5. ACIDOS NUCLÉICOS Y GENETICA MOLECULAR

1. COMPOSICIÓN QUÍMICA.2. NUCLEOTIDOS DE INTERÉS.3. ESTRUCTURA.ESTRUCTURA PRIMARIA.ESTRUCTURA SECUNDARIA.ESTRUCTURA TERCIARIA.ESTRUCTURA CUATERNARIA.4. TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS:TIPOS DE ADN.TIPOS DE ARN:

ARN RIBOSÓMICO.ARN MENSAJERO.ARN DE TRANSFERENCIA.ARN HETEROGÉNEO NUCLEAR.

5. REPLICACIÓN DEL ADN.MECANISMO.CORRRECCIÓN DE ERRORES.TELOMEROS Y TELOMERASAAGENTES MUTAGÉNICOS. 6. SINTESIS DE PROTEÍNAS:TRANSCRIPCIÓNTRADUCCIÓN.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA7. MUTACIONES.TIPOS.MUTACIONES Y EVOLUCIÓNMUTACIÓN Y CANCER8. PROTEOMA Y PROTEOMICA9. EPIGENOMA HUMANO10. EJERCICIOS DE SELECTIVIDAD DE BIOLQUÍMICA

1. COMPOSICIÓN QUÍMICA.Los ácidos nucleicos son unas biomoléculas fundamentales, ya que en ellas reside la información hereditaria de los seres vivos, aunque no son tan abundantes como las proteínas.Están formadas por los siguientes bioelementos: C, O, H, N, P.Se constituyen a partir de unas unidades básicas, que se repiten y a partir de las cuales se forman las cadenas de ácidos nucleicos, son los NUCLEÓTIDOS.Vamos a estudiar en primer lugar cuál es la estructura química de estas unidades.En la formación de los nucleótidos intervienen tres tipos de sustancias:

1. El ácido fosfórico2. Una pentosa, que puede ser la ribosa o la desoxirribosa, ambas en configuraciónβ.3. Bases nitrogenadas, que pueden ser de dos tipos:

• Bases púricas: Adenina, Guanina.• Bases pirimidínicas: Citosina, Timina, Uracilo.

Las bases púricas derivan del anillo de purina y las pirimidínicas del anillo de pirimidina.Se diferencian unas de otras en los grupos funcionales que aparezcan en estos anillos.

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Timina específica del ADN y uracilo específico del ARN.

La pentosa se une a la base nitrogenada mediante un enlace N- glucosídico, entre los siguientes átomos: en el caso de que sea una base púrica entre el C1

´de la pentosa y el N9 de la base nitrogenada; cuando es una base pirimidínica entre el C1´de la pentosa y el N1 de la base nitrogenada, formándose un NUCLEÓSIDO.

Estos se nombran añadiendo al nombre de la base el sufijo – osina, cuando es una base púrica y el sufijo –idina, cuando es una base pirimidínica, por ejemplo: adenosina, timidina.Al nucleósido se le une la molécula de ácido fosfórico, mediante un enlace éster- fosfórico, formándose un NUCLEÓTIDO.Los nucleótidos se nombran añadiendo al nombre del nucleósido, fosfórico, por ejemplo: adenosín fosfato, timidín fosfato; o bien llamándolos ácidos, por ejemplo: ácido adenílico, ácido timidílico. Los nucleótidos tienen un fuerte carácter ácido, debido a su unión con el ácido fosfórico, que cuando se encuentra en disolución está ionizado, con carga negativa.

2. NUCLEOTIDOS DE INTERÉS.Los nucleótidos son moléculas que tienen una gran importancia biológica, ya que además de formar parte de los ácidos nucleicos, llevan a cabo algunas funciones fundamentales en los seres vivos.

Moléculas acumuladoras de energíaExisten moléculas capaces de acumular energía en ciertos enlaces de manera que pueda ser utilizada con posterioridad en el momento preciso. Estas moléculas son fundamentalmente el ATP (adenosín trifosfato) y en menor medida el GTP (guanosín trifosfato).Cuando existe energía disponible una molécula de ADP la emplea en formar un enlace de alta energía (~) con un tercer grupo fosfato para formar ATP. Este enlace es altamente energético, lo que quiere decir que para su formación se requiere una cantidad considerable de energía (7 kcal/mol) y su rotura liberará también esta energía en su momento.Por ello, el sistema ADP/ATP constituye una forma de “almacenar” la energía liberada en reacciones biológicas exotérmicas.

Moléculas con función coenzimática

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Como hemos visto al estudiar las vitaminas, ciertos dinucleótidos unidos a vitaminas intervienen como coenzimas en algunas reacciones enzimáticas:

Nicotinamín adenín dinucleótido (NAD + ): es un derivado de la vitamina B3 o nicotinamida. Actúan como deshidrogenasas que participan en el metabolismo oxidativo de glúcidos y proteínas.

Nicotinamín adenín dinucleótido fosfato (NADP+): es igual que el anterior pero fosforilado. Flavín adenín dinucleótido: es un derivado de la riboflavina o vitamina B2. Son deshidrogenasas que

participan en la respiración celular.Adenosín monofosfato cíclico (AMPc)Esta molécula actúa como intermediario entre moléculas que llegan a la célula desde otros lugares (hormonas, neurotransmisores) y procesos que deben desencadenarse en su interior, por ello se le denomina segundo mensajero y es de gran importancia en la respuesta celular.

NAD+ NADH + H+ AMPC

Actividad1:Escribe un nucleótido que forma parte del ADN y otro del ARN ¿qué diferencias hay entre ellos?

Actividad2:¿Qué es un enlace fosfodiester? Pon un ejemplo.

Actividad3: ¿Tiene alguna semejanza el enlace nucleotídico con otros enlaces existentes en algunas moléculas?

Actividad4:¿Sabrías explicar por qué suele denominarse al ATP “moneda energética”?

Actividad5:¿Por qué los ácidos nucleicos tienen carácter ácido?

3. ESTRUCTURA o ESTRUCTURA PRIMARIA

La estructura primaria se corresponde con la unión de nucleótidos entre sí, para formar una larga cadena de polinucleótidos.

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La unión se establece entre el –OH que ocupa el C3de un nucleótido con el –OH del ácido fosfórico del nucleótido siguiente que se encuentra en la posición 5´, mediante un enlace éster fosfórico, liberándose una molécula de agua, llamado enlace nucleotídico.En la estructura primaria, como sucedía en las proteínas, es muy importante el orden en el que se unen los nucleótidos a lo largo de la cadena, es decir, la SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS.Si observara una cadena de ADN, por ejemplo, nos daríamos cuenta que el esqueleto de la cadena es siempre igual, es decir, una sucesión de pentosa y ácido fosfórico continuamente, y que lo único que varia a lo largo de la cadena son las bases nitrogenadas, es por ello que lo que marca las diferentes secuencias es la disposición de las diferentes bases a lo largo de la cadena.Esta estructura primaria es común tanto para el ADN como para el ARN, una cadena lineal de nucleótidos unidos entre sí.

Antes de continuar con el resto de las estructuras vamos a hacer un cuadro con las diferencias entre un ácido nucleico y otro.

CARACTERÍSTICA ADN ARN

COMPOSICIÓN PENTOSA: desoxirribosaBASES: A, G, C, T.

PENTOSA: ribosaBASES: A, G, C, U.

ESTRUCTURA

Formado por dos cadenas de nucleótidos. Estructura compleja, alcanza hasta la estructura cuaternaria

Formado por una cadena de nucleótidos. Estructura sencilla llega hasta la terciara, pero de manera reducida.

LOCALIZACIÓN Núcleo celular, mitocondrias y cloroplastos

Núcleo y citoplasma.

TAMAÑO Elevado peso molecular. Bajo peso molecular

FUNCIÓNLleva la información hereditaria de los organismos.

Cumple las órdenes que dicta el ADN, ya que este no puede salir del núcleo.

♦ ESTRUCTURA SECUNDARIA.Esta estructura se alcanza cuando se unen dos cadenas de nucleótidos entre sí.Lo hacen de tal manera que se enfrentan dos cadenas de manera antiparalela, una cadena en la dirección 5´→ 3´y la otra 3´→ 5´1, además las bases se colocan también enfrentadas pero de una manera particular,

1 El prima significa que el carbono pertenece a la pentosa.69

de tal forma que la A se enfrente con la T, y la C se enfrente con la G, cumpliendo el principio de equivalencia que se resume:

A =T G = C

Así, según el principio de equivalencia, siempre que en una cadena halla una A en la complementaria habrá una T, y siempre que en una halla C en la complementaria habrá G; de tal manera que conociendo la cantidad de una de las bases en la molécula conoceremos la proporción de las restantes.Esto se cumple únicamente cuando la molécula conste de dos cadenas de nucleótidos.Entre la Adenina y la Timina se establecen 2 puentes de hidrógeno y entre la Citosina y la Guanina se establecen 3 puentes de hidrógeno, debido a las atracciones polares que se pueden formar entre estas bases.Estos enlaces son los únicos que mantienen unidas las dos cadenas, en toda la molécula de ADN.

Una vez que se ha formado la doble cadena, esta sufre un giro en el espacio adoptando una configuración en hélice, que sería la forma más estable de presentarse en el espacio, descrita por Watson y Crick2.Esta hélice puede girar hacia la derecha siendo en este caso dextrógira o puede girar hacia la izquierda, siendo levógira y denominada Z, ya que adopta una forma en zig- zag, la más común es la dextrógira y plectonímica, es decir como si estuvieran trenzadas, lo cual significa que para desenrollarlas tendrían que girar una con respecto de la otra.2 Por este descubrimiento les dieron el premio Nobel.

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BASES PÚRICAS = BASES PIRIMIDÍNICAS

Además los pares de bases pueden presentarse horizontales con respecto al eje de la molécula denominada forma B o bien inclinados con respecto al eje denominada forma A. Ambas formas son estables, la forma B cuando la humedad es alta y la A cuando es más baja.En una misma cadena de ADN, nos podemos encontrar con los tres modelos, dependiendo de la misión que realice el ADN, parece por ejemplo que la Z está relacionada con señales específicas en el proceso de transcripción y autoduplicación del código genético.Con respecto a la hélice decir que tiene unas medidas determinadas:Una vuelta de hélice completa mide 34 A3, el diámetro mide 20 A y la distancia entre un par de bases y el siguiente mide 3,4 A.El ADN depositario de la información genéticaDurante mucho tiempo se creyó que los genes debían ser proteínas, puesto que eran mucho más complejas y variadas que las sencillas moléculas de ADN, compuestas tan solo por cuatro nucleótidos distintos y la teoría del tetranuclótido (errónea) suponía que cualquier región del ADN era exactamente igual a otra, por lo que o podía contener genes distintos.La primera prueba de que los genes estaban formados por ADN procede de los experimentos de transformación bacteriana realizados en 1928 por F. Griffith.Griffith comprobó que una cepa bacteriana de Steptococcus pneumoniae que es inocua cuando se inyecta en ratones, se transforma en virulenta, capaz de provocar la muerte de estos si previamente ha estado en contacto con bacterias virulentas muertas y destruidas por el calor. Estos cultivos de bacterias destruidas por el calor contenían un factor transformante (ADN) que transformaban algunas bacterias inocuas en bacterias virulentas, matando a los ratones inoculados.En 1952 Alfred Hershey y Martha Chase comprobaron de manera irrefutable que ese material era ADN y no proteínas.Una vez conocida la naturaleza química del gen, el siguiente paso fue descubrir su estructura, para conocer como están codificados los mensajes genéticos. Maurice Wilkins y Rosalind Franklin demostraron mediante análisis cristalográfico, que el ADN es una molécula muy larga, delgada y helicoidal. E. Chargaff comprobó que la cantidad de adenina era igual a la de timina y la de citosina igual a la de guanina.Con toda esta información J. Watson y F. Crack publicaron en 1953 el modelo de la doble hélice de ADN en la revista Nature, que hemos estudiado anteriormente.

Actividad6:Representa (ayudándote de las fórmulas anteriores) un fragmento de ADN con tres nucleótidos y señala sus extremos 5’ y 3’.

Actividad7:¿Qué significa que las cadenas son antiparalelas? ¿A qué se llama extremo 5’?

Actividad8:Si una molécula de ADN posee un 30% de guanina, ¿qué proporción del resto de bases tendrá?

Actividad9:La elaboración del modelo de Watson y Crick fue posible gracias a ciertos descubrimientos previos. ¿cuáles fueron dichos descubrimientos?.

