6° Congreso  Argentino de Gastroenterología Pediátrica

Abordaje terapéutico de la enfermedadAbordaje terapéutico de la enfermedadde Crohn temprana

Dr Sergio HuernosDr. Sergio HuernosSección Enfermedades Inflamatorias 

Intestinales Hospital de Gastroenterología“Dr. C. Bonorino Udaondo” Buenos Aires, Argentina 

Evolución a largo plazo de la EC

100

90)

80

70

60Penetrante

mulad

a (%

50

40

30 b ióbilid

ad acum

Inflamatoria

0

30

20

10

Obstrucción

Prob

ab

2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 2280

Meses372002 552 229 95

Pacientes en riesgo N=

Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244‐250.

372002 552 229 95N=

2

LA FASE TEMPRANA DE LA EC

CirugíaEstenosis

Actividad

Cirugía

gestivo

dinflam

atEstenosis

Fístula/absceso

Dañ

odigtoria

Inicioenfermedad

Diagnóstico Enf. temprana

Adaptado de Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22

¿Cuándo comienza la¿Cuándo comienza la Enfermedad de Crohn?Enfermedad de Crohn?

Desde fase inicial asintomática a la clínica de la enfermedad

Fase pre‐clínica Fase clínica

Inflamación patológicaSin lesión endoscópica Lesiones endoscópicas Lesiones endoscópicas

EstablecidaTempranaPrecoz

6. Daño tisular

Células epiteliales con fenotipo mesenquimático

Microbiota GI

2 A ti ió l T

ProteasasUlcera Fistula 

Miofibroblastos

1. CPA activación ypresentación de antígeno 

2.  Activación cel. T

3 Diferenciación cel T y Kemokinas

TGF‐

bFGF

Miofibroblastos

Mediadoresde la inflamación

3. Diferenciación cel‐T yamplificación de la

respuesta inflamatoriamediada por citokinas

Citokinas

Kemokinas

CCR9

Células mesenquimáticas

inflamatorias CCR9 mesenquimáticas

Fibrosis

Colágeno 

4. Acumulación cel‐T  defecto de la apoptosis

5. Migracióncelular 

Fibrosis

Adaptado de Caprioli F et al. Br J Pharmacol 2012 165 820–8 

Múltiples citokinas inflamatorias son producidas durante cada fase de la evolución de la enfermedad

Fase precozFase  tardíaFase temprana

DCM Miofibroblastos

IL‐12

DC

IL‐6   IL‐23

M

TNFIL‐17A

Th1 Th1Th1 Th1 Th1 Th1Th17

Th17Th17

T

IFN‐

TColágeno

Mayoritaria IL‐12‐dependiente  Respuesta mixta de Th1/Th17 

Th1

Th1 Th1Th1

Th1Th1 Th1

Th17

Th17

y pde la respuesta Th1 con 

excesiva producción de TNF

p /y  altos niveles de IL‐6 e  IL‐23

Adaptado de Caprioli F et al. Br J Pharmacol 2012 165 820–8 

Aumento de la síntesis de IL‐12 e IFN‐γ durante la fase temprana de la colitis, pero disminuye en la 

fase tardía de la inflamación  KO IL‐10 ratones

6 2.5 20

idad 4

5g/ml)

1 5

2.0

/ml)

15

ndiceactiv

i

2

3

IL‐12p

40 (n

g

1.0

1.5

IFN‐γ(ng/

5

10

0

I

0

1

10 20 300

0

0.5

10 20 300

0

5

10 20 30

Spencer DM, Gastroenterology 2002;122:94

Edad (semanas) Edad (semanas) Edad (semanas)

Clones de linfocitos CD3 y CD68 positivos se acumulan en el neo‐ ileon terminal aún en ausencia de lesiones endoscópicas

Ctr. Normal 

neo ileon terminal aún en ausencia de lesiones endoscópicas

EC

recurrencia i4recurrencia i0 tardía 

API

80100120

D3+ po

CD3+/D

A

020406080

No. de CD

cels/cam

p

/DAP

I

80100120

D68+

mpo

i0 i4 tardio Ctr

CD68+/

0204060

No. de C

cels/ca m

i0 i4 t dí Ct

Zorzi et al. PloS One 2013;8(1):e54562

i0 i4 tardío Ctr

ll ff dídí d ld l l ól ó d ld l¿ Son ¿ Son laslas fasesfases ¨̈tempranatemprana¨̈ y y ¨̈tardíatardía¨̈ de la de la evoluciónevolución de la EC de la EC inmunológicamenteinmunológicamente diferentesdiferentes ??

