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REGULACION Y FISOPATOLOGiA DEL EJE HIPOTÁLAMO­HIPóFISO-SUPRARRENAL

NIEVES PoTAU

Dada la aplicación terapéutica de los esteroides suprarrenales, en especial los glucocorticoides en un amplio campo de procesos patoló­gicos, el conocimiento de la síntesis, secreción y regulación de los mis­mos tiene especial interés.

El término glucocorticoide tiene un significado limitado, ya que su acción metabólica no se limita a los hidratos de carbono, sino que también actúan sobre el metabolismo proteico y lipídico. La denomina­ción de terapéutica antiinflamatoria corticosteroidea o esteroidea engloba las glucocorticoides y los derivados sintéticos. Sin embargo no incluye el ACTH, hormona corticotropa, de naturaleza polipeptídica pero que por su acción y aplicación está relacionada con los glucocorticoides.

La corteza suprarrenal segrega en pequeñas cantidades tres tipos de esteroides con acciones biológicas distintas, los glucocorticoidc5, los mineralcortícoídes y los andrógenos.

El principal esteroide con acción glucocorticoidea producido por la suprarrenal es el Cortisol (hidrocortisona), con una producción diaria de 5-30 mg al día comprobada por dilución isotópica y que representa el 70 % de los esteroides suprarrenales. Los mineralcorticoides en franca desproporción, representan el 16 % de la que sólo un 1 % co­rresponde a la aldosterona (proceden te de la zona glomerular de la suprarrenal) y el otro 15 % a la corticosterona. La producción de andró­genos (dehidroepiandrosterona y androstendiona) corresponde a un 14 % en el adulto dado que en épocas prepuberales su producción es menor.

La síntesis esteroidea suprarrenal se inicia a partir del colesterol a través de un sistema enzimático. En primer lugar se ])toduce la actua­ción de la 20-22 desmolasa v pérdida de la cadena lateral. Posterior­mente por medio de una deshidrogenasa y una isomerasa se producirá un grupo ceto en el carbono 3 y el paso del doble enlace de ll 5-6 a ll 4-5.

Así tenemos la progesterona que para convertirse en hidrocortisona, corticosterona y aldosterona deberá sufrir tres hidroxilaciones suces ivas en los carbonos 17, 21 y 11.

Característica común de los corticosteroides es que poseen un grupo ceto en el carbono 3, un doble enlace en los carbonos 4-5 y un grupo hidróxílo en el carbono 21.

Una posterior hidroxilacíón en el carbono 18 de la corticosterona dará lugar a la aldosterona.

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El fallo de algún sistema enzimático involucrado en la síntesis de los esteroides suprarrenales da lugar al cuadro clínico conocido como Hiperplasia Suprarrenal Congénita. La forma más frecuente es debida al déficit de la 21-hidroxilasa lo que da lugar a una insuficiente produc­ción de cortisol y aldosterona e hiperplasia de la glándula estimulada por el ACTH , que sintetiza andrógenos en grandes cantidades y 17 OH progesterona, el esteroide previo al stop enzímático.

Una vez sintetizados los esteroides suprarrenales son vertidos al torrente sanguíneo donde se unen con una afinidad elevada a ~ globu­linas específicas, quedando una pequeña fracción libre, que es capaz de unirse a la fracción citosólica de la célula o receptor específico que transmitirá la información al núcleo para dar lugar a la acción biológica.

Los efectos biológicos producidos influyen sobre el metabolismo in­termediario, no sólo sobre el de los hidratos de carbono, sino sobre el metabolismo lipídico y proteico.

Sin embargo su aplicación terapéutica está basada fundamental­mente en su acción sobre el tejido mesenquimatoso.

El ACTH y los corticoides 2drenales son utilizados en tratamientos clínicos con carácter sustitutivo en la insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.

La estimulación de la suprarrenal con ACTH por inhibición del endógeno después de tratamiento prolongado con esteroides es otro ejemplo de terapéutica sustitutiva.

En la Hiperplasia Suprarrenal Congénita, dosis aproximadas de 20 mg/ m2 / día son suficientes para frenar la hipersecreción de ACTH e inhibir la hiperproducción de andrógenos.

La administración intermitente de ACTH durante prolongada tera­péutica esteroidea puede servir para mantener la suprarrenal más sen­sible al ACTH endógeno cuando el tratamiento es discontinuo.

Las dosis de sustitución suelen ser bajas, sin embargo hay que tener en cuenta que al no funcionar el eje normalmente, en situaciones de stress (infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc.) hay que aumentar estas dosis .