3 Un nm = 10 –9 m.71

Actividad10:Compara la estructura química de la ribosa y de la desoxirribosa y señala si hay algún detalle diferente que pueda justificar el hecho de que el ADN pueda adoptar estructuras más compactas y estables que el ARN.

Activiidad11:En la purificación de un fragmento de ADN se ha perdido una porción de una de las dos hebras quedando la secuencia de bases nitrogenadas como se indica a continuación. Completa lo que falta y explica en que te basas para reconstruirla.

ATTACC……………………………………….TAATGGGCCGAATTTGGGCCTTAATAGG

Actividad12:Si el ácido nucleico que se estuviera purificando fuera de ARN ¿podrías reconstruir el fragmento de cadena perdida? ¿Qué datos necesitarías para poderla reconstruir?

♦ ESTRUCTURA TERCIARIA.La estructura terciaria se adquiere cuando la doble hélice se asocia a proteínas con el fin de alcanzar un nivel máximo de empaquetamiento.Las proteínas a las que se asocia son histonas y protaminas debido al carácter ácido del ADN y al básico de estas proteínas.

Vamos a tratar primero el caso particular de las protaminas: el ADN se asocia a protaminas cuando debe empaquetarse en la cabeza de los espermatozoides, lo hace porque, estas proteínas son muy básicas y más pequeñas que las histonas y permite reducir al mínimo el espacio que ocupe el ADN en estas células tan pequeñas. La estructura que adquiere es prácticamente una estructura cristalina. Cada especie tiene sus protaminas.

Veamos ahora como se asocia a las histonas en el núcleo celular (por tanto células eucariótas) para dar lugar a la fibra de cromatina, que es como se encuentra el ADN en el núcleo en interfase, es decir, cuando no se está dividiendo.Primero se forma una partícula más o menos esférica formada por la unión de 8 histonas denominada octámero, alrededor del octámero la hélice de ADN da dos vueltas formando lo que se denomina partícula nuclear, si añadimos a esta partícula nuclear el ADN que lo separa de otra partícula nuclear o ADN espaciador, tendríamos un nucleosoma.De tal manera que la cadena se convierte en una estructura que tiene el aspecto de un collar de perlas y que se denomina FIBRA DE CROMATINA DE 10nm en su forma laxa, ya que el diámetro de la cadena al enrollarse alrededor del octámero a aumentado de 20 A a 100 A a la vez que la cadena se acorta.A continuación la partícula nuclear se asocia a otra histona, la denominada H1, formando lo que se denomina un cromatosoma, que acortará todavía más la cadena, pero sin modificar su diámetro, formara la FIBRA DE CROMATINA DE 10 nm en su forma condensada.A partir de la fibra de cromatina de 10 nm condensada, se produce el siguiente nivel de empaquetamiento, en el que 6 cromatosomas se enroscan sobre sí mismos para formar una estructura en forma de solenoide, en la que en su eje se sitúan las moléculas de histona H1, lo que hemos conseguido es una fibra más gruesa pero más corta también, que se denomina FIBRA DE CROMATINA DE 30 nm. En forma de fibra de cromatina de 10 nm y de 30 nm es como se encuentra el ADN cuando el núcleo está en interfase, formando una mezcla de ambas estructuras, según las necesidades de síntesis del ADN.

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El ARN también puede formar una estructura en doble cadena, pero complementándose las bases dentro de la propia cadena, formando bucles y también puede asociarse a histonas, pero en cualquier caso, siempre partiendo de que está formado por una sola hebra de nucleótidos.

• ESTRUCTURA CUATERNARIAEsta estructura la alcanza el ADN cuando debe llegar a formar los cromosomas para comenzar la división celular, para ello debe empaquetarse hasta unos niveles muy superiores.Veamos como lo consigue:La fibra en solenoide se enrosca formando una especie de lazo que se denomina bucle, estos bucles se agrupan aproximadamente en número de 5 ó 6 para formar una roseta, las rosetas se enroscan nuevamente para formar un rodillo y ya una sucesión de rodillos nos darían un cromosoma.El empaquetamiento es máximo, deshidratándose la molécula y condensándose de tal manera que pasamos de tener que observarla al microscopio electrónico a observarla al microscopio óptico.Los pasos serían resumidos como sigue:

Para que esta estructura se mantenga unida y organizada colaboran distintos tipos de proteínas, muchas de ellas todavía sin describir.

DESNATURALIZACIÓN DEL ADNCuando el ADN se somete a una temperatura de 100 ºC se separan sus dos cadenas y se desnaturaliza.Cuando se le somete a un cambio brusco de pH se rompen los puentes de hidrogeno.Se denomina Tª de fusión (Tm) a aquella en que el 50% de la doble hélice está separada.La Tª de fusión depende de la composición de bases del ADN, puesto que las moléculas ricas en parejas de G- C poseen un valor más elevado, ya que su unión se realiza mediante 3 puentes de hidrogeno y la unión de T- A se hace mediante 2 puentes de hidrogeno, se necesita por tanta más energía para romper la unión C-G.

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BUCLES ROSETA RODILLO CROMOSOMA

Si una solución de ADN desnaturalizada se enfría lentamente puede renaturalizarse la doble hélice o parte de ella, al reunirse las cadenas. Esta posibilidad permite formar híbridos de ADN, al enfriar lentamente mezclas de los ADN desnaturalizados de distintas especies; Esto se ha aplicado al estudio de la similitud genética entre diferentes grupos taxonómicos, por ejemplo el ratón y el ser humano tienen un 25% de semejanzas.

ADN DE BACTERIASSu ADN es una doble hélice circular y la dificultad se encuentra en cómo empaquetar una macromolécula tan larga en un espacio tan reducido, ya que el ADN llega a medir un milímetro y la bacteria mide una micra4.La solución se encuentra en generar torsiones en la doble hélice, que responde a la tensión mediante el superenrrollamiento; es decir, el cromosoma bacteriano se pliega como una superhélice en forma de ochos y da lugar a una serie de bucles que le permiten ocupar un espacio mínimo.

4. TIPOS DE ACIDOS NUCLÉICOS♦ TIPOS DE ADNAunque el modelo de doble hélice bicatenario y lineal es el más frecuente, siendo exclusivo de las células eucariotas y presentándose también en muchos virus, existen otros tipos moleculares:

• ADN BICATENARIO CIRCULAR: cuya doble hélice se cierra en anillo. Lo presentan las bacterias y se halla también en mitocondrias y cloroplastos de las células eucariotas.

• ADN MONOCATENARIO: es el formado por una sola hebra de nucleótidos. Es muy raro y solo ha sido descubierto en algún tipo de virus bacteriofagos, tanto en su forma lineal como circular.

♦ TIPOS DE ARNEl ARN además de las bases citadas puede tener otras, como bases metiladas: metilguanina, metilcitosina o derivados de bases como la seudouridina o la inosina.Aunque posee una cadena sencilla, forma lazos o bucles, que resultan del apareamiento de bases complementarias dentro de la misma cadena, dando así zonas de doble hélice, también puede asociarse a proteínas formando entonces una estructura terciaria.

ARN MENSAJERO

Su misión es la de transmitir el mensaje genético recibido del ADN, ya que el ADN está recluido en el núcleo de donde no puede salir y ese mensaje genético tiene que ser expresado en los ribosomas que están en el citoplasma, de tal manera que se necesita una molécula que actúe como intermediario.Su vida media es corta.

4 Micra = 10-6 m74

El mensaje genético viene expresado por la secuencia de bases en el ADN y para pasar la información al ARNm se sintetiza una molécula complementaria en sus bases a un fragmento del ADN que contenga información para sintetizar una proteína, lo que denominamos GEN, de tal manera que:

¿CÓMO SE INTERPRETA EL CÓDIGO GENÉTICO?En la década de los 40, tras las investigaciones llevadas a cabo por Beadle y Tatum en el hongo Neurospora crassa, demostraron que la mutación de un gen provoca la pérdida de la actividad de una enzima necesaria para la síntesis de un producto. Después de numerosos trabajos enunciaron la hipótesis “un gen- una enzima”: cada gen controla una enzima y por lo tanto, es responsable de una reacción bioquímica que, a su vez controla una función metabólica; puesto que una enzima puede estar formada por varias proteínas, el concepto se amplió a “un gen-una proteína”.Esta relación “un gen-una proteína” quedó establecida definitivamente cunado se descubrió la clave que relaciona la secuencia de nucleótidos del ARNm, transcrito del gen correspondiente, con la secuencia de aminoácidos de la proteína. Esto se pudo realizar gracias al descubrimiento- como veremos a continuación- por parte de Severo Ochoa de la enzima polinucleótido fosforilasa y los trabajos en los años 60 de los equipos de Severo Ochoa, Khorana y otros.Con todo ello se llegó a la conclusión que veremos, de que los aminoácidos están codificados por tres letras (nucleótidos) que reciben el nombre de tripletes o codones en el ARNm, estableciéndose la correlación entre estos y los aminoácidos en le código genético.Cómo se interpreta entonces el código genético es decir como se lee el mensaje contenido en el ADN y por extensión en el ARN, o es decir, como se relaciona la secuencia de bases en el ADN con la secuencia de aminoácidos en la proteína.Podríamos pensar que a cada tipo de base le correspondería un aminoácido distinto, en este caso solo podríamos formar proteínas formadas por aminoácidos distintos y como sabemos las proteínas se forman a partir de 20 aminoácidos diferentes, podríamos pensar tal vez que las bases se leen tomándolas de dos en dos, en este caso tendríamos combinaciones de cuatro bases tomadas de dos en dos es decir, 42 = 16, todavía nos faltarían 4 aminoácidos. En realidad se hacen combinaciones de las cuatro bases tomadas de tres en tres, es decir, 4 3 = 64, a estas unidades de tres bases se las denomina CODONES O TRIPLETES de esta manera tenemos los 20 aminoácidos diferentes y nos sobrarían bastantes, de tal manera que un mismo aminoácidos puede ser codificado por varios codones distintos, de tal forma que al código genético se le denomina degenerado.El descifrado del código genético lo comenzó Severo Ochoa gracias al descubrimiento de una enzima, la polinucleótido fosforilasa, que era capaz de tomar nucleótidos y unirlos sin necesidad de tener una molécula molde de la cual copiar, utilizó para sus experimentos ribonucleótidos para formar ARN, ya que son moléculas más manejables, comenzó colocando en la mezcla un solo tipo de nucleótido, por ejemplo U, de tal manera que se formaría una larga cadena formada solo por U y luego expresando esta molécula obtuvo una cadena de proteínas formada solo por un tipo de aminoácidos, de esta forma dedujo que el triplete UUU se corresponde con el aa fenilalanina, el poli A daba un polipeptido de lisina (AAA), el poli C daba un polipeptido de prolina (CCC).El siguiente paso fue sintetizar ARN a partir de mezclas de 2 ribonucleótidos en cantidades variables, lo que permitió aclarar algunos codones más, pero el descifrado completo se realizó sintetizando pequeños ARN de 3 ribonucleótidos, que se unían espontáneamente al ribosoma. Comprobando con aa marcados radiactivamente cual de ellos se unía al ribosoma se completó el descifrado.

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ADN - A- C- G- G- T- A- A- G- C- T- T- ARN - U- G- C- C- A- U- U- C- G- A- A-

En procariotas el extremo 5’ posee un grupo trifosfato. En eucariontes en el extremo 5´ posee un grupo metil-guanosina unido al trifosfato, y el extremo 3´ posee una cola de poli-A.

En los eucariontes se puede distinguir también los exones, secuencias de bases que codifican proteínas y los intrones, secuencias sin información. Un ARNm de este tipo ha de madurar (eliminación de intrones) antes de hacerse funcional. Antes de madurar, el ARNm recibe el nombre de ARN heterogéneo nuclear (ARNhn ).

De tal manera que el código genético consta de 64 codones, en el cual los aa vienen codificados por varios codones excepto la metionina (AUG) y el triptófano (UGG) que vienen codificados por un solo codón.

ARN DE TRANSFERENCIATiene también una sola hebra pero adquiere estructura secundaria por la formación de puentes de hidrógeno entre las bases complementarias formando bucles y asas, presenta así mismo entre 7 a 15 bases poco comunes, como pseudouracilo o Timina.La misión es la de transportar los aminoácidos en el citoplasma hasta los ribosomas, colocándolos como indique el ARNm.Cada aa tiene un ARNt específico que se une por medio de un enlace éster en el extremo 3´ a su grupo hidroxilo terminal.En su extremo 3´ hay una secuencia de bases constante, en esta se une el aminoácido fosforilado: CCA.