SI

● Multiple citokinas inflamatorias son producidas durante cada fase de la evolución de la enfermedad.

● El abordaje más efectivo podría ser la combinación de terapias que suprimanlas múltiples citokinas y/o  desconectar las vías proinflamatorias que

● Los beneficios terapéuticos de los anti‐TNF en EC sugieren que los 

individualmente contribuyen a las diferentes fases de la EC.

p g qprincipales efectores , los linfocitos T y las CPA  deberían ser los mayoresobjetivos de las nuevas terapéuticas.

¿Cómo se define la enfermedad de Crohn

?temprana?

Definiendo EC temprana: Dónde estábamos en  2010

Peyrin‐Biroulet L, et al. Gut 2010;59:141–7

CRITERIOS DE LA EC TEMPRANA

Fase Preclinica EC Temprana < 2 años EC Tardía

Inflamación subclínica(respuesta inmune ylesiones histológicas)

Daño intestinal(fístula, absceso, estenosis)

Deterioro funcional GI

Inflamación (evidencia clínica,  biológica, endoscópica y radiológica de enfermedad

Cancer colorectal activa) No fistula, absceso o estenosis

Factores genéticosSíntomas Fármacos modificadores de la EC (DMACDs)

Tiempo

Factores genéticos, 

ambientales

y microflora int

Criterios para el 

diagnóstico de EC. 

Adaptado de Peyrin‐Biroulet L et al. Gut 2010;59:141–7

Consenso Internacional de París:Definición de EC temprana para los estudios clínicosp p

de la enfermedad

Definición de EC temprana

● Duración de la

Covariables

● Daño intestinal● Duración de la enfermedad <18 meses

● No uso previo de agentes● Uso de corticoides● Localización de enf.

modificadores de la enfermedad(inmunomoduladores,

● Signos objetivos de inflamación

● Síntomas clínicos(inmunomoduladores, biológicos)

● Síntomas clínicos

Peyrin‐Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2012

ó d b¿Cómo podemos usar estas observaciones paraoptimizar las estrategias terapéuticas?

¿Cuándo deberían introducirse los IM y qué régimen debería usarse?

Inicio precoz de los IM: efecto de MP sobre la remisión iñ EC i di i drégimen debería usarse?en niños con EC recientemente diagnosticada

1,00

0,75

Remisión 

0 25

0,50

cción en

 R

0,00

0,25

Frac

P<0,007Controles6‐MP

Markowitz J, et al. Gastroenterol. 2000;119:895.

0 100 200 300 400 500 600Días desde el inicio de la remisión

16

EC TEMPRANA MUESTRA ALTOS NIVELES DE REMISION Y CURACION MUCOSA CON ADALIMUMAB

70 CHARM semana 56 70 EXTEND 12 semanas

Y CURACION MUCOSA CON ADALIMUMAB

%)

51†44‡

35*50

60

remisión

4440 4250

60

nmucosa (%

17

35*

20

30

40

entes en r

18 2120

30

40

con curación

11 11

0

10

20

pacie

7 5

0

10

20Pacien

tesc

0

<2 years 2 to <5 years ≥5 years0

<2 Years 2–4 Years ≥5 Years <5 Years*p<0.001; †p=0.014; ‡p=0.001; todos vs placebo

NRI. N=123 pacientes con ulceras al momento de la randomización

<2 años: PBO n=23, HUMIRA n=39;  2 to <5 años: PBO n=36, HUMIRA n=57; 5 años: PBO n=111, HUMIRA n=233

randomización

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2010;138(Suppl 1):S‐164. Poster  DDW 2010, Nueva Orleans, USA; Sandborn WJ,  et al. J Crohns Colitis Suppl 2010;4:S36–S37. Poster P060  ECCO 2010, Praga, Rep. Checa.