Las dosis farmacológicas son utilizadas en base a las propiedades del ACTH y los corticosteroides para influir en la evolución de diver­sas enfermedades.

El fundamento de su utilización es siempre sintomático, no etio­lógico. Están basados en los conocidos efectos antiinflamatorios, anti­alérgicos, antiproliferativos, linfocitolíticos y por su acción sobre la permeabilidad vascular y de las membranas celulares.

Los corticoides suprarrenales poseen una acción antiinflamatoria in­tensa e inespedfica, son fármacos hiporreactivos capaces de conseguir que las células soporten estímulo de fenómenos reaccionales sin respon· der a los mismos. Son capaces de disminuir la respuesta celular en los

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fenómenos alérgicos, además de su actuación frente al proceso antígeno­anticuerpo, actúan a nivel local sobre la permeabilidad capilar y la mem­brana plasmática, inhibiendo la puesta en marcha del proceso inflama­torio.

Los corticoides sintéticos que se utilizan a dosis farmacológicas son derivados de la hidrocortisona en los que se ha intentado potenciar el efecto antiinflamatorio y minimizar las acciones glucocorticoideas y mineralcor ticoideas .

Se han introducido grupos oxigenados en los carbonos 11, 17 y 21, condición básica que cumplen todos los compuestos sintéticos. La ma­yoúa poseen el doble enlace entre los carbonos 1-2 que aumenta la acción antiinflamatoria y disminuye la mineralcorticoidea (metilpred­nisolona y parametasona). La introducción de fluor en el carbono 9 aumenta todas las acciones y modificaciones en el carbono 16 disminuye la acción mineralcorticoidea y aumenta ligeramente la antinflamatotia. Por metilación tenemos la dexametasona y betametasona y por hidroxi­lación la triamcinolona.

Varios principios generales son utilizados para evaluar la respuesta en tales tratamientos, entre ellos se valora:

- los espacios sin tratamiento o intermitencia del mismo, - la severidad de la enfermedad, - el tratamiento crónico o agudo.

Dosis farmacológicas necesarias para producir un efecto beneficioso en el inicio del tratamiento son reducidas a dosis de mantenimiento en estadios posteriores de la enfermedad.

A veces se piensa que el ACTH, la cortisona o la hidrocortisona son equipotenciales e intercambiables para fines terapéuticos, dado que el ACTH exógeno produce en el hombre un aumento de la secreción adre­na! cortlcosteroidea lo que se demuestra por el aumento del cortisol plasmático y los hidroxkorticosteroides urinaríos.

Sin embargo hay que tener en cuenta la secreción de los otros este­roides que poseen características que se suman o pueden modificar los efectos de la hidrocortisona.

Por lo tanto el efecto neto del ACTH y de la cortisona o hidro­cortisona en la terapéutica a dosis farmacológicas no es exactamente la misma. No hay una correlación exacta entre las dosis de ACTH e hidro­cortisona.

REGULACIÓN.- Los glucocorticoides y los andrógenos suprarrenales son estimulados por el ACTH.

El ACTH producido en el lóbulo anterior de la hipófisis actúa direc­tamente sobre la corteza suprarrenal. Dicha hormona polipeptídica ac­túa a nivel del receptor de las células suprarrenales, activando el sistema

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adenil ciclasa y secundario aumento del AMP que como segundo men­sajero, transmitirá la información que da lugar a la síntesis de las hor­monas esteroideas. En consecuencia, en ausencia de ACTH disminuye la secreción de hidrocortisona y aparece atrofia suprarrenal. Esta situación puede pro­ducirse al administrar corticosteroides sintéticos porque al igual que el cortisol (hidrocortisona) actúan sobre el hipotálamo, realizando un feed­back negativo que reduce la producción del factor liberador (CRF) de la corticotropina (ACTH). El corticotropin realising factor, a través del sistema portal que co­necta el hipotálamo con la hipófisis, estimula la síntesis y secreción de ACTH. En ausencia de CRF se inhibe el ACTH y la producción de cortisol. Además sobre el hipotálamo inciden diversos impulsos procedentes de centros nerviosos superiores tales como fiebre, dolor, traumas, hipo­glucemia, stress, etc., que estimulan el eje dando lugar a un aumento y liberación en sangre de los esteroides suprarrenales (fundamental­mente cortisol). No nos ocuparemos de la aldosterona que aunque en parte es de­pendiente del ACTH posee otros mecanismos de regulación en función de la volemia, concentración de electrolitos y fundamentalmente del sistema renina-angiotensina.

