeringas de gasometría (3 ml) x 6 • Tubos (al menos 2 de cada) para muestras de CPK, mioglobina,

LDH, ionograma, perfil tiroideo, tiempo de protrombina, tiempo detromboplastina parcial activada, productos de la degradación delfibrinógeno, hemograma y ácido láctico.

• Recipientes colectores de diuresis. Tiras de análisis rápido de orina.

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