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ARN A- U- G- C- C- U- G- A- A- U- U- C- G- -

Codón 1 codón 2 codón 3 ....... Aa1 Aa2 Aa3 .......

Metionina Prolina Glutamato ..........

CARACTERÍSTICAS DEL CÓDIGO GENÉTICO

Es un código universal, ya que todos los seres vivos se rigen por el mismo (salvo en el ADN mitocondrial, en donde el codón UGA da triptófano en lugar de ser mudo y AUA da metionina en lugar de dar isoleucina) y no es ambiguo, ya que cada codón significa siempre el mismo aminoácido.Todas las combinaciones de tripletes o codones tienen sentido, se leen siempre de izquierda a derecha (5’ → 3’). El código genético carece de solapamientos, es decir, los tripletes se colocan uno a continuación de otro y no comparten ninguna base; y además es unidireccional.Además el código es degenerado, ya que, hay distintos codones que se corresponden con el mismo aminoácido, esto es debido a lo que se denomina el balanceo de la tercera base en el anticodon del ARNt que puede ser defectuoso siendo estricto el apareamiento solo de las dos primeras bases.

De esta manera los aminoácidos pueden ser llevados y colocados en el orden preciso que marca el ARNm.

ADN A – G – A – C – T – T – G – C – A - ......ARNM U – C – U – G – A – A – C – G – U - .......

ARN RIBOSOMICOSon moléculas de diferentes tamaños, con estructura secundaria y terciaria en algunas regiones de su molécula, que forman las subunidades de los ribosomas. Es el más abundante en la célula.

ARN NUCLEARSe encuentra en el núcleo. Es el precursor de los ARNr, en los que se transforma después de eliminar secuencias no codificantes y romperse en moléculas más pequeñas.

Actividad13:¿Cuál es la función del ARN mensajero? ¿y del ARN de transferencia?

Actividad14:Si comparas la síntesis de proteínas con la construcción de un edificio ¿qué tipo de ARN representaría el papel del arquitecto? ¿y el del albañil que coloca los ladrillos que levantan la pared? ¿qué molécula se correspondería con los ladrillos?

Actividad15.

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Tiene un brazo, en donde aparecen tres bases, denominadas ANTICODÓN, que son complementarias de un codón del ARNm y el anticodón se corresponde con un aminoácidos específico situado en el mismo ARNt.El bucle D, es el lugar de unión con la enzima aminoacil-ARNt-sintetasa, que reconoce al aminoácido específico.El bucle TψC, es el sitio de unión al ribosoma.El brazo aceptor, formado por los extremos 3’ y 5’, es el lugar de unión del aminoácido, al grupo –OH de la secuencia CCA del extremo 3’

Ser Glu

Esta molécula representa un esquema del ARNt:a) Identifica los extremos 3’ y 5’ .b) ¿a qué codón se unirá?c) ¿Qué aminoácido transportará? (utiliza el código genético)

Actividad16:

Teniendo en cuenta las diferencias entre el ADN y el ARN ¿qué nucleótido será más abundante en la célula UTP o dTTP? ¿y el dUTP y TTP?

Actividad17:¿Qué modalidad de ARN presenta las moléculas más grandes? ¿Y las más pequeñas?

Activiadad18:¿Qué modalidad se caracteriza por no presentar a penas regiones con bases apareadas? ¿y con bases atípicas?

Actividad19:En la purificación de unas moléculas de ARNt se obtiene un fragmento cuya secuencia de bases es la siguiente:

AUACGCUAUCAGAUAUGCGAUAGUCU

¿Puede encontrarse en ese fragmento la secuencia del anticodón? Razona tu respuesta.

Actividad20:¿Qué crees que será más fácil, separar las dos hebras de una molécula de ADN o separar los nucleótidos que componen cada hebra. Razona tu respuesta.

Actividad21:La temperatura a la cual se separan las dos hebras de ADN se denomina punto de fusión. ¿Tendrá el mismo punto de fusión un ADN en el que predomina la base guanina que otro ADN donde hay abundante adenina? Razona tu respuesta.

Actividad22:Observa las dos siguientes secuencias de bases de fragmentos de ADN. Intenta construir un fragmento de ADN híbrido, uniendo con una raya las bases que establezcan puentes de hidrógeno entre ellas.

ATTTACGCGGCTGCATT ATTAACGCGGCAGGCTTTAAATGCGCCGACGTAA TAATTGCGCCGTCCGAA

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5. REPLICACIÓN DEL ADN

♦ MECANISMONombremos en primer lugar las hipótesis que han intentado explicar cómo se duplica o replica el ADN:• Hipótesis dispersiva: la molécula de ADN se fragmenta, se replica cada fragmento y se reúnen de

nuevo para dar una molécula que sería una mezcla.• Hipótesis conservativa: de cada una de las hebras del ADN se copia una cadena nueva y

posteriormente las dos hebras originales se reúnen de nuevo y las dos hebras nuevas se unen.• Hipótesis semiconservativa: de cada una de las dos hebras originales se copia una nueva y

posteriormente se unirán una hebra original con una copia. Esta es la forma correcta.

MODELO DE REPLICACIÓN “IN VIVO” DEL ADN.

La enzima que lleva a cabo la replicación del ADN es la ADN POLIMERASA, esta enzima tiene unos requerimientos específicos para trabajar, que le imponen restricciones:• Solo añade nucleótidos en la dirección 5´→ 3´.• Necesita para poder a empezar a copiar y unir nucleótidos un molde de ADN al cual copiar.• Necesita un pequeño trocito de ARN al cual unir los nucleótidos, ella no puede empezar a unir los

nucleótidos sin tener ya una pequeña cadena ya formada.• Utiliza nucleótidos trifosfato.

Sabiendo estas necesidades de la enzima y sabiendo también que la molécula de ADN está formada por dos hebras antiparalelas, se plantea un problema en la cadena del ADN que va en la dirección 5´→ 3´

porque aquí la enzima estaría trabajando en la dirección contraria, y sin embargo las dos hebras se observa que se van replicando.Este problema se solucionó gracias a un investigador llamado Okazaki, que descubrió unos pequeños fragmentos de uno 1000 a 2000 nucleótidos, en los que se detectaban unos pocos ribonucleótidos, así se podía explicar como se copia esta cadena, siendo de forma discontinua en la dirección 5 ´→ 3´y la otra cadena de forma continúa, y también quedaba solucionado el problema de que la enzima necesitara una cadena de ARN a la cual unir los nucleótidos. A estas pequeñas cadenas se las denomina fragmentos de Okazaki. Veamos ahora como se lleva a cabo el proceso:Las cadenas del ADN están unidas por puentes de hidrógeno, que debemos romper para facilitar la separación de las cadenas para ser copiadas, esta separación la lleva a cabo las enzimas HELICASAS, también sabemos que la molécula de ADN está girada en hélice y debe deshacerse, la eliminación del giro lo llevan a cabo las enzimas TOPOISOMERASAS, por último para evitar que las dos hebras vuelvas a reunirse y formar los puentes de hidrógeno se colocan unas proteínas llamadas SSB, que estabilizan las cadenas sencillas.Una vez que las cadenas están separadas, se puede empezar el copiado: 1. La enzima ARN POLIMARASA sintetiza la pequeña cadena de ARN que le va a servir de cebador a la ADN polimerasa III, denominamos a la cadenita PRIMER.2. La ADN POLIMERASA III utilizando como primer dicho fragmento llamado primer, va alargando la cadena añadiendo nucleótidos que se encuentran fosforilados. La cadena se sintetiza en el sentido que se abre la horquilla de replicación, lo hace de forma continua. En la cadena complementaria se sintetizará un fragmento de Okazaki.

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3. A continuación interviene la ADN POLIMERASA I, que degrada el fragmento de ARN y rellena el hueco colocando desoxirribonucleótidos.4. Finalmente la ADN LIGASA unirá los dos extremos, tanto en la cadena continua como los sucesivos

fragmentos de Okzaki que se van formando, en la cadena discontinua.

Cuando se observa como se produce la replicación se ve que la cadena continua va más rápida que la discontinua, esto es debido a que cada vez que se forma un fragmento de Okazaki hay que realizar todo este proceso como si se comenzara la síntesis de nuevo cada vez, formando el primer y todo el resto de pasos y sin embargo en la continua solo se realizará una vez.

Hebra continuaHORQUILLA DE REPLICACIÓN Dirección de la replicación

Fragm. De Okazaki

5´ 3´

5´3´ 3´ 5´

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REPLICACIÓN EN EUCARIOTAS

♦ CORRECIÓN DE ERRORES

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Es similar a la de los procariontes, es decir, semiconservativa y bidireccional. Existe una hebra conductora y una hebra retardada con fragmentos de Okazaki. Se inicia en la burbujas de replicación (puede haber unas 100 a la vez). Intervienen enzimas similares a los que actúan en las células procariontes y otros enzimas que han de duplicar las histonas que forman parte de los nucleosomas. Los nucleosomas viejos permanecen en la hebra conductora.

La actividad de la ADN polimerasa debe ser exacta, rápida y fiel, pues la vida entera y su continuidad de generación en generación dependen de la exactitud y precisión con que se transmite la información, es decir, de la fidelidad de la duplicación del ADN.La selección de los nucleótidos por la ADN pol. Y su actividad autocorrectora, constituyen mecanismos de prevención de errores, pero, aún así, se comete un error de apareamiento por cada 10 millones de bases.Esta precisión podría resultar suficiente para una bacteria, cuyo genoma contiene 3 millones de pares de bases, pero resulta insuficiente para el genoma humano que contiene 3. 10 9 pares de bases.Un error por cada diez millones de bases supondría 300 equivocaciones en cada duplicación del ADN humano, y teniendo en cuenta que durante el desarrollo embrionario a partir del zigoto el genoma humano se duplica casi mil billones de veces, se produciría una acumulación de trescientos mil billones de errores, lo que evidentemente, es incompatible con la vida, pues la información inicial pronto se perdería como consecuencia de las divisiones celulares.Por ello, para aumentar todavía más la precisión de la duplicación, existe una maquinaria enzimática que corrige los posibles errores cometidos por el ADN pol en ADN recién sintetizados (corrección postreplicativa), con lo que la exactitud de la réplica alcanza la increíble perfección de un error por cada diez mil millones de bases (10 10 ). Esta corrección se realiza por medio de un conjunto de enzimas agrupados en un complejo multienzimático que detecta el nucleótido mal emparejado, lo elimina y regenera la secuencia correcta, del siguiente modo:

• Para detectar el nucleótido mal emparejado, el aparato de corrección debe reconocer la cadena recién sintetizada, donde se encuentra el error y diferenciarla de la cadena molde. Ambas cadenas son complementarias, pero mientras que la cadena molde tiene metiladas las adeninas de las secuencias GATC, existe un lapso de tiempo durante el cual las adeninas de estas secuencias en la cadena réplica permanecen sin metilar, y es en este intervalo cuando actúa el complejo multienzimático y detecta los posibles errores.

• La eliminación se realiza mediante una endonucleasa que corta el segmento en el lugar donde se encuentra el error.

• Por último, la secuencia correcta se regenera cuando la ADN pol I rellena el hueco utilizando como molde la cadena original, y por último una ligasa unirá los fragmentos.

♦ TELOMEROS Y TELOMERASALos cromosomas eucariotas son lineales y tienen en sus extremos unas regiones denominadas telómeros, con secuencias repetitivas del tipo, TTAGGGTTAGGG… cuando se replica el ADN lineal, los extremos 5’ de los telómeros, no se pueden replicar, ya que cuando se eliminan los cebadores o primer del extremo 5’ de cada una de las hebras recién sintetizadas, el hueco que queda no puede ser rellenado por la enzima ADN polimerasa, ya que no encuentra extremos hidroxilos 3’ libres sobre los que añadir nucleótidos.Esto implica que a medida que una molécula de ADN se replica, se va acortando, hasta llegar a una cantidad crítica. Esta pérdida deja al descubierto los extremos de los cromosomas que se unen unos a otros y produce la imposibilidad de la replicación. Este acortamiento de los telómeros está relacionado con el envejecimiento celular y la muerte programada o apoptósis de las células.

El acortamiento de los telómeros puede se remediado mediante una enzima, la telomerasa, que repara este daño y hace a las células inmortales, es el caso de las células embrionarias y las tumorales.La telomerasa en una ribonucleoproteína que actúa como transcriptasa inversa, ya que tiene una hebra de ARN con la secuencia apropiada para actuar como molde para la síntesis de la secuencia telomérica de ADN que se añade en los extremos 3’ de cada cromosoma para evitar su acortamiento en cada proceso de replicación.

