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Polimorfismo farmacéutico Repercusiones industriales y farmacocinéticas

Á M B I T O F A R M A C É U T I C O

F a r m a c o c i n é t i c a

El polimorfismo farmacéutico es la capacidad de los principios activos para adoptar

diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del

empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoquímicas

específicas en las que se realiza la síntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende

el tema de las aplicaciones terapéuticas por sus repercusiones farmacocinéticas y

afecta al mundo de la industria, donde genera un número importante de patentes

y conflictos derivados de ellas.

ÁFRICA MARTÍN ISLÁNA y ESTHER MOLINA MONTESB

aLICENCIADA EN FARMACIA. BECARIA PREDOCTORAL DEL CSIC Y EXPERTA EN POLIMORFISMO DE FÁRMACOS.bLICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGÍA DE LOS ALIMENTOS.

Farmacocinetica 29/8/06 14:29 Página 94

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El término multidisciplinar «polimorfismo»,del griego poli (varios) y morfos (formas), in-dica la diversidad de un fenómeno, hecho uobjeto. En el mundo de la química aparece

por primera vez cuando Mitscherling (1882), duranteel estudio de arseniatos y fosfatos, observó que com-posiciones idénticas cristalizaban con diferentes for-mas. Ello llevó a sospechar en principio y a demostrarmás tarde que algunas especies químicas son capacesde agruparse en el espacio de forma variada, con loque originan fases cristalinas con propiedades diversasen cada caso. Actualmente, el polimorfismo cristalinoes la capacidad que tiene un compuesto para formarestructuras diferentes y se denomina polimorfo a cadaforma en que un compuesto es capaz de cristalizar.En general, cada polimorfo presenta una simetría ca-racterística (grupo espacial), pero esto no es una con-dición necesaria.

El concepto de polimorfismo se ilustra en formaclásica con el bien conocido caso del carbono, quepresenta 4 polimorfos sólidos con propiedades muydiferentes entre sí (diamante, nanotubos, grafito y fu-llerenos). En el diamante, cada átomo de carbono seune a otros 4 y forman una red tridimensional muycompacta, de ahí su extrema dureza y su carácter ais-lante. En el grafito, los átomos de carbono están dis-tribuidos en capas paralelas unidas débilmente entresí. Los deslizamientos entre las capas ocurren sin granesfuerzo, y de ahí su capacidad lubricante, su uso enlapiceros y su utilidad como conductor. Por otra par-te, la gran dureza en las direcciones paralelas permiteque el grafito se use para fabricar compuestos muy rí-gidos y de gran dureza (fibra de carbono). Ambos po-limorfos son muy diferentes en su origen y en susaplicaciones. El diamante se forma a muy altas presio-nes y temperaturas. El grafito puede cristalizar en lascondiciones atmosféricas. Uno es aislante eléctrico, elotro no. Uno es buen conductor térmico, el otro no.El diamante es transparente, presenta alto índice derefracción y fuerte dispersión. El grafito es negro yopaco. Y, a modo de ejemplo en cuanto a aplicacio-nes terapéuticas: uno es poco adsorbente y el otromuy adsorbente. Los otros polimorfos del carbono(nanotubos y furellenos) pueden considerarse estadosintermedios entre grafito y diamante. Estos compues-tos se estudian actualmente para aplicaciones microe-lectrónicas (nanotecnología y nuevos materiales) ycomo encapsuladores de fármacos de liberación pro-longada.

Se entiende bien que si un compuesto formado apartir de un sólo elemento (el carbono) da lugar a lasposibilidades esbozadas anteriormente, los fármacos,cuya composición química y estructural es muchomas compleja —algunos fármacos pueden tener pesosmoleculares de miles de daltons— y los excipientespueden dar lugar a una casuística mucho más amplia.

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Borka and Haleblian1 (1990) publicaron un lista decompuestos farmacéuticos que incluía a 614 princi-pios activos y 23 excipientes con capacidad polimórfi-ca (tabla 1). Algunas de esos fármacos, como el para-cetamol, son líderes en el mercado (fig. 1), y algunosgrupos químicos presentan una alta tendencia a for-mar polimorfos, como es el caso de los esteroides(67%), sulfamidas (40%) y barbitúricos (63%).