SECRECIÓN. -En todo sistema hormonal hay que tener en cuenta una primera regulación a nivel basal que funciona a través de impulsos de secreción y que es el mecanismo homeostático que mantiene los ni­veles hormonales fisiológicos. El otro mecanismo es la existencia de un ritmo de secreción, «ritmo nictameral» que está en telación con la secuencia diurna y que depende de centros nerviosos superiores, por lo que en niños no se instaura dicho ritmo hasta altededor de los 4 años. Pot lo tanto la secreción rítmica de ACTH dará lugar a la presencia en plasma de unos niveles mínimos o muy bajos de cortisol durante el sueño (alrededor de medianoche), que irán elevándose hasta alcanzar un máximo entre 8-9 a.m. de la ma­ñana para ir descendiendo de nuevo. Dicho ritmo dependiente del ACTH lo hemos puesLo de manifiesto en estos casos de Hiperplasia Suprarrenal Congénita mediante la deter­minación de la 17 OH progesterona plasmática. La notmalidad del eje hipotálamo-hipofiso-supranenal conlleva la presencia de cifras de cortisol plasmático basal y ritmo circadiano nor­males. Otro mecanismo de regulación es la capacidad de respuesta frente a estímulos fisiológicos o situaciones de stress, como pueden set la hipoglucemia, infecciones agudas, intetvenciones quirútgicas, etc.

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Esta capacidad de respuesta frente a estímulos exógenos, es la que nos da la posibilidad del estudio funcional del eje hipotálamo-hipofiso­suprarrenal mediante test de exploración provocados.

La cuantificación de dicha respuesta se realiza mediante la determi­nación de los metabolitos urinarios de los corticosteroides o cromóge­nos de Porter-Silber o mediante la determinación del cortisol, ll·desoxi­cortisol o ACTH plasmáticos.

Las ventajas de estas últimas valoraciones en plasma se imponen sobre las de orina por su mayor especificidad, rapidez y escasa muestra de sangre, obviando además todos los inconvenientes que conlleva una exacta recogida de orina de 24 horas en la infancia.

La técnica de cortisol plasmático utilizada por nosotros se basa en el principio de desplazamiento por saturación o «competitive protein binding».

Muestras de 0,1 rol de plasma por duplicado son extraídas con eta­nol, e incubadas en presencia de cortisol 3H como trazador y C.B.G. (globulina que liga al cortisol procedente de plasma de embarazada). U na vez producido el enlace se procede a la separación de la fracción libre de la unida con Fluorisil y lectura en un contador de centelleo líquido de la fracción unida.

La recuperación de la extracción es de 98-103 % y el coeficiente de variación es de 3,8 %.

Atendiendo a las normas dictadas por la IUPAC expresamos los resultados en nmol/L en lugar de t-Lg/100 ml como veníamos haciendo anteriormente.

Las diversas pruebas funcionales y su lugar de actuación es tá es­quematizado en la siguiente gráfica.

TEST DE LA HIPOGLUCEMIA. - El test de la hipoglucemia inducida por insulina actuará a nivel del Sistema Nervioso Central poniendo en marcha la vía fisiológica de estirnulación a través del CRF hipotalámico que a su vez actuará sobre la secreción hipofisaría de ACTH y ésta a su vez sobre la suprarrenal, dando lugar a un aumento de las cifras de cortisol plasmático.

TEST DE LA METOPIRONA. - Esta sustancia produce déficit de la vía metabólica de la síntesis de cortical por inhibición de la 11 hidro­xilasa. Se producirá un aumento de CRF hipotalámico y ACTH por feed-back positivo. Ello no ocurrirá si hay lesiones hipotalámicas o pi­tuitarias que afectan la secreción de CRF o de ACTH.

El test de la metopirona no debe realizarse en pacientes que estén sometidos a tratamiento con corticoides, o cuando se sospeche una insuficiencia suprarrenal primaria.

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Si el test de la metopirona nos da un resultado anormal (no obte­nemos respuesta) puede procederse al test de la lisina-vasopresina.

TEST DE LA LISINA-VASOPRESINA. - La lisina-vasopresina tiene una acción similar al CRF, por lo que su administración por vía intramuscu­lar (10 U) dará lugar a un pico de cortisol entre los 30 y los 60 minutos.