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Actividad23:Los investigadores George Beadle y Edgard Tatum sometieron esporas de del moho rojo Neurospora crassa a la acción de rayos X. Posteriormente comprobaron que en algunos casos, los mohos procedentes de esas esporas irradiadas no eran capaces de desarrollarse en el medio de cultivo habitual si no agregaba a dicho medio un aminoácido determinado, el cual era distinto según los casos:a) ¿Qué efecto tuvieron los rayos X sobre la espora del hongo?b) ¿A qué crees que se debe el hecho de que algunos mohos no pudieran crecer en el medio de cultivo habitual?c) ¿Por qué crecen bien cuando se suplementan el medio de cultivo con el aminoácido?d) ¿qué se demostró con este experimento?

Actividad25:¿Cuáles son los pasos por medio de los que Griffith demostró la existencia de una sustancia que después se llamó factor transformante?

Actividad26:Describe la hipótesis semiconservativa de la replicación del ADN.

Actividad27:El siguiente esquema representa un proceso llevado a cabo en una bacteria:

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a) ¿De qué proceso se trata?b) ¿qué errores pueden apreciarse en este esquema?c) complétalo añadiendo lo que falta.d) ¿sería correcto el esquema si se tratara de una célula eucariota? ¿Por qué?

Actividad28:Señala en el dibujo de la burbuja de replicación los extremos 3’ y 5’ de cada cadena de nucleótidos e indica la cadena adelantada y la cadena retardada. ¿Qué diferencia hay entre una burbuja y una horquilla de replicación?

Actividad29:¿A qué se llama ARN cebador o primer? ¿Cómo se sintetiza? ¿Qué son los fragmentos de Okazaki?

Actividad30:¿Cuáles son las enzimas que están implicadas en la replicación del ADN?

Actividad31:Escribe la secuencia de una cadena con la que, mediante las reglas de la complementariedad, podría formar una doble hélice el segmento de ADN indicado. ¿Sería continúa o discontinua su síntesis? Razona tu respuesta.

5’ ATTCTTGGCATTCGC 3’

Actividad32:Describe las características y la importancia del código genético, así como el contexto histórico y los autores que contribuyeron a descifrarlo.

♦ AGENTES MUTAGÉNICOSEl ADN es un compuesto que se encuentra sometido continuamente a las agresiones de sustancias químicas, tanto de nuestro propio metabolismo como del exterior. También agentes físicos alteran el ADN.

Efecto de la temperatura:Las células humanas por el mero hecho de encontrarse a 37ºC, pierden diariamente y de forma espontánea una 5.000 bases púricas (A y G) en un proceso denominado despurinización, por rotura del enlace N- glucosídico.

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Metabolitos reactivos:Algunos residuos del metabolismo, sobre todo los radicales libres derivados del oxígeno, son compuestos altamente reactivos y capaces de inducir lesiones en el ADN.

Radiaciones ionizantes:Se conoce con este nombre a determinadas radiaciones electromagnéticas de longitud de onda muy corta y por ello altamente energéticas, como los rayos γ, los rayos X y los flujos de neutrones y protones originados en los reactores nucleares, que al colisionar con los átomos y las moléculas que encuentran en su camino, los transforman en iones y radicales muy reactivos, capaces de atacar a numerosas moléculas de las células, entre ellas al ADN, produciendo rotura de sus cadenas.

Las consecuencias derivadas de su acción dependen de la intensidad y el tiempo de exposición a la radiación, pues sus efectos son acumulativos; si esta es muy intensa llegan a romperse los cromosomas y se produce la muerte de las células.Son más sensibles las células que se encuentran en división que las que no se dividen; por ello cuando se aplica radioterapia en el tratamiento contra el cáncer, la radiación destruye preferentemente a las células cancerosas, que están continuamente dividiéndose, y deja intactas las restantes células del organismo.Sí la radiación afecta a una mujer embarazada, se producen mutaciones en el ADN del feto que pueden ocasionar la aparición de malformaciones en el recién nacido, de ahí que nunca se utilicen rayos X como método de exploración en las mujeres gestantes.

Radiación corpuscular: partículas α y β.Estas partículas se emiten en los procesos de desintegración de isótopos radiactivos, y sus efectos sobre el ADN son similares a los producidos por las radiaciones γ o los rayos X, que ocasionan la rotura de las cadenas de ADN.El caso más grave sucedido últimamente es del accidente nuclear de Chernobyl.

Sustancias químicas:Constituyen una autentica legión de sustancias habitualmente utilizadas y que nos rodean.El benzopireno y otros hidrocarburos policiclicos, que son moléculas planas que al intercalarse entre los pares de bases establecen puentes, mediante enlaces covalentes, entre las dos hebras del ADN; el ácido nitroso, que provoca la desaminación de la citosina y la adenina; los agentes alquilantes (gas mostaza), que introducen grupos alquilo (metilo, etilo) en las bases del ADN y alteran la replicación.Como la mayoría de estos agentes mutagénicos favorecen el desarrollo de tumores carcinogénicos.

6. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS: EXPRESIÓN DEL CÓDIGO GENÉTICO

La información genética del ADN debe descodificarse para poder ser utilizada por la célula, ya que el ADN como tal tiene una escasa acción sobre el funcionamiento de los organismos, por ejemplo, el gen 5de la hemoglobina no puede llevar oxígeno, lo hace la proteína que se sintetiza a partir de dicho gen.No todos los genes almacenan información para sintetizar proteínas, algunos se transcriben para dar lugar a moléculas como el ARNr o el ARNt que colaboran en la síntesis de proteínas.

5 Gen: recuerda que es la secuencia de ADN que contiene información para sintetizar una proteína.85

Radiación ultravioleta procedente del sol:Esta radiación induce la formación de enlaces covalentes entre dos bases pirimidínicas sucesivas en la misma cadena, lo que da lugar a los dímeros de Timina y de citosina; como consecuencia de ello se rompen los puentes de hidrogeno que mantenían con sus correspondientes bases complementarias y la doble hélice se desorganiza alrededor de los dímeros.Estos dímeros pueden repararse fotoquímicamente, pues las células poseen unas enzimas que pueden activarse por la acción de la luz ultravioleta. Los enfermos de xerodermia pigmentosum, que produce un escoriamiento de la piel al contacto con la luz, no tienen esta enzima que repara los dímeros de Timina.

Los avances en las distintas ramas de la biología y de los distintos tipos de ARN, permitieron a Francis Crack enunciar en 1970 el denominado dogma central de la Biología molecular, hoy perfectamente demostrado y completado hasta el esquema que aparece a continuación:

Los genes estructurales son los que formarán proteínas y son los únicos que se transcriben y se traducen, produciendo ARNm. Existen genes que se transcriben pero no se traducen, que darán lugar a moléculas de ARNr y ARNt. Así mismo existen genes reguladores, que ni se transcriben ni se traducen, que actúan como signos de puntuación en la expresión génica.

La expresión del código es universal, es decir, igual para todos los seres vivos, pero existen algunas diferencias entre las células eucariotas y procariotas:• El ADN en procariotas es de fácil acceso para la transcripción, mientras que en eucariotas está

asociado a histonas para formar la cromatina y debe desempaquetarse para acceder a él, por lo tanto es de difícil acceso.

• En procariotas hay un solo tipo de ARN polimerasa para sintetizar cualquier tipo de ARN; en eucariotas existen tres tipos: ARN pol I para ARNr , ARN pol II para ARNm, y ARN pol III para ARNt.

• Los organismos procariotas tienen un ADN desnudo disperso en el protoplasma celular de tal manera que la transcripción y la traducción tienen lugar seguidas y en el mismo sitio.Los organismos eucariotas tienen el ADN en el núcleo y el lugar de síntesis en el citoplasma, de tal manera que, la transcripción tiene lugar en el núcleo y después en el citoplasma sucede la traducción.

• Los genes en procariotas llevan información para más de una proteína, policistrónicos y en eucariotas, llevaninformación para una sola proteína, monocistrónicos.

• Los genes en procariotas son unidades continuas, es decir, un segmento de ADN contiene toda la información para la síntesis de una proteína; sin embargo en los eucariotas, los genes se encuentran fragmentados: cada gen consta de segmentos con información llamados exones y segmentos sin información llamados intrones.Además tanto en los eucariotas como en procariotas hay secuencias que no se traducen pero que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la expresión génica, ya que constituyen señales de inicio y final de un gen.

♦ TRANSCRIPCIÓNEn el proceso de transcripción se forma una cadena de ARN cuya secuencia de bases nitrogenadas es complementaria a una de las hebras de ADN.Este proceso lo realiza una ARN polimerasa, que tiene los siguientes requerimientos:

o Une nucleótidos mediante enlace fosfodiester, en sentido 5’ → 3’, es decir los nucleótidos se van añadiendo uno a uno en el extremo 3’ de la cadena en crecimiento.

o Utiliza nucleótidos trifosfato.o Se fija a regiones específicas del ADN, llamadas regiones promotoras, para comenzar su

acción a partir de ese punto.86

o Necesitan un molécula de ADN que utilizar como molde para realizar la síntesis de ARN, formando una molécula de ARN cuyas bases serán complementarias a dicha hebra del ADN, siempre la hebra en dirección 3’ → 5’, denominada hebra molde (a la otra, 5’ → 3’ se denomina hebra informativa).

El proceso es similar en células procariotas y eucariotas, aunque existen diferencias entre ambas.

Transcripción en procariotasEn las células procariotas existe una única ARN polimerasa. Esta, para poder reconocer la secuencia promotora del ADN, donde debe fijarse y comenzar la transcripción tiene que unirse al factor sigma (σ), tras lo cual cambia de conformación y puede unirse a la región promotora, una secuencia rica en bases de T y A (TATAATG). Una vez realizada la unión el factor σ se separa, listo para volver a comenzar.La ARN polimerasa fijada en el ADN produce el desenrollamiento de una vuelta del la hélice y comienza la síntesis del ARN en dirección 5’ → 3’.La síntesis termina cuando la polimerasa llega a una zona del ADN denominada señal de terminación, que tiene una secuencia rica en G y C. en esta fase interviene el factor rho (ρ) una enzima con actividad ATPasica, que reconoce esta secuencia.Este proceso sucede en los procariotas en el citoplasma, y una vez formado este ARNm puede de manera inmediata comenzar la siguiente fase de traducción, de hecho antes de que termine la transcripción puede comenzar la traducción, ya que este no necesita maduración y el compartimento de síntesis es el mismo.

Transcripción en eucariotas

Las ARN polimerasas o ARN pol en eucariotas son de estructura compleja y se han descrito 3 tipos fundamentales:• ARN POL I que sintetiza el ARNr.• ARN POL II que sintetiza el ARNm.• ARN POL III que sintetiza el ARNt, las histonas y otras funciones.

En el proceso de transcripción en eucariotas existen algunas diferencias con procariotas:• El proceso tiene lugar en el núcleo, incluida la maduración posterior del ARNm. • Para la síntesis del ARN es necesario que el ADN este desespiralizado y que las histonas no

bloqueen el acceso de las enzimas.• Existe al igual que en procariotas una región promotora, con dos tipos, la llamada caja TATA (o de

Hogness) y la CAAT. Junto a estas existen otra serie de secuencias que ayudan en el proceso de transcripción. Así mismo, existe una región que indica el final de la transcripción, (TTATTT).

• En lugar del factor sigma, existen otros factores que ayudan a la localización y unión de la enzima al promotor, denominadas factores basales.

• La ARN polimerasa procariota no requiere factores de transcripción. Las eucariotas requieren la presencia de factores de transcripción basales y su actividad es regulada por factores de transcripción específicos.

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• Durante y después de la transcripción, los ARNm deben sufrir modificaciones para ser funcionales, se denomina maduración:

o Cuando se han unido 30 ribonucleótidos, se añade al extremo 5’ una “caperuza” de 7-metil-guanosina trifosfato, que protege al ARNm de su degradación y es lugar de reconocimiento para el inicio de la traducción.

o En el extremo 3’ del ARN recién sintetizado, se une una cadena de 200 nucleótidos de A, llamada cola de poli-A, formada por la enzima poli-A polimerasa. Interviene en la maduración posterior y en su transporte desde el núcleo.

o Se debe producir la eliminación de los intrones y la posterior unión de los exones. En este proceso intervienen un conjunto de ribonucleoproteínas pequeñas nucleares (RNPpn), llamadas en conjunto, espliceosoma. Puede darse la unión de los exones consecutivos como se encontraban en el gen, o hacerlo en una ordenación alternativa. Así mismo, puede producirse la eliminación o introducción de bases, o transformación de unas bases en otras. Todo ello produce una amplificación de la expresión génica, ya que un solo gen puede dar lugar a proteínas distintas según la maduración post-transcripcional que se lleve a cabo.