Consecuencias farmacológicas e industriales

Ha quedado claro que si un fármaco presenta dos omás polimorfos, se debe a que a pesar de que sonentidades químicamente idénticas pueden dar com-puestos físicamente diferentes y consecuentementelas características que derivan de su estructura enestado sólido también difieren. Tales propiedadesson de tipo físico (dureza, densidad, conductividadeléctrica o térmica), fisicoquímico (adsorción, esta-bilidad, punto de fusión), químico (reactividad, es-tabilidad, solubilidad, superficie específica), tecno-lógico (piezoelectricidad, magnetismo, refracción,reflexión y absorción de la luz), farmacológico(biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, con-traindicaciones, efectos secundarios), etc. Algunasde estas propiedades son decisivas a la hora de selec-cionar el compuesto para aplicaciones farmacológi-cas específicas. Tan sólo de forma ocasional, dife-rentes polimorfos de un fármaco presentarán idénti-cos comportamientos cuando pasan a solución.También se da la posibilidad de que varios polimor-fos coexistan como resultado del mismo proceso in-dustrial.

El número de polimorfos en el que un compuestoes capaz de cristalizar es variable. Así, a mayor flexi-bilidad molecular, mayor número de posibilidadesde configuración. La flexibilidad molecular se refie-re a la capacidad molecular para adoptar distintasformas en sucesivos instantes (p. ej., isómeros).

No hay una norma internacional para la nomen-clatura de polimorfos de una especie química y loscriterios utilizados son muy variados. Los compues-tos orgánicos, incluidos por la mayoría de fármacos,se nombran mediante números arábigos (1, 2, 3...),romanos (I, II, III, IV...), letras latinas mayúsculas ominúsculas (a, b, c... o A, B, C,...), letras griegas (a,b, x...) o incluso por propiedades descriptivas u or-ganolépticas (forma roja, de baja temperatura, mo-dificación metaestable, etc.).

Conseguir una adecuada formulación suponecontrolar y caracterizar el polimorfo que presente eladecuado comportamiento farmacocinético y far-macológico. Ello depende principalmente de trescircunstancias.



Dificultad de elaboración de formas farmacéuticasa partir de polimorfos específicos

Un polimorfo puede presentar algunas propiedades in-deseables respecto a sus otras formas posibles, que pue-den imposibilitar la adecuada preparación industrial delos medicamentos. Aspectos como el grado de solubili-dad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad puedeimposibilitar operaciones tecnológicas de compresibili-dad, pulverización/molienda, liofilización, secado, etc.

En estos casos, es necesario elaborar fases puras enlos procesos industriales, para evitar la coexistencia depolimorfos con propiedades indeseables. La produccióndel fármaco ritonavir tuvo que suspenderse porque du-rante su fabricación se formó un polimorfo adicionalque no había sido descrito previamente en los ensayosclínicos y que producía una inadecuada disolución delmedicamento. Los pacientes tratados con este inhibidorde la proteasa HIV tuvieron que sustituir temporal-mente la administración en cápsulas por formas farma-céuticas líquidas, mientras el laboratorio rediseñaba unnuevo proceso de síntesis del ritonavir libre de poli-morfos indeseables. Ello pudo realizarse a causa del es-tricto control de producción y de la alta capacidad



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Fig. 1. La molécula de paracetamol (B) puede cristalizar con dosempaquetamientos moleculares diferentes, generando dos poli-morfos (A y C) con propiedades fisicoquímicas diversas. En la repre-sentación de los polimorfos del paracetamol (A y C) se ha prescin-dido de los átomos de hidrógeno por simplicidad.

Fármacos Excipientes

• Acetazolamida • Ácido esteárico

• Acetohexamida • Ácidos grasos, alcoholes

• Ácido acetilsalicílico • Adeps sólido

• Allobarbital • Bases de supositorio

• Amoxilina • Butilhidroxyanisol

• Azaperona • Canola hidrogenada

• Benzocaína • Celulosa

• Cefazolina • Ciclodextrinas

• Cimetidina • Chenodeoxycholic ácido

• Codeína • Estearato magnésico

• Diclofenaco • Fosfato cálcico

• Digitoxina • Glicéridos

• Digoxina • Gliceromonoestearato

• Efedrina • Glicina hidroclorida

• Metildopa • Lípidos

• Nifedipina • Mentol

• Paracetamol • Oxalato cálcico

• Piroxicam • Parafina

• Reserpina • Sorbitol

• Resorantel • Sucrosa

• Resorcinol

• Riboflavina

• Rifampicina

Tabla 1. Algunos fármacos y excipientes con capacidadpolimórfica o pseudopolimórfica1

Un polimorfo puede presentar algunas

propiedades indeseables respecto a sus otras

formas posibles, que pueden imposibilitar

la adecuada preparación industrial

de los medicamentos

A

B

C






científica de los responsables del laboratorio. Simplesanálisis rutinarios del producto final posiblemente nohubieran puesto de manifiesto la existencia del poli-morfo indeseado.

