1. MDULO 4 ANTIBITICOS.CRITERIOS DE USO RACIONALY GUA PRCTICA TERAPUTICA (I)

2. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)NDICE DE AUTORESNDICE DE AUTORESEmilia Cantn LacasaServicio de Microbiologa. Hospital La Fe. Valencia.Manuel de la Rosa FraileServicio de Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves.Granada.Miguel Gobernado SerranoServicio de Microbiologa. Hospital La Fe. Valencia.M Dolores Gmez RuizServicio de Microbiologa. Hospital La Fe. Valencia.Antonio Cndido Gmez GarcaDepartamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Badajoz.Carmen Gonzlez VelascoDepartamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Badajoz.Antonio Martnez-Brocal BurgosServicio de Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves.Granada.Jos Antonio Martnez MartnezInstituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clinic. Barcelona.Jos Mensa PueyoInstituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clinic. Barcelona.Jos Mara Navarro MarServicio de Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves.Granada.Evelio J. Perea PrezDepartamento de Microbiologa. Epidemiologa Infecciosa.Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.Ciro Prez GiraldoDepartamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Badajoz.Begoa Rodrguez GancedoSeccin de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas.Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia.Miguel Salavert LletiServicio de Microbiologa. Hospital La Fe. Valencia.Manuel Segovia HernndezSeccin de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas.Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia. 3 3. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)NDICENDICE INTRODUCCIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7E. Perea Prez MACRLIDOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17J. Mensa Pueyo, J. A. Martnez Martnez1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213. Espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224. Mecanismos de resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255. Farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266. Efectos secundarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307. Interacciones con otros frmacos . . . . . . . . . . . . . .318. Indicaciones clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 QUINOLONAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39M. Gobernado Serrano, M D. Gmez Ruiz, M. SalavertLleti, E. Cantn Lacasa1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412. Clasificacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423. Estructura qumica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434. Actividad antimicrobiana in vitro . . . . . . . . . . . . . . . 465. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496. Efecto postantibitico de las quinolonas . . . . . . . . . 517. Resistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538. Farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559. Penetracin intracelular de quinolonas . . . . . . . . . . 5710. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5811. Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6212. Indicaciones teraputicas de las quinolonas . . . . . . 63 AMINOGLUCSIDOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81A. C. Gmez-Garca, C. Gonzlez Velasco,C. Prez Giraldo1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .832. Origen y estructura de los aminoglucsidos . . . . . . .833. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 854. Resistencia a aminoglucsidos . . . . . . . . . . . . . . . . . 865. Actividad antibitica in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . .896. Farmacocintica de los aminoglucsidos . . . . . . . . .94 4. 4. BIBLIOTECA BSICA 7. Toxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 8. Utilizacin clnica de los aminoglucsidos . . . . . . . . 100 TETRACICLINAS Y OTROS ANTIBITICOS . . . . . . . . . . . . . . 109 M. Segovia Hernndez, B. Rodrguez Gancedo 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 2. Tetraciclinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 3. Glicilciclinas: nuevas perspectivas . . . . . . . . . . . . . . 122 4. Anfenicoles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 5. Glucopptidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 6. Estreptograminas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 CRITERIOS DE USO DE ANTIBITICOS NO BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . 155 M. de la Rosa Fraile, J. M. Navarro Mar, A. Martnez-Brocal Burgos 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 2. Espectro de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 3. Farmacologa, efectos indeseables einteracciones medicamentosas . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 4. Mecanismos de accin e induccinde resistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 5. Pautas de administracin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 6. Indicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 7. Utilizacin de antibiticos no betalactmicosen profilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 8. Los antibiticos no betalactmicos frente amicroorganismos emergentes multirresistentes . . . . . . 184 5. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)INTRODUCCIN INTRODUCCINEVELIO J. PEREA PREZ 7 6. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) INTRODUCCIN Desde el inicio de la teraputica antimicrobiana el mdico al elegir unantibitico se ha planteado una disyuntiva: utilizar un betalactmico (inicialmentepenicilina) u otro antibitico diferente.Estas dos opciones se han establecido por diversas razones, primero seplante esta alternativa en los casos de alergia a la penicilina, tambin cuandose requera una accin bactericida, ya que los otros antibiticos inicialmentedescubiertos: tetraciclina y cloranfenicol eran bacteriostticos. Posteriormenteel grupo de los betalactmicos se ha ampliado extraordinariamente, al mismotiempo que tambin se han descubierto diferentes grupos de antimicrobianos:macrlidos, quinolonas, etc.En la actualidad creo que sigue siendo vlido este planteamiento ante unpaciente con un proceso infeccioso, si tratarlo con una penicilina o cefalosporinao utilizar otro antimicrobiano diferente. Para tratar de establecer unos criteriosorientativos en la seleccin en esta alternativa, analizaremos las caractersticasfarmacolgicas de estos grupos de antibiticos en la Tabla 1.Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas generales de los diferentes grupos deantimicrobianos Dosis (mg)VaCmax VdC tejidos t1/2UM i.m. 500-1.000i.v. 3-100 0,2-0,4 Baja0,8-1,2 70-8010-30Penicilinasv.o.Cefalosporinas i.m. 1 Generacin 500-1.000 v.o.20-70 0,1-0,3Media0,6-1,8 60-90 0-3 2 Generacini.v. 1.000-2.000 v.o.25-1500,1-0,3Media0,8-4 70-900 3 Generacin 1.000-2.000i.v. 30-1500,2-0,4Baja2-850-900Carbapenemas 500-1.000i.v. 25-700,2Baja 140-7025-40Aminoglucsidos 100-500i.m. 6-250,3 Media 2-390-100 0Macrlidos 500-1.000 v.o.0,4-6,56-23 Muy alta4,5-40 5-1050-90Quinolonas200-500v.o.1,6-5 1,4-2,5 7-11 6-12 30-90 5-70 v.o. 3-61,4-1,9Media 8-20 40-7030-50Tetraciclinas 200-500i.v.?Cmax.: Concentracin srica mxima (mg/l)Vd: Volumen de distribucin (l/kg)t1/2: Vida media (h.)U: % de la dosis eliminada por orinaM: % de la dosis metabolizada9 7. 4. BIBLIOTECA BSICADOSIS Y VAS DE ADMINISTRACINLos betalactmicos requieren dosis diarias elevadas y se puedenadministrar en un amplsimo rango, en funcin de la gravedad del proceso y de lasensibilidad del microorganismo. As penicilinas y cefalosporinas de tercerageneracin se pueden administrar desde 1 g en dosis nica a 24 g/da. Por el contrario aminoglucsidos, macrlidos, fluoroquinolonas ytetraciclinas tienen un corto margen teraputico, utilizndose generalmente enel lmite de las dosis teraputicas, pues los niveles txicos se conseguiransimplemente al duplicar estas dosis. Son de uso especialmente parenteral y consecuentemente casihospitalarios la mayora de los betalactmicos, si exceptuamos ampicilina y algunacefalosporina oral. Lo mismo sucede con los aminoglucsidos. Por el contrariomacrlidos, fluoroquinolonas y tetraciclinas son esencialmente antimicrobianos deadministracin oral habiendo sido desde hace aos el paradigma de lostratamientos ambulatorios.NIVELES SRICOS Y TISULARESLos niveles sricos varan ampliamente en los betalactmicos en funcin del granrango de dosis que se pueden administrar por va oral y especialmente parenteralpudiendo llegar a ser muy elevados, (superior a 150 mg/l) en algunos casos. Lasconcentraciones tisulares son medias o bajas y ello se manifiesta en los bajos valores delos volmenes de distribucin (Vd). Los otros grupos de antimicrobianos y comoconsecuencia de su estrecho margen teraputico sus niveles sricos son poco variablesy en general bajos, especialmente en el caso de los macrlidos y fluoroquinolonas. Lapenetracin tisular de los no betalactmicos es muy variable pues mientras que es muyalta para macrlidos y fluoroquinolonas son medias para aminoglucsidos y tetraciclinas.PENETRACIN Y ACTIVIDAD INTRACELULARLa penetracin y la actividad intracelular de un antimicrobiano es un datoespecialmente importante en el tratamiento de las infecciones por microorganismoscapaces de sobrevivir y multiplicarse intracelularmente en las clulas fagocticas. Adems,la posibilidad de acumulacin del antimicrobiano dentro de estas clulas y su posteriorliberacin en el foco de infeccin, a donde migran y se concentran dichas clulas,puede ser un factor favorecedor de la resolucin de la infeccin. 10 8. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) INTRODUCCINLos betalactmicos parecen penetrar intrafagocticamente pero no seacumulan y no manifiestan actividad intracelular. Los aminoglucsidos penetranmuy lentamente, aunque no de forma significativa. Los glicopptidos nopenetran realmente al interior celular sino que se unen fuertemente a lamembrana. La mayora de las fluoroquinolonas alcanzan altas concentracionesdentro de los fagocitos y de las clulas epiteliales, aunque inferiores a las de losmacrlidos. El cociente celular/ extracelular (C/E) oscila entre 4 y 7.Los macrlidos y las lincosamidas se acumulan significativamentealcanzando altas concentraciones intracelulares en las clulas fagocticas y nofagocticas, sin embargo existen algunos datos controvertidos sobre la actividadintracelular de algunos de ellos. Se concentran especialmente en losmacrfagos, su penetracin es rpida, no saturable y el eflujo del antimicrobianoal exterior celular tambin es rpido. Los valores del cociente C/E de losmacrlidos oscilan de 3 a 10 para la eritromicina, de 20 a 30 para laclaritromicina, la roxitromicina y la clindamicina, y valores superiores de hasta300 para la azitromicina. Respecto a la actividad intracelular de los macrlidos existen datos contradictoriospues, mientras algunos autores no encuentran una actividad significativa posiblementedebido al pH cido del interior celular, otros encontramos en algunos una actividadbacteriosttica frente a Staphylococcus aureus y bactericida para Haemophilus influenzae.La fagocitosis de algunas bacterias afectan, de forma diferente, a la penetracinintracelular pues mientras que la fagocitosis de S. aureus incrementa la penetracin demacrlidos, la ingestin previa de Legionella pneumophila tiende a decrecer laconcentracin intracelular. El posible significado clnico de la penetracin intracelular de losantimicrobianos ha de interpretarse con prudencia, pues aunque los que penetran bien soncapaces de destruir las bacterias intracelulares, otros que no penetran han demostradoclnicamente su eficacia resolviendo estas infecciones. Sin embargo hay situacionesclnicas en que pueden desempear un papel especfico en la resolucin de determinadostipos de infecciones.VIDA MEDIATodos los betalactmicos son de vida media corta a excepcin de amoxicilina yceftriaxona, requirindose una administracin frecuente especialmente los de usoparenteral. Por el contrario los otros cuatro grupos, de los que trata este nmero, son devida media larga siendo los prototipos de administracin nica diaria como losaminoglucsidos, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas. 11 9. 4. BIBLIOTECA BSICA Dentro de los macrlidos encontramos los dos extremos con la eritromicina querequiere tres o cuatro dosis diarias, a la azitromicina que con una vida media de 40 horaspermite una nica dosis para tratar algunas infecciones genitales.EXCRECIN Y METABOLISMO Las penicilinas y cefalosporinas se metabolizan en pequea proporcin yalgunas de ellas no sufren modificacin alguna excretndose de forma activa pororina la prctica totalidad de la dosis administrada, el resto se elimina por bilis. Los aminoglucsidos no se metabolizan y se excretan activos por orina, lasfluoroquinolonas se comportan de forma similar, en su mayora. Por el contrario losmacrlidos se metabolizan en su casi totalidad y slo se elimina un 5-10% por orina.DIFERENCIAS FARMACODINMICASLa farmacodinamia es el conjunto de interacciones entre el frmaco y elmicroorganismo. La actividad del antimicrobiano se relaciona con parmetrosfarmacodinmicos especialmente el efecto postantibitico y las concentracionessubinhibitorias (Sub-CMI).EFECTO POSTANTIBITICOSe entiende por efecto postantibitico (EPA) el perodo de tiempo en el queperdura la inhibicin del crecimiento bacteriano tras una exposicin breve delmicroorganismo a un antimicrobiano.El mecanismo que determina la aparicin de EPA no es bien conocido,probablemente es mltiple e implica una lesin bacteriana no letal. Podramos decirque es el tiempo que tarda en recuperarse una bacteria de los efectos derivados desu exposicin a un antimicrobiano. Sobre los grampositivos prcticamente todos los antimicrobianos tienen EPA.Mientras que sobre los bacilos gramnegativos (BGN), slo la tienen losantimicrobianos que inhiben los cidos nuclicos y la sntesis proteica comofluoroquinolonas, aminoglucsidos y macrlidos. Por el contrario los betalactmicosno tienen efecto postantibitico sobre los BGN, siendo una excepcin loscarbapenmicos que tienen un EPA muy prolongado sobre todo con P. aeruginosa. 