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RETROTRANSCRIPCIÓN O TRANSCRIPCIÓN INVERSA

Se creía que no se podía violar el dogma central de la biología molecular y que por tanto la información solo fluía desde el ADN, pero se descubrió que los virus de ARN, como el SIDA, pueden producir ADN polimerasa dependiente de ARN, llamada transcriptasa inversa o retrotranscriptasa, y es capaz de sintetizar una cadena de ADN complementaria del ARN vírico. Otra modificación del dogma central fue el descubrimiento de ciertos pequeños virus de ARN que pueden autorreplicar su ARN, según lo cual el ARN puede actuar de molde y sintetizar otra molécula idéntica a él.

SIDA

El Virus El Virus de la Inmunodeficiencia Humana es el agente etiológico del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). El VIH está clasificado en la familia Retroviridae y pertenece a la subfamilia de los lentivirus. Se distinguen dos tipos de VIH, VIH-1 y VIH-2 siendo el VIH-1 más importante debido a su potencial patogénico mayor, reflejado en la rápida diseminación de su infección por todo el mundo. El VIH-1 infecta células CD4+ (es decir, que poseen el receptor de membrana CD4) del sistema inmune, conduciendo a una profunda depresión de la inmunidad natural. Sin embargo, este virus también puede infectar otras células, incluyendo células neuronales.

Estructura del VIH

El VIH-1 está formado por una partícula esférica de 80-100 nm con una estructura en dos capas:

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La envoltura es una bicapa lipídica derivada de la célula huésped donde se insertan las glucoproteinas con 72 proyecciones externas. Contiene las proteínas virales gp120, gp 41 y gp17. La nucleocápsida central o core en cuyo interior se encuentra el material genético y las enzimas necesarias para la replicación viral. En algunas publicaciones la cápside icosaédrica es considerada una tercera capa. El genoma es un ARN de cadena única constituido por 2 hebras idénticas de polaridad positiva. Existen genes encargados de codificar los componentes de la partícula vírica (genes estructurales) y de regular la expresión de los mismos (genes reguladores). De los genes estructurales el gen GAG codifica las proteínas delón de ARN en ADN es una característica principal de los retrovirus y se lleva a cabo mediante acciones enzimáticas secuenciales (ADN polimerasa y ribonucleasa de la transcriptasa inversa). Luego de la conversión a la doble hebra de ADN, ésta es integrado al genoma de la célula huésped como provirus.

Ciclo Vital del VIH

El VIH es un virus, más bien, como se ha señalado, un Retrovirus. Este no puede replicarse o completar su ciclo fuera del cuerpo, necesita una célula (célula Huésped) a partir de la cual obtener los elementos (aminoácidos y nucleótidos) necesarios para su reproducción. El Ciclo replicativo del VIH está compuesto por diversas etapas relacionadas temporalmente. Entre éstas se distinguen la adsorción, fusión e internalización del virión; transcripción inversa e integración, latencia,expresión temprana de genes reguladores; expresión tardía de genes estructurales y enzimáticos; morfogénesis y salida del virión.

Adsorción, fusión e internalización del virión.

El primer evento entre el VIH y la célula Blanco es la interacción de la proteína viral gp120 y el receptor CD4 de los linfocitos T CD4, la cual se debe a una afinidad muy alta entre ambas proteínas. Además se han descrito otros receptores para la gp 120, como son los Fc de las inmunoglobulinas y los receptores de complemento usados por complejos antígeno-anticuerpo con o sin fijación del complemento. Las células susceptibles de ser infectadas con VIH son aquellas que expresan el receptor CD4 o Fc directamente; o bien, las que no los expresan en condiciones normales, pero sí tras la infección con otro virus. La región responsable de la fusión de membranas se encuentra en la gp 41. Luego de ocurrida la fusión del virus con la célula huésped, ocurre la inyección del material genético viral y de la transcriptasa inversa del mismo.

Transcripción Inversa e integración

Después de la entrada, se inicia la replicación mediante la transcripción inversa, por la trasncriptasa reversa contenida en el Virión, generándose la primera cadena de ADN a partir del ARN viral. Para la síntesis de la segunda cadena es necesaria la acción de la ribonucleasa H que degrada parcialmente el molde ARN viral. Así se genera el ADN de doble cadena que se integra en el ADN celular mediante la enzima integrasa viral. Morfogénesis y Salida

El montaje se lleva a cabo por partes, la ribonucleoproteína se agrega en el citoplasma formando el nucleoide con el ARN y las proteínas de gag y pol. Posteriormente se desplazan a la membrana celular donde se recubren de la membrana lipídica y las glicoproteinas de superficie adheridas a la misma, y ocurre el desprendimiento del virión.

Después de desprenderse el virus de la célula se genera la rotura de los precursores de la nucleocápside y las enzimas por medio de la proteasa, produciendo así el virión infeccioso.

Latencia

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Después de la integración del provirus se produce la latencia viral. Aproximadamente el 1% de los linfocitos CD4+ están infectados y uno por mil expresa ARN viral. La activación celular mediante estímulos antigénicos, es decir, por algún microorganismo o célula extraña u otro elemento extraño mediante citocinas o mitógenos, genera la síntesis de factores de transcripción celulares, que activan la transcripción de diferentes genes celulares. Sin embargo, estas proteínas estimulan simultáneamente la transcripción del provirus latente en la célula. Por otra parte, en los linfocitos T en reposo se puede encontrar una forma de VIH-1 que sería un nucleoideo retrotranscrito en forma incompleta.

Actividad33:Define el dogma central de la Biología molecular.

Actividad34:Indica las enzimas que llevar a cabo el proceso de transcripción de los genes que codifican para las histonas y el ARN ribosómico.

Actividad35:¿Qué son los exones y los intrones?

Actividad36:¿Qué se añade en el extremo 5’ de los ARNm de eucariotas? ¿Por qué?

Actividad37:¿Por qué se dice que las moléculas ARNt actúan de intérpretes del código genético?

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Actividad38:¿En qué proceso actúa la ARN polimerasa ADN dependiente? ¿Qué características tiene esta enzima? Pon un ejemplo de algún organismo que la presente.

♦ TRADUCCIÓNLa traducción consiste en la síntesis de la proteína, para lo cual los aminoácidos han de disponerse en el orden adecuado que define la secuencia de codones del ARNm.Los aminoácidos son transportados al lugar de síntesis por el ARNt en el orden que indica el ARNm.Las moléculas de ARNt actúan como sistemas intermediarios o interpretes entre la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos, ya que además de llevar unido un aminoácido específico en su extremo 3’, reconocen los nucleótidos del ARNm gracias a su antiodón complementario del codón correspondiente.El proceso es semejante entre procariotas y eucariotas.ETAPAS:

1. Activación de los aminoácidos:Para cada uno de los 20 aminoácidos hay una enzima específica: aminoacil- ARNt- sintetasa, y al menos un ARNt específico.

La enzima y el aminoácido específico, utilizando ATP, forman un complejo y liberan fosfato, es decir, para llevar a cabo esta unión se necesita energía, que es aportada por el ATP y el AMP resultante, permanecerá unido al complejo. A continuación la enzima une el aminoácido al ARN t por su extremo 3´, quedando activado y liberando la molécula de AMP. La enzima queda libre para poder volver a activar otro aminoácido.

ATP AA

PP AA- AMP ARNt

AMP ARNt- AA

Esta operación debe realizarse cada vez que un aminoácido debe de unirse a su ARN t específico, y cada vez que un aa tiene que participar en la formación de la cadena de proteína.Se denominan isoaceptores a los diferentes ARNt con anticodones distintos que aceptan el mismo aminoácido.2. Inicio de la síntesis:Se produce la unión de la subunidad pequeña del ribosoma con el ARNt iniciador unido a la metionina, con la ayuda de factores de iniciación y la energía el GTP.A continuación la caperuza (7- metil- guanosina trifosfato) ayudada por ciertos factores producen la unión de la subunidad menor con el ARNm. La subunidad pequeña se desplaza por el ARNm en sentido 5’ → 3’ hasta llegar a la secuencia AUG, en este momento se produce la unión al codón AUG del ARNt específico, cuyo anticodón es UAC.Una vez que se ha producido esta unión, se produce el acoplamiento de la subunidad mayor del ribosoma.Queda formado el complejo de iniciación, la maquinaria activa de la síntesis.Además de los factores de iniciación interviene la energía del GTP.Este ARNt es el único que puede unirse a la subunidad pequeña e incorpora metionina, este será por tanto el primer aminoácido de todas las proteínas (aunque luego puede ser eliminado sí la proteína no comienza por él).

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ACTIVACIÓN DE LOS AMINOACIDOS

AMINOACIL- ARNt- SINTETASA

Los ribosomas tienen dos lugares estereoespecíficos donde pueden colocarse los codones y los ARNt

complementarios, son los denominados: sitio A o aminoacil y sitio P o peptidil, el primer ARNt (el de la metionina) se coloca en el sitio A.

3. Alargamiento de la cadena:Consiste en ir alargando la cadena de aa, según el orden de los codones.El ribosoma se va a mover sobre la cadena de ARNm, de tal manera que el codón que se encontraba en el sitio A ahora se encuentra en el sitio P, y en el sitio A aparece otro codón nuevo, que se corresponderá con otro aa.A este lugar A se acercará el ARNt cuyo anticodón sea el complementario del codón que hay en el sitio A y por supuesto llevará unido ya su aa correspondiente.Una vez que en los dos sitios hay aa, la enzima peptidil transferasa, llevará a cabo la unión entre los dos aa, mediante un enlace peptídico, uniendo el aa que ocupa el sitio P sobre el que ocupa el sitio A.Como consecuencia el ARNt localizado en el sitio P queda sin aa y abandona este lugar, quedando el sitio P vacío, entonces el ribosoma vuelve a moverse sobre la cadena de ARNm, y lo que ocupa el sitio A se desplaza y ocupa ahora el sitio P y en el sitio A se localizará un nuevo codón y entonces el proceso vuelve a empezar.Intervienen factores de alargamiento. La energía proviene del GTP.

4. Terminación.El proceso continúa hasta que el ribosoma llega a un codón mudo de terminación. La terminación la provocan factores de terminación, que reconocen los codones mudos situados en el lugar A y lo ocupan provocando el desprendimiento de la cadena polipeptídica recién formada, y la disociación del ribosoma, quedando finalizada la síntesis.

5. Procesamiento de las proteínasLas cadenas polipeptídicas formadas se van plegando de manera espontánea según se van sintetizando, dependiendo de su secuencia de aminoácidos. Para evitar posibles errores y facilitar el

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plegamiento correcto la célula dispone de las proteínas chaperonas; además colaboran en el transporte de proteínas entre el citoplasma y los orgánulos.Una vez finalizada la síntesis las proteínas suelen sufrir ciertas modificaciones: cortes proteolíticos, formación de distintos tipos de enlaces, adición de grupos prostéticos o modificación de ciertos aminoácidos…Las proteínas que van a ser exportadas a otros lugares de la célula llevan una señal, llamada péptido señal, que no es otra cosa que una secuencia de unos 20 aminoácidos, en la región próxima al N- Terminal y que indica a las chaperonas donde debe ir esa proteína, a una mitocondria, al exterior…

DIFERENCIAS EN LA TRADUCCIÓN EN PROCARIOTAS Y EUCARIOTAS

En eucariotas la envoltura nuclear y la maduración que sufren los ARNm impiden su traducción inmediata. El ARNm es "leído" después de que haya abandonado el núcleo a través de los poros nucleares. La traducción es por lo tanto post-transcripcional.

Transcripción, maduración y traducción en eucariotas Transcripción y traducción en procariotas

En procariotas la traducción es simultánea a la transcripción, esto es, mientras se está terminando de transcribir el extremo 3', el extremo 5' libre del ARNm se asocia a un ribosoma y al ARNt iniciador comenzando la traducción.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA.Es obvio que la célula sólo debe producir aquellas proteínas que sean necesarias. Deben existir, pues, ciertas señales que controlen la expresión de cada gen, bien en el momento de la transcripción, bien en el de la traducción; esto es lo que se conoce como regulación de la expresión génica.Esta regulación difiere sustancialmente entre procariotas y eucariotas, ya que los procariotas son siempre unicelulares y una sola célula debe desempeñar todas las funciones.Diferencias:1. En bacterias (y también levaduras y eucariotas unicelulares) el control se emplea para adaptarse a los

cambios medioambientales y así obtener el máximo de los nutrientes presentes, en eucariotas pluricelulares, en los que el medio que rodea a la célula es relativamente constante, el control se relaciona directamente con la especialización celular.