Transformaciones polimórficas

En algunos casos, un polimorfo puede transformarseen otro que sea más estable termodinámicamente enun rango de temperatura y presión específica. Estopuede ocurrir con simples cambios ambientales de pre-sión y temperatura durante la producción, distribucióno almacenaje. Así, es frecuente la transformación depolimorfos durante tratamientos de molienda y secado.La simple existencia o ausencia de algunos excipientes,como los frecuentes microcristales de celulosa, puedencatalizar o inhibir estas transformaciones.

Por ejemplo, el antagonista del calcio Fostedil (dietil4-[benzotiazol-2-il] benzilfosfonato)2 presenta dos poli-morfos diferentes (I y II). Las concentraciones sanguí-neas se alcanzan con mayor velocidad en preparadosque contengan exclusivamente la forma II. No obstan-te, la forma más soluble (II) puede transformarse en lamenos soluble (I) mediante un sencillo mecanismo depulverización. Se estima que la conversión es total des-pués de 2 h de tratamiento mecánico, aunque la pre-sencia de microcristales de celulosa aumenta la resisten-cia a la molienda del preparado y retrasa la velocidadde conversión polimórfica.

Por otro lado, pueden ocurrir fenómenos de recrista-lizaciones durante la distribución y almacenamiento demedicamentos (fenómeno de caking). Para polimorfosaltamente higroscópicos, es indispensable asegurar lahermeticidad del medicamento, ya que el polimorfopodría disolverse y más tarde cristalizar en un polimor-fo diferente, o incluso incorporar moléculas de agua ensu estructura (solvatos).

Esta idea nos da pie para esclarecer unos términosque aparecen con frecuencia ligados a publicaciones ypatentes sobre polimorfos. Nos referimos concreta-mente a los conceptos de «pseudopolimorfismo» y «fár-macos solvatados».

En algunos polimorfos obtenidos por disolución, eldisolvente puede quedar adsorbido en la superficie delos cristales y, por tanto, permanecer ligado débilmenteal fármaco. Este fenómeno se llama pseudopolimorfis-mo. Mediante un calentamiento suave o simplementecon el transcurso del tiempo, el disolvente se volatizasin producir cambios apreciables en la estructura crista-lina del fármaco. En general, este proceso es reversible.Al no existir transformaciones que afecten a la estruc-tura cristalina, esto no se considera fenómeno de poli-morfismo. No obstante, ambos estados (con y sin sol-vente adsorbido) pueden presentar características fisico-químicas algo diferentes, como las organolépticas,higroscopicidad, solubilidad, etc.

En otras ocasiones, las moléculas de disolvente puedenquedar ligadas fuertemente a las del sólido con propor-ciones estequiométricas y en todo el volumen cristalino(solvatos). En este caso, al provocar por calentamiento lapérdida del disolvente, la totalidad de las moléculas delcristal se separan entre sí para reorganizarse posterior-mente con una nueva estructura cristalina o polimorfo.

A pesar de lo dicho, la industria farmacéutica consi-dera que los pseudopolimorfos y los solvatos son «ver-daderos» polimorfos. Por supuesto, esta denominaciónhay que tomarla en sentido estrictamente comercial,legal o administrativo, y nunca bajo estrictos criteriostermodinámicos. Sin duda, el concepto está mal em-pleado y el error tiene su origen en relacionar cristalesque, sin tener idéntica composición química, propor-cionan parecidos o similares comportamientos farma-cológicos cuando el principio activo se incorpora al servivo. Por ejemplo, unos cristales de principios activoshidratados (solvatos) y otros con los mismos principiosactivos, pero no hidratados (anhidros), que realmenteson especies químicas diferentes en estado sólido, pue-den ser considerados «verdaderos» polimorfos en el len-guaje farmacéutico y, por tanto, sometidos a patente.