12 10. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica(I) INTRODUCCIN La duracin del EPA aumenta con las concentraciones del antimicrobiano. Laprolongacin de la exposicin del microorganismo al antimicrobiano tambin determinaun mayor EPA. El EPA de un antimicrobiano es una caracterstica importante, ya que durante estafase las bacterias son ms sensibles a la accin bactericida de los polimorfonucleares ylos antimicrobianos que tienen un EPA prolongado permiten una dosificacin msespaciada o discontnua, as sucede con los macrlidos y aminoglucsidos.CONCENTRACIONES SUBINHIBITORIAS Estas concentraciones, inferiores a la CMI, aunque no detienen el crecimientobacteriano, lo reducen y provocan alteraciones morfolgicas, inhibiendo la capacidad deadherencia de las bacterias a las mucosas e incrementando su vulnerabilidad frente a losmecanismos de defensa, especialmente a la fagocitosis. Estas concentraciones sub-CMI de penicilinas y vancomicina tienen unprolongado efecto slo sobre estreptococos. Los aminoglucsidos las tienen sobregramnegativos y estafilococos. Finalmente los macrlidos y fluoroquinolonas presentanunas sub-CMI con actividad muy prolongadas sobre grampositivos y gramnegativos.PARMETROS FARMACOLGICOS EN ANTIBIOTERAPIA Esencialmente son tres los que nos permiten predecir el xito del tratamientoantimicrobiano: Vida media, rea bajo la curva y concentracin srica mxima.La vida media es el parmetro crucial para determinar la dosificacin y el intervalode administracin, aunque para establecer este ltimo hemos de tener en cuenta el modocon que el antimicrobiano ejerce su accin. As los betalactmicos ejercen su accin enfuncin del tiempo en que las bacterias estn expuestas a su accin, son antibiticos conefecto bactericida tiempo-dependiente. El parmetro que mejor predice su eficacia es eltiempo en que la concentracin srica supera la CMI de la bacteria causante de lainfeccin.Por el contrario otros antimicrobianos, como los aminoglucsidos, ejercen suaccin en forma concentracin-dependiente, es decir a medida que aumenta laconcentracin del antibitico, aumenta su accin bactericida. A veces con altasconcentraciones se consigue la muerte bacteriana en un corto perodo de tiempo,no siendo tan importante con estos antibiticos el tiempo de exposicin de las 13 11. 4. BIBLIOTECA BSICAbacterias al antimicrobiano como la mxima concentracin srica y el rea bajo lacurva. En los antibiticos concentracin-dependientes conseguimos la mayoractividad bactericida cuando las concentraciones del antibitico son tres a cuatroveces superiores a la CMI (concentracin inhibitoria, bacteriosttica) del antibiticopara la bacteria infectante. Si el antimicrobiano tiene EPA se puede establecer una pauta dedosificacin que permita a los niveles de antibitico descender por debajo de laCMI durante parte del intervalo de dosificacin, sin comprometer la eficacia deltratamiento. As con los betalactmicos que tienen EPA se obtiene una accinantibacteriana eficaz cuando las concentraciones sricas superan la CMI duranteel 50-69% del intervalo, mientras que para los que no tienen EPA la concentracindebe superar la CMI durante el 90-100% del intervalo. El objetivo de la teraputica antimicrobiana no slo es erradicar el patgenoresponsable de la infeccin, sino tratar de evitar la aparicin de resistencias. Estefenmeno se ha puesto en relacin con el efecto de concentraciones sricas bajasque, aunque puedan contribuir a erradicar el patgeno, daran lugar a unaseleccin de mutantes resistentes, especialmente en zonas donde los niveles delantimicrobiano son ms bajos.Fundamentndose en los datos in vitro, se ha demostrado en modelosanimales y en el tratamiento de humanos la eficacia de la dosis nica diaria de losaminoglucsidos, pues con ella se consiguen unos niveles muy elevados lo quefacilita su accin antibacteriana al ser concentracin-dependiente. Por el contrariocon la ceftazidima se ha demostrado que la infusin continua mantiene el nivel deeficacia, optimiza el perfil farmacodinmico y reduce las dosis en comparacin conla administracin intermitente convencional, lo que es concordante al serceftazidima un betalactmico, antibitico tiempo-dependiente y con poco efectoEPA sobre los BGN. Al efecto EPA se le une el de las concentraciones subinhibitorias, que en elintervalo entre dosis se pueden producir y que se manifiestan por alteracionesmorfolgicas y filamentacin en las bacterias. Ello conduce a una prolongacin delefecto antimicrobiano pues las bacterias durante la fase postantibitica son mssusceptibles a la accin fagoctica y bactericida de los leucocitos denominndoseefecto leucoctico postantibitico (ELPA). Sobre los BGN, los aminoglucsidosproducen un marcado ELPA mientras que los betalactmicos no lo tienen. 14 12. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) INTRODUCCINLECTURAFARMACODINMICA DE LA SENSIBILIDAD A LOSANTIBITICOS Los datos existentes sobre farmacocintica de los antibiticos son menosprecisos que los datos microbiolgicos (CMI, CMB), presentando variaciones deacuerdo con las dosis, vas de administracin e interindividuales. Para poderpredecir el xito de un tratamiento podemos relacionar mediante el cocienteinhibitorio los niveles sricos mximos alcanzados con las CMI que inhibe al90% de las cepas de esa especie y tambin el tiempo que las concentracionessricas superan a la CMI90 (t>CMI90), as para S. pneumoniae los haestablecido F. Soriano recientemente (1999).Aunque para la mayora de los antimicrobianos los dos parmetrosfarmacocinticos que permiten predecir su eficacia son los dos antes citados,para azitromicina y ciprofloxacina lo sera el cociente del rea bajo la curva(ABC/CMI90). Finalmente las conclusiones obtenidas a travs de la lecturafarmacoclnica de la sensibilidad tienen su confirmacin final en los datosobtenidos en las experiencias clnicas.INDICACIONES DE USODentro de la atencin primaria la patologa infecciosa es la ms frecuente,considerandose que afecta del 45 al 75% de los enfermos atendidos.Esta no suele ser una patologa grave pero tampoco requiere slo untratamiento sintomtico e implica siempre la decisin de la utilizacin deantimicrobianos. Esta patologa sufre adems una complicacin y es que en ella no se suelerealizar un diagnstico etiolgico, bien por ser banal el proceso, difcil de realizarpor su mltiple etiologa, a veces vrica, o por la dificultad de obtener una muestrarepresentativa como en sinusitis u otitis aguda. Todo ello determina que si seestablece la teraputica antimicrobiana, en muchas ocasiones se realice de formaemprica.Es precisamente en esta patologa extrahospitalaria donde estngeneralmente indicados los antibiticos no betalactmicos por su amplioespectro de accin, su fcil administracin y posologa, pues gracias a su 15 13. 