2. En bacterias el tipo de control que se lleva a cabo es tanto positivo (estimuladores de la expresión) como negativos (inhibidores). En eucariotas predomina, con alguna excepción, claramente el control positivo.

3. Además en eucariotas pluricelulares tenemos que empezar distinguiendo entre genes constitutivos o de mantenimiento que se están constantemente expresando (son entre 5.000 y 10.000) porque su información codifica para proteínas involucradas en procesos vitales básicos; y, genes con expresión diferencial, que se expresan dependiendo del estadio del desarrollo del ser vivo, del tejido de que se trate y de la fase del ciclo celular en que se encuentra la célula (sí se trata de una célula con capacidad proliferativa).

Vamos a estudiar como ejemplo de regulación el OPERÓN DE LA LACTOSA en procariotas descrito por Jacob y Monod:

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Un operón es un conjunto de genes que codifican para proteínas diferentes implicadas en procesos bioquímicos estrechamente relacionados, todos estos genes se localizan en el cromosoma, unos cerca de otros, con el fin de que la regulación se realice de manera coordinada.

En cada operón hay varios tipos de genes:• Genes estructurales: E1, E2... que codifican para proteínas, participantes en determinado proceso

bioquímico.• Genes reguladores: (R), que codifican para la síntesis de una proteína represora (que se puede

encontrar en su forma activa o inactiva)Además hay dos tipos de regiones:• El promotor: (P) donde se une la ARN polimerasa y decide el inicio de la síntesis.• El operador: (O), que se encuentra entre el P y los genes estructurales y es donde se une la proteína

represora cuando se debe impedir la síntesis de un ARN impidiendo para ello la unión de la ARN polimerasa.

Esquema de los componentes de un operón

El operón lac inhibido

El operón lac activado

El operón lac está formado por tres genes estructurales dispuestos en serie(z, y, a). La transcripción de estos genes da origen a una molécula de ARNm que codifica para la tres enzimas que participan de la misma vía metabólica. En ausencia de lactosa el represor se enlaza al operador e impide a la ARN polimerasa insertarse en el sitio promotor con lo cual se interrumpe la transcripción. El represor ejerce su influencia mediante control negativo, puesto su interacción con el ADN inhibe la expresión del operón.En presencia de lactosa, este disacárido se une a la proteína represora, provocándole un cambio conformacional e incapacitándola para unirse al ADN del operador. En estas condiciones, se transcriben los genes estructurales, apareciendo en el citosol las enzimas que degradarán a la lactosa. En este ejemplo de operón el represor solo puede unirse al operador en ausencia del inductor.Existen otros tipos de operones en bacterias, como por ejemplo el operón triptofano, el que se caracteriza por ser un operón reprimible.El operón triptofano consiste en cinco genes estructurales que codifican para las enzimas involucradas en la biosíntesis del aminoácido triptofano. Dichos genes se agrupan en una unidad de transcripción con un solo promotor y un operador. Un gen regulador se localiza fuera del operón y codifica para la síntesis de una proteína represora. Esta proteína difiere del represor lac en que se sintetiza en forma inactiva siendo incapaz de unirse al operador.

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En ausencia de triptófano, la ARN polimerasa se une al promotor y transcribe los genes estructurales en un ARNm policistrónico. Esto es posible pues el represor inactivo no logra unirse por si solo al operador .

El operón triptófano activado

En presencia de triptófano en el medio circundante, el aminoácido (molécula denominada co-represor) se une a la proteína represora constituyendo el complejo represor/co-represor. Dicho complejo reconoce a la zona operadora a la que se fija, impidiendo a la ARN polimerasa transcribir los genes estructurales

El operón triptófano inhibido

Actividad39:Diferencia entre los siguientes pares de términos: traducción/transcripción; codón/anticodón

Actividad40:En la hemoglobina humana, la cadena beta tiene una longitud de 146 aminoácidos ¿Cuál es la longitud mínima (en nº de nucleótidos) del ARNm necesario para sintetizar esta proteína?

Actividad41:Teniendo en cuenta el cuando del código genético estudiado anteriormente, responde a las siguientes cuestiones:a) En un segmento de ADN la secuencia de bases es 3’ TACAAGTTTGGTTACTTGC5’ ¿Cuál sería la secuencia de bases en la cadena de ARNm?b) Si se tiene el siguiente péptido: arg-lys-pro-met y se sabe que las moléculas de ARNt empleadas en su síntesis tiene los siguientes anticodones:

3’-GGU-5’; 3’-GCU-5; 3’-UUU5’; 3’-UAC5’Determina la secuencia de nucleótidos del ADN para la cadena molde del gen que codifica este péptido.

Actividad42:Describe la formación del complejo de iniciación de la primera etapa de la traducción en la síntesis de proteínas.

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Actividad43:Dada la siguiente secuencia de pares de bases de un ADN que será transcrito y traducido en un péptido, escribe la secuencia de bases del ARNm. Proporciona los anticodones de los ARNt necesarios y dime la secuencia del péptido correspondiente formado.

CCGTACGCCTTTCAGGTTGGCATGCGGAAAGTCCAA

Actividad44:Identifica los procesos que se muestran en la figura e indica en qué tipo de célula se producen con arreglo a lo representado:

Actividad45:¿Qué diferencias existen entre el funcionamiento de un operón en el sistema inducible y el el represible?

7. MUTACIONES El concepto de mutación fue introducido por Hugo de Vries a principios de siglo al observar en sus estudios sobre plantas que con cierta frecuencia se apreciaban características distintas en los descendientes con respecto a sus progenitores. Aunque no fue acertado en este calificativo para la mayoría de los casos, supuso un paso importante en la comprensión de las leyes que rigen la transmisión de la herencia al suponer que se debían a un cambio brusco en los genes.Las mutaciones son cambios estables y heredables en el material genético de una célula; estos cambios pueden manifestarse externamente o no dependiendo de los genes a los que afecte.

♦ TIPOS DE MUTACIONES Las diferenciamos atendiendo a distintas características:

Por su origen: Mutaciones espontáneas: se producen sin la intervención aparente de ningún factor físico o químico

externo. Se producen en todas las especies con una frecuencia < al 0,2 %. Mutaciones inducidas: son producidas por la acción de algún factor externo, son los agentes

mutagénicos que ya conocemos.

Por su comportamiento genético: Mutaciones dominantes: si su expresión domina sobre otro gen, es decir, la mutación se expresará

en el organismo que la posea. Mutaciones recesivas: si su expresión es dominada por otro gen, es decir, aunque exista la

mutación no se expresará.

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Por su efecto sobre el individuo: M. Inocuas: que no producen ni perjuicio ni beneficio al organismo que las lleva. M. Beneficiosas: proporcionan alguna ventaja. M. Perjudiciales: producen algún tipo de perjuicio al individuo que las lleva; son las más numerosas

y podemos distinguir:• Patológicas : producen una enfermedad.• Teratológicas : produce malformaciones.• Letales : producen la muerte. En este tipo es importante distinguir entre m. letales dominantes o

recesivas, ya que, si son recesivas, el individuo no sufrirá ningún efecto, ya que como no se expresa no sufrirá la muerte; pero si son dominantes, el organismo morirá en la fase de huevo o en las primeras fases del desarrollo embrionario, en ningún caso permiten que el embrión llegue a termino.

Según la naturaleza de la alteración:

Mutaciones génicas o puntuales:.

Mutaciones según su efecto sobre las proteínas:Según sea el efecto de la mutación sobre la secuencia de la proteína codificada por el gen mutado, se distinguen las siguientes clases:

o Mutaciones silenciosas : cuando la sustitución de una base por otra no provoca un cambio en secuencia de la proteína por el gen mutado. Puede ser que el cambio afecte a un intrón o bien que el triplete mutado codifique para el mismo aminoácido.

o Mutaciones que cambian el sentido : la sustitución de una base por otra afecta a una región exónica, el ARNm transcrito estará modificado y se producirá el cambio de un aminoácido por otro. Estas pueden ser de dos tipos:

Mutación neutra o conservadora: porque el aminoácido cambiado sea muy parecido al original y las consecuencias en la proteína no son a penas apreciables en su función.

Mutación no conservadora : el aminoácido sustituido se produce en un lugar fundamental de la proteína- sitio activo o dominio estructural- perdiendo totalmente su función biológica.

o Mutaciones que cambian el marco de la lectura: se produce cuando tiene lugar la inserción o delección de un nucleótido en ambas cadenas, produciéndose el cambio de sentido en el que se leerán las bases y alterando toda la secuencia de los aminoácidos desde el lugar de la mutación. Solo en le caso de que se produzca el cambio en tres bases no se producirá el cambio de sentido.

o Mutación sin sentido: tiene lugar cuando la sustitución, inserción o delección transforma un triplete codificante en uno de terminación, por lo que cesará la síntesis de la cadena y por lo tanto afectará gravemente a la estructura y función de la proteína.

Mutaciones cromosómicas:Son cambios en la estructura normal de los cromosomas, la secuencia de nucleótidos en el ADN es alterada y como consecuencia también el mensaje transmitido al ARNm al efectuarse la transcripción.

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Están producidas por la alteración de la estructura o la composición química de un gen al alterarse una sola base.El gen mutante será una variación del gen original, al que denominamos silvestre. Mediante este mecanismo se han obtenido a lo largo de la evolución versiones nuevas de un mismo gen que denominamos alelos. Ello confiere a este tipo de mutaciones gran importancia en la evolución de las especies.Un caso importante de mutación génica es el causante de la anemia falciforme o drepanocítica, que se caracteriza porque quienes la padecen presentan eritrocitos deformados, en forma de hoz. Para que se presente esta deficiencia es suficiente con que se dé en una o en las dos cadenas β que conforman la hemoglobina, la sustitución de un aminoácido de ácido glutámico por una valina

Son cambios por la pérdida o ganancia de una parte del cromosoma o por algún cambio en el orden de la secuencia de nucleótidos.Durante la meiosis los cromosomas sufren roturas y uniones, lo cual facilita una mayor diversidad en el reparto de los genes de un individuo entre los cromosomas presentes en sus gametos; esto puede motivar la aparición de errores. Hay cuatro tipos:

• Delección :Se produce al perderse una parte del cromosoma y, por consiguiente, se pierde parte de la información genética. La pérdida puede afectar a un extremo del cromosoma (deficiencia) o a una porción central (intercalar), y en cualquier caso puede manifestarse claramente en el fenotipo del individuo afectado.Cuanto mayor sea la porción perdida, mayor será el número de genes perdidos y más importantes sus efectos.

Un caso muy conocido es el síndrome de maullido de gato o de Lejeune, que se debe a una delección en el cromosoma 5 y que causa retraso físico y mental de por vida y que emiten sonidos semejantes a los de un maullido de gato al no tener bien desarrolladas sus cuerdas vocales.

• Duplicación :Se presenta cuando un cromosoma tiene alguna fracción repetida, lo que supone un aumento de tamaño y de los genes contenidos en el cromosoma afectado.Puede producirse a la vez una delección y duplicación durante la meiosis, como sucede en el síndrome de la duplicación deficiente que afecta al cromosoma 3, y que produce: cráneo cónico, paladar alto y hendido, cuello y miembros cortos, nariz proyectada hacia delante...

• Translocación :Es un cambio de orden en la secuencia de nucleótidos, que se puede producir en un cromosoma o entr e dos cromosomas no homológos; esto sucede cuando los cromosomas se rompen y luego se unen de manera incorrecta.

Un caso de translocación entre el cromosoma 15 y el 21, apareciendo la mayor parte del 21 unido al 15, puede causar en los humanos un tipo de síndrome de Down, más conocido como mongolismo• Inversión : Se produce cuando un cromosoma se rompe y después alguna de las porciones resultantes se vuelve a unir, pero con el orden de su secuencia invertido.Esto no supone pérdida de información pero puede dificultar o impedir la funcionalidad de los genes, ocasionando alguna enfermedad.