Alteraciones de la biodisponibilidad del fármaco en función del polimorfo incluido en la forma farmacéutica

La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que pasainalterada al torrente sanguíneo para posteriormente fijar-se a sus receptores diana y ejercer la acción farmacológica.

En líneas generales, la concentración plasmática ensangre depende de la velocidad de liberación de lasmoléculas desde su forma farmacéutica, de la velocidadde disolución y de la velocidad de absorción. Comocada polimorfo presenta propiedades fisicoquímicas ca-racterísticas (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad),se comporta de forma diferente durante los procesos deliberación, absorción, distribución, metabolismo y eli-minación (conocido como proceso LADME). En oca-siones, estas diferencias producen alteraciones impor-tantes en la eficacia del tratamiento. Desde un puntode vista biofarmacéutico y para activos poco solubles,la velocidad de disolución de cada polimorfo será el

La industria farmacéutica considera que los

pseudopolimorfos y los solvatos son «verdaderos»

polimorfos. Por supuesto, esta denominación hay

que tomarla en sentido estrictamente comercial,

legal o administrativo, y nunca bajo estrictos

criterios termodinámicos



factor limitante de la absorción y su solubilidad depen-derá en cada caso de las energías reticulares del edificiocristalino por la distinta entalpía y punto de fusión quepresentan. La utilización de un polimorfo que tengauna adecuada solubilidad proporciona valores sanguí-neos suficientes para obtener la acción terapéutica,mientras que otra forma menos soluble, al disolverselentamente y en menor proporción, puede dar lugar aconcentraciones sanguíneas insuficientes para lograruna eficacia farmacológica. La elección de una formacristalina que se disuelva con una alta velocidad alcan-zará una concentración plasmática elevada en un inter-valo de tiempo pequeño, y tendrá una concentraciónmayor a la terapéutica (sobredosificación) y, conse-cuentemente, provocará toxicidad en el paciente.

A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfosdel palmitato de cloranfenicol3 (Pc) y cómo influyenen los preparados galénicos. Este antibiótico del grupode las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimor-fos diferentes (A, B y C) y una forma no cristalina oamorfa. La forma cristalina A es la única con caracte-rísticas farmacocinéticas aceptables para poder formu-larse en los preparados medicamentosos. El polimorfoB es altamente biodisponible, con lo que se consigueuna alta concentración plasmática que hace inefectivala dosis del fármaco al paciente por sobredosificación.Se estima que el 100% del fármaco es absorbido apro-ximadamente 1,5 h después de la toma. Por el contra-rio, el polimorfo C y la forma amorfa no consiguen al-canzar concentraciones suficientes para que el trata-miento sea efectivo.

Conflictos de patentes

Son estas diferencias, a veces pequeñas, en las propieda-des de los polimorfos de un fármaco (en el sentido am-plio del término) las que en numerosas ocasiones hanllevado a la industria farmacéutica a considerar a cadauno de ellos como fármaco independiente y potencial-mente patentable, sobre todo si cada forma presenta unacapacidad distinta en la actividad farmacológica.

Este hecho ha creado frecuentes conflictos entre la-boratorios farmacéuticos que disputan la legitimidadde cada polimorfo. Fue muy comentado el conocidocaso de Glaxo Wellcome frente a Novopharm por ladefensa de la patente de la ranitidina3, antiulceroso de-sarrollado por la empresa Glaxo en 1970. En su prime-ra patente se defendía el proceso de síntesis y obten-ción industrial del fármaco, caracterizando el productomediante espectroscopia de infrarrojos y difracción derayos X por método de polvo. En octubre de 1981,Glaxo descubrió que durante el secado de la ranitidinase formaba un nuevo polimorfo, diferente del descritoen la patente de 1971, por lo que 4 años más tarde pa-tentó este segundo polimorfo. En 1997, con la expira-ción de la patente de 1970, la empresa farmacéutica

Novopharm pretendió distribuir su propia ranitidina,pero Glaxo argumentó que podría infringir la patentedel segundo polimorfo, que no expiraba hasta 2002. Eneste conflicto, los tribunales dieron la razón a Novop-harm con el argumento de que a pesar de que ambospolimorfos tenían algunas propiedades fisicoquímicasdiferentes, no podían ser considerados fármacos inde-pendientes porque ambos eran terapéuticamente equi-valentes. Ello dio pie a que Novopharm y otras compa-ñías farmacéuticas comenzaran a distribuir el genéricodel antiulceroso. Este ejemplo puede servir para ilustrarhasta qué punto hay que hilar fino en temas de poli-morfismo farmacéutico, no solamente por los aspectossanitarios implicados, sino por los macroeconómicos.