Estudio Top‐down versus step‐up :Resultados clínicos a 2 años

100

Pacientes en tto con infliximab Disminución y curación de úlceras

100 p<0 001 p<0 001

40

60

80

100

cien

tes(%)

80Top downStep‐up

100

88

p<0.001 p<0.001Top down

Step‐up

00

20Pac

20 40 60 80 100 60

ts (%

)

73

80

100

%)

Pacientes en tto con IS40Pa

tient

47

20

40

60

Pacien

tes(%

Top down

Step‐up

20 30

D‘Haens G et al. Lancet 2008;371:660–667

00

20 40 60 80 100

Semanas

Reducción0

Desaparición

¿Quiénes deberían recibir anti‐TNF como terapiade primera línea en EC?de primera línea en EC?

EC moderada sin factores de  EC moderada con factores de mal EC moderada sin factores de mal  pronóstico y sin enf

complicada

EC moderada con factores de mal pronóstico,  daño intestinal,  fistula perianal o EC severa

EC leve

Corticoides Anti‐TNFBudesonida o Corticoides+  tiopurinas

Anti TNF (con o sin tiopurinas)

Budesonida ocorticoides sist.

Signos objetivos de  inflamación persistente a 6 meses(endoscopía, RMN, PCR  y/o calprotectina)

Peyrin‐Biroulet et al. NRGH 2013

Factores de mal pronósticoFactores clínicos de riesgo para EC complicadaEnf de CrohnEnf. de CrohnEnfermedad ilealCompromiso del tractoCompromiso del tractogastrointestinal altoTabacoComportamiento complicado(estenosante o penetrante)( p )Edad joven al diagnósticoEnfermedad perianal

Zallot and Peyrin‐Biroulet. Dig Dis 2012Y lesiones severas endoscópicas

¿Qué podemos aprender de un modelode intervención temprana?de intervención temprana?

● Modelo de un paciente de alto riesgo que muestra su probabilidad de enfermedad complicada del 100% a 1 5 añoenfermedad complicada del  100% a 1.5 año

● El tratamiento temprano con  anti‐TNF  actúa como freno y demuestra comoel riesgo es atenuado con esta terapéutica.

100

Riesgo de  complicación

Notratamientoom

plicad

a

50

75tratamiento Tto temprano

con anti‐TNF

ulad

ade

 enf. co

0

25

abilida

dacum

u

Siegel C, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:30–38

00 1 2 3

Años desde el inicio

Prob

a

CONCLUSIONES

Impacto del diagnóstico y tratamientode la EC temprana

1998–2010Tratamiento

de la EC temprana

2010

CursoCurso natural de la ECnatural de la EC

tardío

d

tratamientotemprano

IntervenciónIntervención tardíatardíaFuturo:

Tratamientoprecozca

pacida

d

IntervenciónIntervención al al diagnósticodiagnóstico

Disc

sostenidosostenido

TiempoComienzo de la enfermedad

Adaptado de Panaccione R. Curr Opinion Gastroenterol 2008; 24:475‐81

La fase temprana de la ECLa fase temprana de la EC

CirugíaEstenosis

Actividad

Cirugía

gestivo

dinflam

atEstenosis

Fístula/absceso

Dañ

odigtoria

InicioEnfermedad

Diagnóstico EnfermedadTemprana

Ventana de

Adaptado de Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22

Ventana deoportunidad?

Conclusiones●Recientemente un Consenso internacional propuso ¨La definición de París●Recientemente, un Consenso internacional propuso La definición de Paríspara EC temprana ¨: diagnóstico de EC < 18 meses y no uso previo de agentes modificadores de la enfermedad(DMAIDs)

● El concepto de una ventana de oportunidad para el tratamientotemprano evitaría futuras complicaciones como daño intestinaltemprano evitaría futuras complicaciones como daño intestinal, discapacidad, estenosis , fístulas y la necesidad de cirugías.

● Los predictores de mal pronóstico deberán incluirse en todos los algoritmos de tratamiento. 

● Todos los criterios mencionados pueden identificar a los pacientes que se p p qbeneficiarán de un tratamiento de inicio agresivo.