4. BIBLIOTECA BSICAprolongada vida media, efecto de sus concentraciones subinhibotorias y largoEPA permiten para algunos tratamientos la dosis oral nica diaria. Lasindicaciones a su uso comprenden las infecciones otorrinolaringolgicas (ORL),del tracto respiratorio, piel y tejidos blandos, enfermedades de transmisinsexual y sobre todo urinarias.BIBLIOGRAFAPascual A. Uptake and intracellular activity of antimicrobial agents in phagocytic cells.Rev Med Microbiol 1995; 6: 228-235.Williams JD, Sefton AM. Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother1993; 31(supp C): C11-26.Garau J. Utilidad clnica de los parmetros farmacolgicos. Enf Infec Microbiol Clin,1999; 17: 260-262.Soriano F. Lectura farmacodinmica de la sensibilidad antibitica a Streptococcuspneumoniae. Med Clin (Barc) 1999; 113: 103-108.Drusano GL. Role of pharmacokinetics in the outcome of infections. Antimicrob AgentsChemother 1988; 32:289-297.Quintiliani R, Nightingale CH and Freeman C. Pharmacokinetic and pharmacodynamicconsiderations in antibiotic selection. Infect Dis Clin Prac 1994; 3: 1-7.Greewood D. In vitro veritas? Antimicrobial susceptibility tests and their clinicalrelevance. J Infect Dis 1981; 144: 380-385.Vogelman BS and Craig WA. Postantibiotic effects. J Antimicrob Chemother 1985; 15: 37-46.Vogelman B, Gudmundsson S, Laggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA. Correlation ofantimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. JInfect Dis 1988; 58: 831-847.Turnidge JD. The pharmacodynamics of -lactamic. Clin Infect Dis 1998; 27: 10-22.Garca Snchez JE, Lpez R y Prieto J Editores. Antimicrobianos en Medicina. EditorialPROUS SCIENCE. Barcelona. 1999.Drobnic L. Tratamiento Antimicrobiano. Ed EMISA. Madrid, 1997.Martnez-Martnez L y Perea EJ. Fundamentos Microbiolgicos de la teraputicaantimicrobiana. En EJ Perea. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. Ed.DOYMA Barcelona, 1992: 199-226. 16 14. MACRLIDOSJOS MENSA PUEYO, JOS ANTONIO MARTNEZ MARTNEZ 17 15. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) MACRLIDOS1. INTRODUCCINLos macrlidos estn constituidos por un anillo lactnicode gran tamao al que se unen, mediante enlaces glucosdicos,uno o varios azcares neutros o bsicos. Tienen un peso mole-cular en torno a 700 Daltons. El primer macrlido introducido enteraputica fue la eritromicina, obtenida a partir deEn la dcada de los 50Streptomyces erythreus en la dcada de los aos 50. Se trata se introduce ende una base dbil (pK de 8,8), poco soluble en agua y de saboramargo. En el medio cido del estmago se degrada teraputica el primerrpidamente. El grupo cetnico situado en posicin 9 (Figura. 1) macrlido obtenido areacciona con los grupos hidroxilos en posiciones 6 y 12, sepierde una molcula de agua y se forma un derivado intermedio partir de S. erythreushemiacetal inactivo. La eritromicina y probablemente susproductos de degradacin tienen un efecto agonista sobre losreceptores de la motilina y son los causantes de los efectosadversos gastrointestinales1,2. De hecho, la misma eritromicinay algunos derivados se han ensayado en el tratamiento de lagastroparesia de pacientes con diabetes mellitus3. Se handesarrollado varias sales, steres, sales de steres y tabletasde eritromicina base con proteccin entrica, con objeto demejorar el sabor, reducir la inactivacin gstrica o aumentar suhidrosolubilidad. Por otro lado se han sintetizado derivados dela eritromicina caracterizados por la modificacin de los gruposfuncionales que participan en la degradacin (hidroxilo en C6 yoxgeno en C9) con el fin de estabilizar la estructura. As, laclaritromicina deriva de la eritromicina por sustitucin del grupohidroxil en posicin 6 por un grupo metoxi. La roxitromicinaposee un radical etiloxima en posicin 9 del anillo y laazitromicina incorpora un radical metilo con un tomo denitrgeno en la misma posicin 9. El resultado de esta ltimasustitucin es una estructura nueva de 15 tomos conocidacomo azlido. Recientemente se ha desarrollado una nuevafamilia de antibiticos denominados ketlidos en los que elazcar unido al carbono 3 se ha sustituido por un grupo 19 16. 4. BIBLIOTECA BSICA cetnico. El espectro antimicrobiano de los ketlidos difiere del de los macrlidos y no se tratar en esta revisin. En la Tabla 1 se menciona la clasificacin de los macrlidos de acuerdo con Figura 1. Estructura qumica de la eritromicina Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos de acuerdo con el nmero de tomos del anillo lactnico14 tomos15 tomos16 tomosEritromicina Azitromicina EspiramicinaClaritromicinaJosamicinaRoxitromicina Miocamicina1Diritromicina2Rosaramicina2Fluritromicina2Troleandomicina2 1: Derivado diacetilado de la midekamicina. 2: No disponible en Espaa. 20 17. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)MACRLIDOSel tamao (nmero de tomos) del anillo lactnico.Los diferentes macrlidos estudiados hasta la fecha, conexcepcin de la azitromicina, son similares a la eritromicina Las mayores diferenciasrespecto a su actividad antimicrobiana. Al ser ms estables enmedio cido sufren una menor degradacin a su paso por el existentes entre losestmago y con ello aumenta la cantidad de producto activodiferentes macrlidosque alcanza el intestino, a la vez que disminuyen losmetabolitos causales de la intolerancia gastrointestinal. Las son de carctermayores diferencias existentes entre los diferentes macrlidos, farmacocinticocomo veremos ms adelante, son de carcter farmacocintico.2. MECANISMO DE ACCIN 4,5 Los macrlidos se unen de forma reversible a variasprotenas (L22 y L27) de la subunidad 50S del ribosoma declulas procariotas y bloquean las reacciones de translocacin(macrlidos de 14 y 15 tomos) o de transpeptidacin(macrlidos de 16 tomos) que intervienen en la sntesisproteica. En algunas bacterias el lugar de unin es comn conlas lincosamidas, el cloranfenicol y las estreptograminas, demodo que la asociacin de estos antimicrobianos suele serantagnica.Los macrlidos tienen Desarrollan una actividad antibacteriana lenta,efecto antiinflamatorio,predominantemente tiempo dependiente y con efecto no relacionado con supostantibitico6. Frente a la mayora de microorganismos laactividad se considera bacteriosttica. Sin embargo, aactividadconcentraciones elevadas, en medio alcalino y/o frente aantimicrobianadeterminados microorganismos como S. pyogenes y S.pneumoniae, especialmente cuando se hallan en fase decrecimiento logartmico, pueden comportarse como bactericidas.Las CIMs son sensiblemente inferiores a pH alcalino (>8). Elefecto favorable del pH alcalino se ha relacionado con la mejordifusin intracelular de la forma no ionizada7. En general loscompuestos ms bsicos son los ms activos. La adicin desuero reduce la CIM de algunos macrlidos, particularmente la 21 18. 4. BIBLIOTECA BSICAde azitromicina y espiramicina y en menor grado la declaritromicina. Los macrlidos tienen efecto antiinflamatorio, norelacionado con su actividad antimicrobiana. Se han descritovarios lugares de accin (reduccin de la liberacin decitoquinas proinflamatorias o de oxidantes, aceleracin de laapoptosis de los neutrfilos) que al parecer no interfieren en laactividad antibacteriana de los leucocitos 8. Otra actividad potencialmente beneficiosa observada coneritromicina, claritromicina y especialmente con azitromicina, es lainterferencia con la sntesis de alginato en cepas de P.aeruginosa 9,10.3. ESPECTRO ANTIMICROBIANO 11-14 En la Tabla 2 se menciona la actividad in vitro de losprincipales macrlidos. En lneas generales, todos losmacrlidos son activos frente a:Los bacilos - Microorganismosgrampositivos tantococo15,exceptuando a estafilococos resistentes a meticilina y agramnegativos son Enterococcus spp, como bacilos (Clostridium spp,intrnsicamente Corynebacterium spp, Listeria monocytogenes,Propionibacterium acnes,Bacillus anthracis,resistentes a los Rodococcus equi y Erysipelotrix).macrlidos, excepto a - Algunos microorganismos gramnegativos16 incluyendola azitromicina Moraxella spp, Bordetella pertussis, Campylobacterjejunii Neisseria spp, Haemophilus ducreyi,Gardnerella i,vaginalis y, en menor grado, algunas cepas deHaemophilus influenzae.- Microorganismos de crecimiento intracelular (Legionellaspp, Chlamydia spp, Mycobacterium spp, espiroquetas,rickettsias y Bartonella spp) o yuxtacelular (Mycoplasmaspp).- Algunos protozoos como Toxoplasma gondii, 22 19. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)MACRLIDOSTabla 2. Actividad antimicrobiana(CIM90 mg/l)* de los diferentes macrlidos Microorganismos Eritromicina Claritromicina AzitromicinaCocos grampositivos Neumococo 0,050,03 0,1 Streptococcus pyogenes0,050,05 0,1 S. aureus (sensible a meticilina) 0,250,10,5Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae 2 0,50,1 Neisseria meningitidis1 -0,25Bacilos grampositivos Clostridium perfringens 1 0,50,1 Listeria monocytogenes0,5 0,25 2 Corynebacterium diphteriae0,1 -- Corynebacterium jeikeium>128-- Bacillus anthracis0,5 -- Propionibacterium acnes 0,03--Bacilos gramnegativos Moraxella catarrhalis 0,5 0,25 0,06 Haemophilus influenzae8 16 2 Bordetella pertussis0,030,03 0,06 Campylobacter jejuni1 20,25 Helicobacter pylori 0,250,03 0,25 Haemophilus ducreyi 0,060,01 0,003 Pasteurella multocida 8 -- Eikenella corrodens 4 --Intracelulares Chlamydia trachomatis 0,250,12 0,25 Chlamydia pneumoniae0,120,03 0,12 Mycoplasma pneumoniae 0,010,06 0,01 Legionella pneumophila0,5 0,25 0,5 Ureaplasma urealyticum2 0,22 Borrelia burgdorferi0,1 0,01 0,03 Coxiella burnetii 0,5 0,5- 17Tomado y modificado . 23 20. 4. BIBLIOTECA BSICAAzitromicina es elCryptosporidium, Pneumocistis carinii y Plasmodium sonmoderadamente sensibles in vitro. La mayora de los bacilosnico macrlido que gramnegativos son intrnsecamente resistentes a lostiene actividad macrlidos (excepto a la azitromicina) porque estos no puedenatravesar la pared bacteriana. En cambio, las formas L debactericida frente aProteus mirabilis (carentes de pared) son sensibles.Legionella Tomando a la eritromicina como patrn, in vitro la actividad de la claritromicina es igual o superior frente a microorganismos grampositivos (CIM de dos a cuatro diluciones mas baja). Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae (CIM90 de 2-8 mg/l), M. kansasii (CIM de 0,25 mg/l), M. leprae y Helicobacter pylori. Un metabolito de la claritromicina, la 14-hidroxi- claritromicina, es ms activa que el producto original frente a H. influenzae y M. catarrhalis. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Inhibe a muchas cepas de M. tuberculosis a concentraciones de 4 mg/l. Es tan activa o ms que la espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces mas activa frente a enterobacterias (E. coli, Salmonella, Yersinia y Shigella), Vibrio cholerae, Campylobacter, Neisseria, Moraxella, H. influenzae, Brucella,La eficacia de Pasteurella y Eikenella. Azitromicina es el nico macrlido que tieneazitromicina suele ser actividad bactericida frente a Legionella. La mayor actividad frente a microorganismos gramnegativos se ha atribuido a la carga positivasuperior a la del restoadicional que le confiere la presencia del N en posicin C9. De formade los macrlidos frente asimilar a lo que ocurre con otros antibiticos policatinicos (polimixina, aminoglucsidos), posiblemente la azitromicina desplaza a los cationesa microorganismos de divalentes (Mg++) que estabilizan las cadenas de lipopolisacrido de lacrecimientopared bacteriana y crea una va de paso a travs de ella. Con independencia de su actividad intrnseca la eficacia in vivo deintracelular azitromicina suele ser superior a la del resto de macrlidos cuando se emplea para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos de crecimiento intracelular, debido a su peculiar comportamiento farmacocintico que analizaremos ms adelante. 24 21. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)MACRLIDOS Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblementeinferior a la de la eritromicina, pero es activa frente a protozoos comoToxoplasma, P. carinii y Cryptosporidium.La miocamicina, derivado diacetilado de la midecamicina, y lajosamicina son entre dos y cuatro veces menos activas que laeritromicina frente a cocos grampositivos18. Miocamicina es algo msactiva frente a M. hominis y U. urealyticum y josamicina lo es frente a R.conorii. A pesar de la menor actividad intrnseca frente a cocosgrampositivos de los tres macrlidos con anillo de 16 tomos, en algunospases (entre los que se incluye Espaa) el porcentaje de cepas deestreptococo pyogenes sensibles es superior al observado conMecanismos deeritromicina. resistencia adquirida aEs posible que, en cierta medida, la actividad in vivo de los macrlidos:macrlidos y en particular la de azitromicina este parcialmentesubestimada, por diferentes motivos19. La concentracin de los Modificacionesmacrlidos en el citoplasma de las clulas fagocticas es varias vecessuperior a la srica y el transporte de azitromicina al lugar de la infeccin estructurales en lapor los leucocitos es un fenmeno bien conocido aunque difcil deunin del macrlidocuantificar. La adicin de suero humano al medio de cultivo disminuye laCIM de claritromicina frente al neumococo en dos diluciones y la de al ribosomaazitromicina entre dos a seis diluciones La actividad y/o eficacia de la Bomba de expulsinclaritromicina puede aumentar por efecto de su metabolito 14-hidroxi.Algunos autores han propuesto elevar el punto de corte de azitromicina activay en menor medida el de claritromicina para considerar resistente a unacepa de neumococo con objeto de que los resultados in vitro estn ms Enzimasacordes con la experiencia clnica inactivantes4. MECANISMO DE RESISTENCIA 20 Se han identificado al menos tres mecanismos deresistencia adquirida a los macrlidos: la aparicin demodificaciones estructurales en el lugar de unin del macrlidoal ribosoma, la existencia de una bomba de expulsin activa y,excepcionalmente, el desarrollo de enzimas inactivantes. 25 22. 4. BIBLIOTECA BSICA La alteracin del lugar de unin al ribosoma puede deberse a un cambio de la protena diana o a la metilacin de un residuo de adenina del RNA ribosmico21. En el primer caso se trata de una mutacin cromosmica que confiere alto nivel de resistencia y suele seleccionarse durante el tratamiento. Puede observarse cuando se emplea un macr- lido en monoterapia para el tratamiento de una infeccin por S. aureus o H. pylori. La metilacin del RNA 23 S obedece a la presencia de un enzima (metilasa) codificada por el gen erm que puede expresarse de forma constitutiva o inducible. La resistencia constitutiva es cruzada para todos los macrlidos, la clindamicina y la estreptogramina B (fenotipo de resistencia MLSB). La resistencia inducible se pone de manifiesto en presencia de macrlidos de 14 o 15 tomos pero no con los de 16 tomos, ni con la clindamicina. El segundo mecanismo es la existencia de una bomba de expulsin activa del macrlido codificada por el gen mef E. Este meca- nismo es especfico de los macrlidos de 14 y 15 tomos, y no afecta a los de 16 tomos, ni a las lincosamidas ni a las estreptograminas (fenotipo de resistencia M). Los fenotipos de resistencia MLSB y M son transferibles mediante transposones. En general el fenotipo MLS conlleva un nivel de resistencia mayor (CIM > 16 mg/l) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/l) El porcentaje de cepas resistentes vara ampliamente segn el pas considerado. En Espaa, alrededor del 25% de cepas de neumo- cocos, estreptococos pyogenes y probablemente un nmero similar de estreptococos del grupo viridans, son resistentes a la eritromicina22. La mayora de los neumococos resistentes poseen una metilasa (fenotipo MLSB). En cambio, el 93% de las cepas de estreptococo pyogenes poseen una bomba de expulsin activa (fenotipo de resistencia M) y el 7% restante son resistentes por presencia de una metilasa, en general de tipo constitutivo. El porcentaje de neumococos resistentes a los macrlidos es significativamente superior entre las cepas resistentes a la penicilina. 5. FARMACOCINTICA 17,23Los parmetros farmacocinticos de los diferentes 26 23. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)MACRLIDOSmacrlidos se detallan en la Tabla 3. La mayora de macrlidos, conexcepcin de la azitromicina, se metabolizan extensamente en elhgado. La vida media y el pico srico tienden a incrementarse si seadministran dosis altas o mltiples, probablemente por saturacin delmetabolismo heptico. En caso de insuficiencia heptica grave debeevitarse el empleo de dosis altas. Todos los macrlidos difunden alcitoplasma celular, especialmente de las clulas del sistema fagoctico,donde alcanzan concentraciones varias veces superiores a la srica24.La mayor parte del antibitico se acumula en los fagolisosomasprobablemente porque en medio cido, el macrlido (de carcterbsico) sufre una protonacin. La forma ionizada difunde mal a travsde la membrana lipdica y queda atrapada en el fagolisosoma. Laconcentracin intracelular de la azitromicina es particularmente elevaday persistente, en parte debido a que posee dos grupos bsicos en lugarde uno como ocurre con el resto de macrlidos. Adems, a diferenciade otros macrlidos, en los que la concentracin intracelular vara,prcticamente de inmediato en relacin directa con las variaciones de La azitromicinaconcentracin extracelular, la azitromicina mantiene concentracionesintracelulares elevadas durante ms de 7 das despus de la ltimamantienedosis, a pesar de que la concentracin srica simultnea es concentracionesindetectable25. Los macrlidos difunden escasamente a travs de lasmeninges (concentracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) 256 8 8 32161616 4S. maltophilia>256 16168 4 4 40,5B. cepacea>256 16168 164 416Y. enterocolitica -0,120,010,120,030,06--H. influenzae 40,120,060,120,010,060,01 0,06M. catarrhalis80,250,120,250,030,120,06 0,12N. meningitidis 20,030,010,010,010,060,01 0,06N. gonorrhoeae20,060,030,120,010,060,0030,006C. jejuni -1 8 8 4 4 0,25 0,25H. pylori -- 0,5 1 0,5 4 28Brucella spp. -- 0,5 2 2 0,2521C. pneumoniae -- 0,5 2 0,250,5 0,12 0,12L. pneumophila-0,250,121 0,060,060,03 0,06M. pneumoniae -- 2 2 0,251 -0,12C.trachomatis -162 1 0,250,5 -0,12NAL: c. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; NOR: norfloxacino; OFL: ofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF:levofloxacino; GAT: gatifloxacino; MOX: moxifloxacino.Tabla adaptada de Gobernado M, Salavert M, Santos M, ycols. Quinolonas. En: Antimicrobianos en Medicina. S.E.Q. Barcelona: Editorial Prous Science; 1999: 383-416. 47 42. 4. BIBLIOTECA BSICATabla 4. Actividad antibacteriana comparativa, in vitro, de varias quinolonas, expresada enCMI90 (mg/l), sobre bacterias grampositivasBacteriaNALCIPOFLESP LVFGATMOXS.aureus64 10,50,120,50,25 0,12S. aureus RM64 180,120,50,25 2Staphylococcus CN 128242 422E. faecalis >256 16 41 288E. faecium>256 884 444S. pneumoniae >256 440,5 10,50,25S. agalactiae >256 220,5 20,50,5S. pyogenes >256 121 0,50,50,12Corynebaterium spp. >256 64 64 3232L. monocytogenes-0,544 20,25M.tuberculosis-240,5 0,510,25M.chelonai-832 8 8M.fortuitum -0,520,252 0,12M.kansasii---1 4 0,12M.avium-complex -32 32 4 8 2Rhodococcus equi-484 8NAL: ac. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; OFL: ofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF: levofloxacino;GAT: gatifloxacino; MOX: moxifloxacino. Tabla adaptada de Gobernado M, Salavert M, Santos M, y cols. Quinolonas.En: Antimicrobianos en Medicina. S.E.Q. Barcelona: Editorial Prous Science; 1999: 383-416.Tabla 5. Actividad antibacteriana comparativa, in vitro, de varias quinolonas, y otrosantibiticos anaerobicidas, expresada en CMI90 (mg/l), sobre bacterias anaerobiasBacteriaNALCIP ESPLVF GAT MOXIMICLDMYRAMCB.fragilis2561648 0,5 10,12 10,52Bacteroides spp.256324322 20,25 64 24Prevotella spp. 2564 44 2 20,06 0,03 0,52Fusobacterium spp.>256 8 24 4 0,25 0,580,25 4C.perfringens >256 0,5 0,50,5 0,5 0,50,5410,5C. difficile-3284 2 20,564 0,25 0,5Clostridium spp.>256 8 80,5 162116 11Peptostreptococcus sp.>256 4 0,58 0,2510,12 40,50,12Actinomyces spp.-216- 0,03G.vaginalis -2 0,25 2 - -0,06 10,5NAL: c. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF: levofloxacino; GAT: gatifloxacino; MOX:moxifloxacino; IMI: imipenem; CLD: clindamicina; MTR: metronidazol; AMC: coamoxiclav. 48 43. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)QUINOLONAS5. MECANISMO DE ACCIN La molcula diana sobre la que actan las quinolonas es lagirasa bacteriana, inhibiendo a la misma e impidiendo por lo tantoel proceso de replicacin, recombinacin y reparacin del ADN dela bacteria. El mecanismo de accin es bastante complejo ytodava sin explicacin completa14. Las quinolonas hidrfilas, como otros antibiticos (-lactmicos, aminoglucsidos), penetran en las bacterias a travs La molcula diana sobrede los canales acuosos de las porinas15. La entrada es pasiva, sin la que actan lasconsumo de energa, y no saturable. Las quinolonas hidrfobas,es probable que pasen por liposolubilidad al igual que los quinolonas es la girasaantibiticos aminoglucsidos. En las bacterias grampositivas, quebacterianano tienen porinas ni lipopolisacridos, el paso es por difusinsimple. Una vez dentro, actan sobre el cromosoma bacteriano,siendo atrapadas por uniones no covalentes en el llamado bolso uojal de las quinolonas del complejo de la ADN-girasa, que seencarga de la preparacin del DNA para la transcripcin, a la queinhiben16. Este mecanismo de accin hace que a las quinolonastambin se las agrupe y denomine como inhibidores de la girasa.Las topoisomerasas17 (Tabla 6) son enzimas celulares quese encargan de regular el nmero de vueltas que cada una de lascadenas de doble hlice del ADN se trenza con su homloga,cataliza la rotura de bridas de la configuracin del DNA,transformando la energa qumica del ATP en mecnica, lo quepermite un enrollamiento adicional, variando el nmero de girossecundarios, al romper una o las dos cadenas, influyendo por lotanto en su topologa, de ah el nombre que reciben. Lastopoisomerasas I y III actan sobre cadenas sencillas de ADN, ylas II y IV sobre dobles cadenas18,19. La principal girasa bacteriana,estudiada fundamentalmente en Escherichia coli, es una topo-isomerasa II, codificada por los genes gyrA y gyrB, de pesomolecular de 400 kd, compuesta a su vez por 4 subunidades: 2monmeros alfa (subunidad A), parte funcional activa, de 97 kdy 2 monmeros (sununidad B), una hidrolasa del ATP, de 90kd. 49 44. 4. BIBLIOTECA BSICA Tabla 6. Tipos de topoisomeras TopoisomeraTipoSubunidad Gen II Top A top A II (ADN-girasa)IIGry A gry AIIGry B gry B IIII Top B top B IV IIPar C par CPar E par E Las quinolonas al unirse a las subunidades de la girasa, en el complejo ternario ADN-girasa, por la gran afinidad que tienen por el ADN, impiden la ruptura y sobre todo el sellado de la cadena de ADN de doble hlice, con lo que el ADN demasiado expandido, no tiene suficiente espacio dentro de la bacteria. La inhibicin de la girasa, y una liberacin de exonucleasas, explicara la muerte bacteriana. Hay evidencias de que otra diana de las quinolonas es la topoisomerasa IV para la mayora de las bacterias grampositivas, sobre todo para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, para las cuales la ADN-girasa es la diana secundaria20. Adicionalmente a los mecanismos expuestos las quinolonas podran activar protenas lticas letales21, aumentar la hidrofobicidad de la superficie celular, facilitando la penetracin de otros antibiticos y hacer ms sensibles a los microorganismos a la capacidad fagoctica de los macrfagos22. Se ha demostrado sinergismo en alrededor del 70% de los casos de asociacin de las quinolonas con los antibiticos - lactmicos y aminoglucsidos frente a gramnegativos, y con los glucopptidos sobre grampositivos; sin embargo, presentan antagonismo con la rifampicina frente al Saphylococcus aureus y con los aminoglucsidos sobre la especie Enterococcus faecalis. 50 45. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)QUINOLONAS6. EFECTO POSTANTIBITICO DE LAS QUINOLONASEl efecto postantibitico (EPA), es el trmino utilizadopara describir la persistencia en la supresin del crecimientobacteriano que se mantiene tras una corta exposicin delmicroorganismo a los agentes antimicrobianos.El EPA para un mismo antibitico depende del tiempo deexposicin, de la concentracin y del microorganismo, en laTabla 7 se presentan los datos obtenidos de este efecto en losestudios realizados con las quinolonas por diversos autores23.Tabla 7. Efectos postantibiticos (EPA) de diversas quinolonas(23,24)Antimicrobiano MicroorganismoxCMI Tiempo exposicin (h) EPA (h)Ciprofloxacino C. freundii 5 - 102-5 1 - 1,8 E. cloacae 0,25 - 23 1-20,5 - 2,9 E. coli0,8 - 600 1-40,5 - 5,7 E. aerogenes 5 - 102-5 1 - 1,5 P. aeruginosa0,6 - 80,25 - 80,5 - 4,5 S. marcescens1 - 32 0,25 - 10,3 - 1,4 K. pneumoniae 1-41-3 -0,5 - 0,1 P. mirabilis5,8 - 10 2 1,6 C. freundii 41 1,5 S. pyogenes 1-41-3 0,9 - >5,6 M.avium1 - 1023,5 - 13 S. aureus 0,8 - 160,25 - 40,2 - 4,8 S. aureus SM4 -1021,1 - 1,9 S. aureus RM1-8 0,25 - 2 1 - 3,4 S. aureus R-OXA 41 2,2 S. epidermidis4-81-21,2 - 2,2 S. epidermidis R-OXA41 2,3 E. faecalis4 - 16 0,25 - 20,9 - 2,1 E. faecium41 1,1Norfloxacino E. coli 1 - 501-20,6 -1,9 S. aureus 1 -10 1-20,08 - 3 S. aureus SM2 - 10 2 1,2 -1,6 S. aureus RM 1 22,8 S. epidermidis 0,5 20,1 S. sonnei 1 - 20 1 0,7 - 4,5 E. faecalis 10 21,1 P. aeruginosa 10 22,4 51 46. 