Ensayos de preformulación: en busca del polimorfismo

Estos son los aspectos que más interesan al farmacéuti-co, dejando otros más alejados para los profesionales delderecho.

Previamente a la formulación de un fármaco y paragarantizar su máxima calidad, estabilidad y biodisponi-bilidad, es necesario caracterizarlo por medio de unprograma de preformulación. Es en este estadio críticodel desarrollo de un medicamento cuando se definensus propiedades fisicoquímicas en relación a los exci-pientes y al proceso de fabricación y es un objetivofundamental diseñar el sistema de liberación adecuado,según principios biofarmacéuticos. El control de la na-turaleza cristalina resulta fundamental, tanto para el fár-maco como para el excipiente, porque ha quedado cla-ro que cada uno de los polimorfos suele presentar unosparámetros fisicoquímicos tan diferentes a los otros co-

El farmacéutico comunitario debe conocer la influencia e

importancia que tiene la elección de un polimorfo u otro

durante su manufactura y la efectividad de éste en el tra-

tamiento farmacológico. En los casos en que cambios de

temperatura o una humedad relativa alta produzcan una

transformación de un polimorfo hacia otro, debe cono-

cer las condiciones de conservación del fármaco en la

oficina de farmacia, así como la de aconsejar al paciente

sobre su correcta conservación.

La actuación del farmacéutico comunitario para situacio-

nes que requieran la retirada del mercado de fármacos

polimórficos inadecuados es tan importante como pro-

porcionar la información adecuada a los pacientes trata-

dos con estos medicamentos. �

CONSEJOS DESDE LA FARMACIA

Conservación de los fármacos

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mo puedan ser los de especies químicas completa-mente distintas. Esto es extensible tanto al diseño yfabricación como a su almacenamiento, transportey dispensación.

Por lo que la identificación y caracterización detodas las posibles formas cristalinas (o polimorfos)en los que se puede presentar un fármaco, presentaun gran interés en las líneas de investigación y desa-rrollo del fármaco (ensayos de posformulación).Entre las técnicas de estudio más poderosas hay quecitar las espectroscopias de IR y masas, y sobre todola difracción de rayos X y neutrones (por cristalúnico o por polvo cristalino).

Actualmente es posible efectuar predicciones teó-ricas de polimorfos mediante poderosos programasde cálculo basados en mecánicas cuántica y molecu-lar. En ellos, las estructuras moleculares y cristalinasse predicen mediante largos y dificultosos cálculos,como métodos Montecarlo, mínimos cuadrados nolineales y simulated annealing. Constituyen una he-rramienta complementaria de gran valor en el desa-rrollo de estas investigaciones, pues permiten iniciarexperiencias de síntesis dirigidas específicamente aobtener nuevos y verdaderos polimorfos, cuya es-tructura se conoce previamente de forma virtual.

Conclusiones y papel del farmacéutico

• Es necesario controlar el efecto de los diferentesfactores que influyen en la aparición de un poli-morfo u otro, a fin de conocer la verdadera activi-dad farmacológica (palmitato de cloranfenicol,etc.), que en casos extremos puede llegar a produ-cir efectos farmacológicos antagónicos y/o tóxicos.

• De esta manera, la elección de la forma cristalinadeberá estar dictada por imperativos de biodispo-nibilidad, contrapesándola con la forma termodi-námicamente más estable para que ni durante elprocesado farmacéutico ni durante el envejeci-miento provoquen transiciones indeseadas. Ha detenerse muy en cuenta cómo se afecta a estas pro-piedades durante el procesamiento industrial,transporte y conservación.

• Con el objeto de proteger las patentes, la industriafarmacéutica debe identificar y caracterizar todoslos posibles polimorfos en que el fármaco puedecristalizar. La difracción de rayos X y los programasinformáticos de predicción teórica de polimorfosson una ayuda inestimable en este sentido. �

Bibliografía

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and patents. Oxford: Clarendon Press; 2002. p. 298-300.3. Bernstein J. Polymorphism in drug design and delivery. Prog

Clin Biol Res. 1989;289:203–15.

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