Mutaciones genómicas:Son mutaciones que afectan al genóma, es decir, al número de cromosomas de alguna o de todas las células de un individuo.Éstas se suelen producir por error en la separación (disyunción) de los cromosomas durante la mitosis o meiosis. Como consecuencia de la no disyunción de los cromosomas, puede obtenerse gametos con toda la dotación cromosómica del individuo (célula diploide), con algún cromosoma de más o de menos.Lo normal es que los gametos sean haploides, si un gameto, diploide por error se une a otro haploide normal, se formará un cigoto triploide; si los dos gametos son diploides, se formará un cigoto tetraploide.Las células e individuos que tienen más de dos veces su número haploide de cromosomas de denominan poliploides.El poliploidismo se da de forma natural y con bastante frecuencia en vegetales, de la misma o de diferente especie, y ha sido utilizado en experimentos de laboratorio para obtener especies en las que se mejore alguna de sus propiedades, de modo que soporten mejor la sequía o sean más resistentes a las plagas. En animales no suelen ser viables las células poliploides, pueden darse en animales muy inferiores.

Por errores en la disyunción de los cromosomas homólogos durante la mitosis o meiosis puede suceder que las células tengan algún cromosoma de más o de menos, en estos casos se trata de aneuploidias y pueden verse afectados uno o más cromosomas: si falta un cromosoma se habla de monosomía (2n – 1) y si hay un cromosoma de más es una trisomía (2n + 1).

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En los humanos son bastante conocidas algunas aneuploidias que pueden ser tanto de autosomas como de cromosomas sexuales, y en muchos casos son causa de muerte temprana; por tener un grupo de características o síntomas representativos que aparecen simultáneamente se denominan síndromes.

ANEUPLOIDIAS EN LOS AUTOSOMAS

SÍNDROME MUTACIÓN CARACTERÍSTICAS

Síndrome de Down Trisomía del par 21

Ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha y cara redondeada.

Síndrome de Edwards

Trisomía del par 18

Boca y nariz pequeñas, deficiencia mental, lesiones cardiacas, membrana interdigital.

Síndrome de Patau Trisomía del par 13

Labio leporino, paladar hendido, deficiencias cerebrales y cardiovasculares.

ANEUPLOIDIAS EN LOS CROMOSOMAS SEXUALES

SÍNDROME MUTACIÓN CARACTERÍSTICAS

Síndrome de Klinefelter

Uno o más cromosomas X en exceso

Sexo masculino, esterilidad, deficiencias mentales y algunos caracteres sexuales 2º femeninos.

Síndrome de Turner Monosomía del cromosoma X

Sexo femenino, esterilidad, baja estatura, tórax ancho.

Síndrome de triple X Tres cromosomas X(XXX)

Sexo femenino con órganos genitales atrofiados, fertilidad limitada.

Síndrome de la doble Y

Dos cromosomas Y(XYY)

Varones de elevada estatura, agresivos, bajo coeficiente mental.

♦ LAS MUTACIONES Y LA EVOLUCIÓNLa evolución es el proceso mediante el cual las poblaciones modifican sus características genéticas en el transcurso del tiempo.

La gran diversidad de los seres vivos actuales permite aceptar que en ella pueden haber influido cambios genéticos heredables, afirmados por una selección natural y por el azar. Los genes pueden cambiar y las mutaciones que favorecen la supervivencia de los individuos tienden a perpetuarse.

El conjunto de genes de una población, formado por todos los alelos de genes que poseen los individuos que la conforman, constituye el pool génico de la misma. La presencia de una combinación favorable de alelos en un individuo favorece su supervivencia y, como consecuencia, su reproducción, con lo que la frecuencia de esos alelos entre los miembros de la población tiende a aumentar.

El intercambio de alelos entre individuos de distintas poblaciones (flujo génico) es causante de una mayor variabilidad de genes entre los miembros de una población y disminuye las diferencias entre las poblaciones implicadas; el flujo genético actúa en sentido contrario a la selección natural, dificultando la aparición de nuevas especies.

Los principales agentes de variabilidad y diversidad genética son la recombinación genética y la mutación.La recombinación genética consiste en una reordenación de los genes ya existentes en la población, que puede traducirse en la aparición de nuevos genotipos, pero no nuevo material hereditario.Las mutaciones, por el contrario, permiten la parición de genes que antes no existían, por lo cual las posibilidades biológicas se amplían enormemente. Se produce así una evolución molecular que se reflejará en las características biológicas de los individuos.

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Evolutivamente, las mutaciones más importantes son las que actúan de forma repetida sobre un determinado gen (mutaciones génicas recurrentes) y favorecen cambios rápidos (a escala evolutiva).La importancia de las mutaciones se pone de manifiesto durante la adaptación de una población a un entorno nuevo. En estos casos, la presión selectiva aumenta mucho y favorece la supervivencia de aquellos individuos que portan las mutaciones adaptativas favorables.Las mutaciones cromosómicas tienen un gran interés en los procesos evolutivos, ya que puede originar la evolución de una molécula a partir de una original por duplicación de fragmentos del gen. (Hemoglobina).Las mutaciones genómicas contribuyen a la evolución, sobre todo en especies vegetales, que las toleran mejor que los animales

MUTACIONES Y CANCEREl cáncer se origina por la transformación de células normales en células cancerosas o tumorales, células que han recuperado la capacidad de división prácticamente ilimitada (totipotencia).Las células tumorales pierden el control general del ciclo celular al que están sometidas todas las células, convirtiéndose en células casi embrionarias, con capacidad de división ilimitada, forman como consecuencia una masa de células que recibe el nombre de tumor.Después de un tiempo algunas de estas células pueden abandonar el tumor primario, a través de los sistemas linfático o sanguíneo e incorporarse en otros tejidos generando tumores secundarios, dando lugar a lo que se denomina metástasis.

Para que se produzca un cáncer no es suficiente una sola mutación, sino un conjunto de mutaciones y alteraciones en una única célula, que por multiplicación clonal se van amplificando, haciéndose cada vez más peligrosos.

• En primer lugar es necesario que determinados agentes mutagénicos causen mutación en la secuencia de unos genes, llamados proto-oncogenes, que están relacionados con la activación de la división de las células normales, transformándolos en oncogenes, que producen, o bien exceso de un proteína normal, o bien una forma muy activa de una proteína mutada, que promueve al crecimiento sin control de la célula.Puede suceder que la mutación no sea en la parte estructural del gen, sino en secuencias reguladoras del propio gen, o por inserción de un promotor muy potente como consecuencia de la recombinación génica; o bien por la acción de un retrovirus que inserte un oncogén en el cromosoma.

• En segundo lugar es necesario que se produzca una mutación en los genes supresores de tumores, cuya función es detener la división celular. Estos genes se activan cuando las células presentan graves alteraciones en su ADN y les inducen suicidio celular o apoptósis. Las células tumorales tienen inactivados estos genes, por lo que no se suicidan ante sus alteraciones.Además tienen activada la telomerasa, la enzima que repara el acortamiento del telómero, que sucede cada vez que una célula se divide, adquiriendo así, la inmortalidad propia de las células embrionarias.

• Además es necesario que produzcan alteraciones que permitan la formación de vasos sanguíneos que irriguen y nutran las células cancerosas y les permitan abandonar el tumor primario y provocar la metástasis.

El cáncer es un enfermedad genética, porque su causa es debida a mutaciones de diversos genes, pero generalmente, no es hereditaria, ya que las mutaciones aparecen en células somáticas, solo será hereditario, si la/s mutaciones aparecen en células germinales (óvulos o espermatozoides). Puede suceder que se hereden ciertos genes mutados, y por tanto, la predisposición genética a padecer ciertos tipos de cánceres, si se producen nuevas mutaciones producidas por agentes mutágenos ambientales.

Para prevenirlo, debemos evitar el tabaco, el alcohol y mantener una dieta alimentaria saludable que nos va a evitar la acción de los radicales libres que produzcamos de forma natural en las mitocondrias.Para ello debemos mantener una dieta baja en calorías, pero sin carencias, rica en alimentos frescos, frutas y verduras de distintos colores, sin exceso de cocción, pues nos van a aportar distintos tipos de nutrientes, pescados azules, pequeñas cantidades de frutos secos (ricos en oligoelementos y ácidos grasos piliinsaturados), aceite de oliva virgen, lo que es en fin una dieta mediterránea. Evitar las carnes rojas, los embutidos ya que contienen demasiada sal, las salazones, las frituras, las grasas animales saturadas y por supuesto no tomar un exc3so de glucosa que dan lugar a productos que causan agentes mutagénicos y se acumulan además en forma de grasa.

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8. PROTEOMA Y PROTEÓMICA

El principio de Badle y Tatum de un gen-una enzima parece ser que se ha quedado obsoleto. Actualmente se sabemos que hay genes que codifican para mas de una enzima, y hay enzimas para cuya síntesis se requiere más de un gen, además hay caracteres que requieren de la acción de más de una enzima. Todo esto nos lleva a pensar que para conocer los caracteres de un organismo no basta con conocer sus genes, sino que habrá que conocer también sus proteínas.

De la misma manera que hablamos del genoma como el conjunto de genes presentes en un organismo, hablamos actualmente de proteoma como el conjunto de proteínas presentes en un organismo. La proteómica es la ciencia que estudia el proteoma de los organismos.No existe una correspondencia biunívoca entre los genes y las proteínas. Por ejemplo, si en la especie humana se estima que hay 23.000 genes, también se estima que hay del orden de 108 de proteínas.

La razón de que hay más proteínas que genes es triple: los splicing o eliminación de los intrones, como ya hemos comentado, los exones pueden

unirse de varias formas, e incluso no unirse todos, dando lugar a diferentes secuencias de proteínas, y todo esto dependiendo de las condiciones físico –químicas en que se encuentra la célula.

La maduración postraduccional, como hemos comentado todo tipo de cambios que puede presentar la cadena de aminoácidos, después de ser traducida, eliminación de algún aminoácido, unión de grupos protéticos, unión a otras cadenas de aminoácidos para alcanzar una estructura cuaternaria... todos estos cambios pueden ser diferentes en diferentes condiciones de la vida celular.

La tercera razón es la presencia de genes polimórficos, son genes que pueden presentar variaciones en la secuencia de nucleótidos que no afectan a la funcionalidad de la proteína que codifican, pero si la secuencia de aminoácidos.

Los dos primeros fenómenos nos hablan de que un individuo puede presentar proteínas diferentes en momentos diferentes de su vida, el tercero nos habla de la variabilidad de proteínas entre los distintos individuos de una especie.

9. EPIGENOMA HUMANO

El epigenoma es el conjunto de secuencias de ADN que contienen información epigenética capaz de controlar directamente nuestros genes.

Una de los descubrimientos mas interesantes ha sido descubrir que cuando comparamos nuestro genoma humano con el de otras especies como el chimpancé, el parecido es enorme, del 99%. Lo que nos hace humanos no es la aparición de nuevos genes sino la combinación original de secuencias reguladoras, localizadas en esa parte del genoma oculto, capaz de controlar la expresión de los genes activándolos y modulando su funcionamiento.Esta capa informativa oculta, que es capaz de controlar la expresión de nuestros genes, es también heredable y se denomina epigenética.La epigenética es el conjunto de cambios en el ADN, reversibles y heredables que no afectan a la secuencia de nucleótidos de los genes, pero sí son capaces de alterar su expresión, haciendo que unos se expresen y otros no en función de las condiciones medioambientales.

La epigenética estudia las modificaciones heredables de la función génica que se producen sin que haya habido un cambio (una mutación) en la secuencia del ADN.

Los componentes epigenéticos pueden sufrir cambios y ser modelados por el ambiente en el transcurso de nuestra vida: por las enfermedades, el estilo de vida, los hábitos alimentarios, etc. Así, por ejemplo, dos gemelos que tienen el mismo ADN, si crecen y se desarrollan en ambientes distintos, algunas de sus moléculas pueden resultar alteradas de diferente manera, provocando que algunos de sus genes estén activos en un gemelo y en el otro no, lo que al cabo de los años podría alterar su apariencia y su comportamiento.Las mutaciones genéticas son irreversibles, pero los patrones epigenéticos son reversibles y se pueden modificar con el paso de los años en función del ambiente, por lo que pueden influir en el envejecimento y en el desarrollo de enfermedades como el cáncer.

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Los mecanismos por los que se produce la herencia epiegenética y mediante los que se decide que genes se expresarán y cuales no, son de distintos tipos y vamos a destacar algunos como: *patrones de metilación del ADN, *la acetilación, fosforilación y metilación de las histonas.

Actividad46:Cuando el mecanismo de replicación del ADN no funciona de forma correcta se producen errores en la molécula de ADNa) ¿qué nombre reciben dichos errores?b) ¿cómo se producen?c) Describe las consecuencias que estos errores tienen para el individuo y la relación existente con algunos factores ambientales.