4. BIBLIOTECA BSICATabla 7. Efectos postantibiticos (EPA) de diversas quinolonas(23,24) (continuacin)AntimicrobianoMicroorganismoxCMI Tiempo exposicin (h)EPA (h)Pefloxacino E. coli100 1 3,4S. aureus0,7 - 10 1-20 - 1,8S. aureus SM4 - 10 20,9 - 1,9OfloxacinoE. coli 1 - 500,50 - 310-6P. aeruginosa411,3 - 3,5K. pneumoniae1-41-3-0,5 - 1,9S. pyogenes1-41-30,9 - 3,1M. fortuitum 2-821,3 - 4,3C. freundii41 1,3S. aureus 1 - 121-30-5E. faecalis 8 - 1021,4 - 1,8c. nalidxicoS. sonnei 110,4E. faecalis 821,6Levofloxacino E. coli 4 0,502,9P. aeruginosa 4 1 1,3S. aureus 4 1 1,3E. faecalis 8 2 1,0Enoxacino E. coli0,25 - 4 0,25 - 10,1 - 1,7EsparfloxacinoE. coli102 1,9P. aeruginosa2 - 16 0,25 - 20,5 - 0,9K. pneumoniae102 1,8E. cloacae 102 0,3S. marcescens1 - 32 0,25 - 10,3 - 1,3S. pyogenes102 1,9S. pneumoniae102 2,5S. aureus33 0,25 - 11,8 - 3,6S. aureus RM1-4 0,25 - 11,1 - 2,3E. faecalis 16 - 32 0,25 - 10,8 - 1,3xCMI: nmero de veces por encima de la CMI (mg/l); SM: sensible a la meticilina; RM: resistente a lameticilina; R-OXA: resistente a la oxaciclina; S-pen/ I-pen/ R-pen: sensible, intermedio y resistente a lapeniclina.Las quinolonas tienenLas quinolonas tienen un marcado EPA tanto sobreun marcado EPA tantobacterias grampositivas como sobre bacterias gramnegativas,sobre bacterias aunque hay excepciones en las que los EPA obtenidos sonnegativos o menores de 30 minutos, como es el caso delqrampositivas comociprofloxacino y el ofloxacino sobre Klebsiella pneumoniae agramnegativas concentraciones entre 1 y 4 veces la CMI y tiempos deexposicin que oscilaron entre 1 y 3 horas24. 52 47. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) QUINOLONAS7. RESISTENCIAS Al poco de comercializarse el cido nalidxico ya se describieroncepas resistentes de Escherichia coli por mutaciones de los genes dela girasa de la bacteria25 y a lo largo de los aos han seguidoapareciendo nuevas cepas resistentes, entre ellas Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumani-complex,Campylobacter jejunii, Neisseria gonorrhoeae, y otras. La tasa deaparicin de las mutantes es baja, entre 10-6 y 10-9. Los mecanismos de resistencia son varios: por modificacinenzimtica de las subunidades de la ADN-girasa, el principal, en latopoisomerasa II, por alteracin de la permeabilidad de las porinas dePueden coexistir en lala pared celular, y por aumento de la expulsin del antibitico al exterior misma bacteria variosa travs de las bombas de flujo externo. Varios de estos mecanismospueden coexistir en la misma bacteria.mecanismos deLas alteraciones en la girasa bacteriana se producen porresistenciamutaciones que dan como resultado una ADN-girasa alterada conreducida afinidad por las quinolonas y bloqueo del acceso delantibitico al complejo ADN-ADN-girasa. Las mutaciones en el gen gyrA determinan cambios en unaregin de la protena comprendida entre los aminocidos de lasposiciones 67 a 106. En Escherichia coli, en el cual se han descritoms de 20 mutaciones, el cambio descrito en el 90% de las cepasresistentes en clnica se localiza en la serina-8326. Este tipo demutacin que condiciona la resistencia tambin se ha encontrado enKlebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens,Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Staphylococcusaureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis,Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Haemophilusinfluenzae, Helycobacter pylori, Campylobacter spp., Neisseriagonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis y otras bacterias27,30.Las mutaciones del gen gyrB son menos frecuentes y decarcter secundario, se han descrito en Escherichia coli,Pseudo-monas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Neisseria 53 48. 4. BIBLIOTECA BSICAgonorrhoeae31. Tambin se han descrito alteraciones en latopoisomerasa IV, por mutaciones del gen parC y del parE, enEscherichia coli, en las posiciones serina-80, glicina-78 yglutmico-84, en Klebsiella pneumoniae, Haemophilusinfluenzae, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhimurium,Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae20,32,36. Las alteraciones de los perfiles de las protenas de lamembrana externa bacteriana con disminucin de permeabilidadde las porinas externas condicionan resistencia a las quinolonas37.El mecanismo deEstas alteraciones se deben a mutaciones en los genes que lascodifican. La resistencia suele ser de bajo nivel y cruzada conexpulsin activa delantibiticos que utilizan la misma ruta de entrada, como algunosantibitico determina b-lactmicos, tetraciclinas y cloranfenicol. Se han descrito,adems de en Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa38,39.resistencia a lasEl mecanismo de expulsin activa del antibitico al exterior,quinolonasllevado a cabo por las llamadas bombas de flujo externo,expulsin o achique, protenas MexA-MexB-OprK y MexC-MexD-OprM, cuando est aumentado, tambin determina resistencia alas quinolonas. En la Tabla 8 se hace un esquema de las principalesbacterias en las que se ha detectado resistencia a las quinolonasy los mecanismos detectados. Debido a que las quinolonas inhiben la ADN-girasa de lasbacterias, es muy poco probable la emergencia de cepasresistentes codificadas por plsmidos. ltimamente se ha descritoun plsmido, de 150 Kb, procedente de una cepa de Klebsiellapneumoniae fcilmente transferible a otras enterobacterias y aPseudomonas aeruginosa, que confiere multirresistencia aquinolonas40. Desde un punto de vista prctico, y a partir de 1990, dondela resistencia es ms llamativa es en Escherichia coli, aislado deenfermos con infecciones urinarias, que llega hasta el 20% de lascepas, y en Pseudomonas aeruginosa, de enfermos conmucoviscidosis; pero tambin hay que tener en cuenta las de 54 49. MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) QUINOLONASSalmonella spp. y Campylobacter spp., relacionadas con el usode quinolonas en animales, Acinetobacter baumanii, de origennosocomial y otras, de menor importancia entre nosotros, comoShigella dysenteriae o Neisseria gonorrhoeae.Tabla 8. Esquema de los principales mecanismos deresistencia a las quinolonas de algunas bacteriasMutaciones en:gyrA gyrBtopIVEntradaFlujoexternoE. coli+++ ++Salmonella + +K. pneumoniae+ +P. aeruginosa++++H. influenzae+ +Campylobacter++N. gonorrhoeae +++S. aureus++++S. pneumoniae+++E. faecalis+8. FARMACOCINTICAEn la Tabla 9 se indican, varios parmetros farmacocinticosde algunas quinolonas41. Todas son absorbibles por va oral, menosclinafloxacino que est formulada para va endovenosa.El paso al espacio extravascular es alto, alrededor del 110-120% para casi todas, con buena difusin en los tejidos y unapenetracin intracelular superior a la concentracin del suero. Elcociente entre la concentracin en la mayora de los tejidos y en elplasma suele ser entre 2 y 4, excepto en el hueso que es de 1 55 50. 4. BIBLIOTECA BSICAy en el LCR que es