En un niño con craneofaringioma o insuficiencia suprarrenal secun­daria, tendrá un test de ACTH normal, un anormal test de hipoglicemia, anormal test de la metopirona pero normal el test de la lisina-vasopre­sina, indicando que la lesión es anterior a la hipófisis.

TEST DE ESTIMULACIÓN CON ACTH. - Cuando se sospecha una in­suficiencia adrenocortical primaria o secundaria debe ser el primero en realizarse.

La posibilidad de utilizar el ACTH sintético ha soslayado los im­portantes inconvenientes derivados del ACTH de origen animal anti­guamente utilizado.

El ACTH humano es un polipéptido de cadena corta que posee únicamente 39 aminoácidos. La actividad biológica está contenida en los 24 primeros aminoácidos, mientras que las variaciones de especie y la capacidad antigénica están contenidos en la secuencia de aminoáci­dos del 25 al 39.

El ACTH sintético denominado tetracosactrin contiene sólo los prin1cros 24 aminoácidos.

Cuando se administra por vía intramuscular o intravenoso posee una cotta acción biológica . Se administra 0,125 mg a los niños menores de 5 años y 0,250 mg a los mayores de 5 años. E l pico máximo de cortisol se observa a los 30' y debe ser aproximadamente el doble del basal o superior a 18 ug % mi.

La obtención de una respuesta normal excluye una insuficiencia su­prarrenal primaria.

Hay que tener presente que dicho test es un test de screening que en caso negativo no nos da un diagnóstico definitivo de la insuficiencia suprarrenal.

La pauta utilizada por nosotros consiste únicamente en dos extrac­ciones, una basal y otra a los 30 min. de administrar el ACTH.

Nuestros resultados, obtenidos en un grupo de 23 niños controles son de 15,3 ± 4,2 ug% mi (421,6 nmol/L basales y 29,2±5,0 a los 30 min. de la estimulación (804,7 nmol/L).

Una inyección intramuscular de 1 mg de ACTH depot (gel) pro­duce un estímulo mucho más potente si se compara con el de acción rápida. También puede efectuarse este estímulo prolongado mediante infusión intravenosa durante un período de 5 horas.

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Típicamente los pacientes con hipoadrenalismo secundario muestran un mayor aumento del cortisol plasmático que puede posteriormente incrementarse con inyecciones sucesivas de ACTH administradas cada 24 horas.

Para fines prácticos el criterio de insuficiencia suprarrenal primaria puede descartarse si los niveles de cortisol plasmático ascienden por encima de 35 IJ..g % ml entre las 5-12 horas después de 3 días de inyec­ción intramuscular de 1 mg de ACTH depot.

Además de utilizarse el ACTH como prueba diagnóstica para deter­minar si una insuficiencia suprarrenal es primaria o secundaria a una insuficiencia hipo:6saria, la corticottofina es la única hormona hipofisaria utilizada con fines terapéuticos no sustitutivos.

Se puede administrar ACTH bajo las mismas indicaciones en que se emplean los corticosteroides con fines farmacológicos. Hay diferen­cies sin embargo, entre la utilización de uno u otro preparado. An te todo hay que señalar, como han demostrado NELSON y cols., que no hay una relación constante entre la dosis de ACTH administrada y la cantidad de cortisol producida .

El ACTH es útil para prevenir la atrofia cortical provocada por el tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticoides. Se ha demos­trado que la secreción de corticotrofina se normaliza al cabo de uno o dos meses de haber in terrumpido el tratamiento con corticoides, si bien la capacidad de las suprarrenales para responder adecuadamente a la corticotrofina exógena puede encontrarse inhibida hasta durante un año.

Parece pues lógico el empleo de ACTH a fin de restaurar la función suprarrenal antes de intenumpir el tratamiento con esteroides.

La utilización farmacológica del ACTH y/ o corticosteroides puede efectuarse indistintamente siendo los factores que justifican el empleo preferencial de la hormona hipofisaria los siguientes:

- Su menor inhibición sobre el crecimiento. - Es más difícil provocar una sobredosificación. - Produce hipertrofia cortical en lugar de atrofia. - No produce osteoporosis, miopatías ni ulcus. En cuanto los factores negativos señalaremos entre los más impor­

tantes: una mayor retención de sodio (hipertensión), aumento de la producción de andrógenos (hipertricosis), y una marcada disminución de la tolerancia a la glucosa (diabetes esteroidea}.

Laboratorio Hormonología. Clínica Infantil Valle de Hebrón Universidad Autónoma de Barcelona

Director: Prof. A. BALLABRIGA