Actividad47:Indica las diferentes consecuencias que pueden darse si una mutación se produce en una célula somática o en un gameto.

Actividad48:¿Por qué la mayoría de las mutaciones son recesivas?.

Actividad49:¿Por qué son menos perjudiciales las translocaciones que las delecciones cromosómicas?

Actividad50:Define y diferencia los siguientes pares de conceptos: trisomía/ triploidía; autopoliploidía/alopoliploidía.

Actividad51:¿Por qué son importantes las mutaciones en la evolución?

Actividad52:¿Qué es un oncogén? ¿Cómo influyen las mutaciones en el desarrollo del cáncer?

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10. EJERCICIOS DE SELECTIVIDAD BIOQUÍMICA

1. El agua es la molécula más abundante en la materia viva. a) Explique dos propiedades del agua (1 punto) b) Explique dos funciones del agua en los seres vivos (1 punto)

2. En relación con las sales minerales: a) Explique las formas en que se pueden encontrar las sales minerales en los seres vivos, ponga un ejemplo de cada una de ellas e indique su función (1 punto)b) En relación con la célula explique los siguientes términos: medio externo isotónico, medio externo hipertónico, medio externo hipotónico, e indique en qué consiste la ósmosis (1 punto).

3. Los glúcidos son biomoléculas que desempeñan diversas funciones esenciales par el organismo.a) Enumere dos tipos diferentes de glúcidos y ponga un ejemplo de cada uno de ellos (0,5 puntos). b) Enumere dos tipos de asociación entre glúcidos y otras biomoléculas (0,5 puntos). c) Explique dos de las funciones que desempeñan los glúcidos en el organismo y ponga un ejemplo de glúcido en cada una de ellas (1 punto)3 (bis). Las siguientes figuras corresponden a dos moléculas, obsérvalas y contesta a las siguientes preguntas:

4. Con relación a la célula vegetal: a) Explique la composición química de la celulosa (0,5 puntos) b) Indique a qué grupo de biomoléculas pertenece la hemicelulosa (0,5 puntos). c) Indique la localización de la celulosa en dicha célula (0,5 puntos). d) Cite dos biomoléculas presentes en las células, vegetales o animales, con idénticas características químicas a los anteriores (0,5 puntos).

5. En relación con los glúcidos: a)Indique si los siguientes compuestos: Sacarosa, almidón, glucógeno y lactosa son disacáridos o polisacáridos (1 punto) b)En relación con los compuestos indicados en el apartado anterior, indique en qué tipo de célula, animal o vegetal, se encuentran los homopolisacáridos y cuál es su función (1 punto)

6. Los lípidos constituyen un grupo de biomoléculas estructural y funcionalmente muy heterogéneo. a) Describa la estructura general de dos tipos diferentes de lípidos (1 punto). b) Indique cuatro funciones que desempeñan los lípidos en el organismo (1 punto).

7. Los fosfoglicéridos son lípidos complejos que poseen un comportamiento anfipático. a) Explique su composición química y haga referencia al tipo de enlaces entre sus componentes (1 punto). b)¿En qué estructura celular se localizan de forma mayoritaria los fosfoglicéridos?. Explique el "comportamiento anfipático" y su importancia en la organización de esa estructura (1 punto).

8. Dada la fórmulas siguiente contesta a las preguntas:

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a) ¿de qué tipo de molécula se trata?b) ¿qué tipo de enlace señala la flecha?c) Indica las propiedades de solubilidad de esta moléculad) ¿qué funciones llevan a cabo en los seres vivos?

a) ¿de qué moléculas se trata?b) ¿Qué es un carbono asimétrico? ¿Poseen alguno estas moléculas?c) ¿qué tipo de enlace aparece en la molécula 2ª? ¿Tiene poder reductor?d) ¿Cuál es la función de estas moléculas y su interés industrial?

9. Los triacilglicéridos o grasas son utilizados en la alimentación humana. a) Explique su composición química (0,5 puntos). b) Explique la diferencia, desde el punto de vista químico, entre los aceites (grasas líquidas a temperatura ambiente) y los sebos (grasas sólidas a temperatura ambiente) (0,5 puntos). c) Explique en qué consiste la saponificación (0,5 puntos). d) Mencione dos grupos de lípidos insaponificables (0,5 puntos).

10. Relacionado con los lípidos:a) Explica qué es un lípido saponificable (0,5 puntos)b) Explica la composición química de los fosfoglicéridos (fosfolípidos) (1 punto)c) Cite la función biológica más importante de los fosfolípidos e indique su disposición en la célula. (0,5 puntos)

11. Con relación a las enzimas y vitaminas: a) Explique los siguientes términos: enzima, cofactor, coenzima y vitamina (1 punto) b) Cite dos vitaminas mencionando en cada caso una anomalía carencial, e indique si son liposolubles o hidrosolubles (1 punto).

12. En relación con la estructura de las proteínas: a) Defina en qué consiste la estructura primaria de una proteína (0,5 puntos). b) Mencione dos tipos de estructuras secundarias y señale qué tipo de enlaces mantienen estas estructuras (0,5 puntos). c) Explique en qué consiste la estructura cuaternaria de las proteínas y mencione un ejemplo (0,5 puntos). d) Indique cómo se denomina el proceso por el que una proteína pierde su estructura terciaria o globular y cite una causa que lo desencadene (0,5 puntos).

13. ¿Cómo afectaría a la función de la hemoglobina y mioglobina un cambio brusco en el pH de la sangre?

14. Dado el esquema siguiente:

15. con respecto a la fórmula adjunta, contesta:

16. Con relación a los ARN de células eucarióticas: a) Indique las clases de ARN que conozca (0,75 puntos). b) Explique la función de cada uno de ellos (0,75 puntos). c) Explique brevemente el proceso de maduración del ARN (0,5 puntos).

17. Observa el esquema adjunto y responde:

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a) ¿De qué tipo de molécula se trata?b) ¿cuáles son sus unidades estructurales?c) ¿De qué macromolécula forma parte?d) ¿en qué orgánulos celulares se localiza dicha macromolécula?

a) ¿A qué clase de molécula corresponde?b) ¿Qué tipo de conformación espacial adquiere?c) ¿Qué elementos estructurales se destacan en esta conformación?d) ¿qué función desempeña esta molécula?

a) ¿Qué tipo de enlace se observa en él?b) ¿tiene ese enalece capacidad de rotación? Razónalo.c) ¿Son estos enlaces responsables de la estructura secundaria?. Razónalo.

18. En relación con el ácido desoxirribonucléico (ADN): a) ¿Cuál es la composición química del ADN? (0,5 puntos). b) Indique la importancia biológica de la estructura primaria del ADN (0,5 puntos). c) Explique el modelo de la doble hélice de ADN (Watson y Crick) (1 punto).

19. El dogma central de la biología molecular se puede representar esquemáticamente de la siguiente manera: ADN ® ARN® proteína.

a) Indique las diferencias que existen entre la composición y estructura del ADN y del ARN (1 punto).b) Indique el nombre de los procesos ADN ® ARN y ARN ® proteína e indique en qué parte de la célula eucariótica se producen (0,5 puntos).c) Mencione tres tipos distintos de ARN y cite el proceso que permite el paso de ARN a ADN (0,5 puntos).

20. .- Con relación a la biosíntesis de proteínas en células eucarióticas:a) Mencione el nombre del proceso e indique su localización celular (0,5 puntos).b) Indique el nombre de la molécula que lleva el codón y el nombre de la molécula que lleva el anticodón (0,5 puntos).c) Indique la función del ARN transferente en este proceso y explique la relación entre su estructura y su función (1 punto).

21. La siguiente secuencia de ADN corresponde a un fragmento de un gen:3' GGCAATATCCGA 5'a) Indique la secuencia de nucleótidos de su ARNm y la polaridad de la secuencia (0,5 puntos).b) Mencione el número máximo de aminoácidos que se sintetizarán en el proceso de traducción (0,5 puntos).c) Introduzca una mutación puntual (génica) en la secuencia de ADN e indique una posible consecuencia de la mutación en la secuencia de aminoácidos de la proteína (0,5 puntos).d) Explique dos posibles efectos de la mutación puntual para la célula (0,5 puntos).

22. En la replicación del ADN:a) ¿Qué significa que la replicación del ADN es semiconservativa? (0,5 puntos).b) ¿Qué significa que la replicación del ADN es bidireccional? (0,5 puntos).c) Explique las semejanzas y diferencias en la síntesis de las dos cadenas de ADN en una horquilla de replicación (1 punto).

23. La expresión de los genes es un proceso universal de todos los seres vivos.a) ¿Cuál es la naturaleza molecular de los genes? (0,5 puntos).b) Explique los dos procesos fundamentales que tienen lugar en la expresión de un gen (1 punto).c) En los organismos eucarióticos ¿dónde tienen lugar los dos procesos anteriores? (0,5 puntos).

24. La siguiente secuencia polinucleotídica corresponde a un fragmento del inicio de un gen de una cepa bacteriana:3' TACAATTCCCGGGCAACACAC 5'a) Escriba la secuencia de bases del ARN mensajero que se puede sintetizar e indique su polaridad (0,5 puntos).b) ¿Cuál es el número máximo de aminoácidos que puede codificar este fragmento? (0,5 puntos).c) ¿Qué características del código genético ha utilizado para determinar el número de aminoácidos? (0,5puntos).d) Si se detectara una variante de la cepa que produjera un polipéptido de cinco aminoácidos, ¿cómo pudo producirse la variante? (0,5 puntos).

25. En relación con la expresión de la información genética:a) Cite y defina los dos procesos que tienen lugar en la expresión de la información genética (1 punto). b) Dónde tienen lugar los procesos anteriores en células procariotas y eucariotas (1 punto).

26. La transcripción y la traducción son procesos fundamentales en la célula eucariota. a) Defina y distinga entre ambos procesos e indique en qué parte de la célula se produce cada uno de ellos (1 punto).b) Nombre los tipos de ARN que intervienen en la traducción y explique la función de cada uno de ellos.(1 punto).

27. Con relación a la biosíntesis de proteínas en células eucarióticasa) Mencione el nombre del proceso e indique su localización celular (0,5 puntos).b) Indique el nombre de la molécula que lleva el codón y el nombre de la molécula que lleva el anticodón (0,5 puntos).c) Indique la función del ARN transferente en este proceso y explique la relación entre su estructura y su función (1 punto).

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28. Un determinado fragmento de ADN tiene la siguiente secuencia de nucleótidos en una de las cadenas: ...3´TTCCAGCAT...5´

a) ¿Cuál debe ser la secuencia de nucleótidos de la otra cadenas? Marque los extremos 3¨y 5´ (0,5 puntos)b) Si la enzima ARN polimerasa lee este segmento de ADN ¿Cuál debe ser la secuencia de nucleótidos de la cadena de ARN mensajero?. Marque los extremos 3´y 5´(0,5 puntos)c) Defina los siguientes términos de mutaciones puntuales (génicas): mutación silenciosa, y mutación de cambio de sentido. Indique las consecuencias que tendrían estas mutaciones en la secuencia de aminoácidos codificada (1 punto)

29. Con relación al proceso de replicación del ADN:a) Nombra las proteínas y enzimas que intervienen en la etapa de desenrrollamiento y apertura de la doble hélice y explique sus funciones (1,5 puntos)b) Explique dos diferencias en el proceso de replicación del ADN en organismos procariotas y eucariotas (0,5 puntos)

30. Con relación a la etapa de iniciación de la síntesis de una cadena polipeptídica (primera etapa de traducción):a) Qué elementos constituyen el complejo de iniciación ¿(1 punto)b) ¿Qué elementos constituyen un ribosoma completo y funcional? (1 punto)

31. En el proceso de replicación del ADN bacteriano (Eschericia coli):a) Explique el significado de los siguientes términos: replicación semiconservativa y replicación bidireccional (0,5 puntos)b) Explique brevemente el mecanismo de la síntesis del ADN en la cadena retardada (1,5 puntos)

40. Con relación a las mutaciones.a) Defina qué es una mutación puntual (génica) e indique el proceso celular responsable de la aparición de este tipo de mutaciones (0,5 puntos).b) En la siguiente secuencia de nucleótidos de una cadena de ADN: 3´ATGCCA 5´introduzca una mutación puntual y señale el tipo de mutación producido (0,5 puntos).c) Defina qué es una mutación cromosómica y ponga un ejemplo (0,5 puntos).d) Establezca la relación entre mutación y evolución (0,5 puntos).

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