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Tocólisis y parto pretérmino James Forrester King

Objetivo de la revisión Existe controversia persistente sobre el tratamiento tocolítico para el parto prematuro. Esta revisión se enfoca a la controver-sia por la valoración de la literatura clínica reciente. Hallazgos recientes Las encuestas de los obstetras indican un alto uso de tocólisis para trabajo de parto prematuro, pero la evidencia de que este tratamiento confiera un beneficio global todavía está es faltan-te. Los betamiméticos están ahora, con razón de ser, abando-nados en favor de la nifedipina, que tiene propiedades tocolíti-cas y mejores resultados neonatales. No hay evidencia de la eficacia del sulfato de magnesio como tocolítico. Atosiban es un agente más nuevo, que parece ser efectivo para retrasar el par-to prematuro con un perfil de seguridad materno favorable, pero hay preocupaciones persistentes acerca de la falta de im-pacto en la mortalidad y morbilidad perinatal. La investigación actual se dirige al inhibidor de la COX-2, rofecoxib, el cual tiene ventajas teóricas con respecto a la seguridad fetal. Resumen Para la proporción relativamente pequeña de mujeres en traba-jo de parto prematuro sin otras complicaciones antes de las 34 semanas de gestación, parece haber lugar para una breve tocó-lisis para ganar tiempo a fin de que los corticosteroides puedan ser administrados para mejorar la maduración pulmonar fetal y, si es necesario, para trasladar a la mujer a un centro con una unidad de cuidados intensivos neonatales. La nifedipina es un agente tocolítico eficaz y barato. La Atosiban parece ser tam-bién eficaz, pero es caro y no está disponible universalmente. Los betamiméticos y el sulfato de magnesio deben ser abando-nados como agentes tocolíticos. Existe una necesidad de más ensayos clínicos para establecer una base de evidencia inequí-voca para la tocólisis, que requiere ensayos controlados con placebo y ensayos comparativos para identificar el agente con características superiores. Palabras clave Tocólisis, bloqueadores de los canales de calcio, atosiban, sulfa-to de magnesio, betamiméticos

Introducción A pesar de que un número creciente de ensayos pueden ser encontrados en la literatura científica reciente que traten acerca de la prevención del parto pretérmino por screening antenatal o intervención, muchos menos pueden ser encon-trados que se refieran a la efectividad de los intentos de in-hibir el progreso del parto pretérmino una vez que ha empe-zado. El rol de la infección en la etiología del parto pretér-

mino y nacimiento es sujeto de intenso interés, puesto que abre posibilidades para diagnóstico temprano y tratamiento preventivo. Sin embargo, evidencia para apoyar el screening para infección vaginal y tratamiento, aunque prometedor, es todavía escasa y espera confirmación de gran-escala. La ma-yoría de artículos de revisión acerca de parto pretérmino señalan que las tasas de nacimiento pretérmino no están disminuyendo, mas al contrario, están lentamente aumen-tando. Esto se debe a una variedad de razones, incluyendo las características cambiantes de las mujeres que dan a luz y el impacto de la reproducción asistida. Tales artículos de revisión también común y correctamente señalan que el par-to pretérmino es un contribuyente importante a la mortali-dad perinatal. Pero la contribución a la mortalidad por el parto pretérmino espontaneo parece haber sido sobreesti-mado. The Perinatal Society of Australia and New Zealand ha desarrollado y avalado un sistema para clasificar la mortali-dad perinatal, el cual identifica la contribución a la mortali-dad perinatal del parto prematuro espontáneo. En el estado de Victoria, por ejemplo, en el 2002, 135 muertes perinatales de un total de 672 (20%) fueron clasificadas como espontá-neas pretérmino. Aproximadamente la mitad de estos casos no hubieran sido elegibles para tocólisis, por lo que la pro-porción de muertes perinatales prevenibles por el hipotético tocolítico perfecto está probablemente en el orden del 10%, mucho menor de lo que previamente se ha establecido. La carga de morbilidad del parto prematuro espontáneo es ob-viamente mucho mayor y se ve reflejada en la inmensa carga personal y económica. El costo del parto prematuro para la economía de EEUU se estima en $5 billones USD anualmente. El enfoque de prevención es el resultado de una concientiza-ción creciente de la compleja y multifactorial etiología del parto pretérmino, lo que lleva a la inescapable conclusión que la base lógica de la tocólisis para el parto prematuro es, al menos en general, simplista. Esta base lógica postula que puesto que el parto prematuro (particularmente en gesta-ciones menores de 34 semanas) es extremadamente peligro-so para el neonato inmaduro, los riesgos se reducirán al su-primir la contractilidad uterina, por lo tanto reteniendo al feto in utero, permitiendo que crezca y madure. La epidemio-logía del parto prematuro, sin embargo, demuestra que alre-dedor de la mitad de partos prematuros espontáneos de feto único están asociados con patología importante de la madre o el feto, lo cual, puede ser discutido, y constituye una con-traindicación (con grados variables de absolutez) para man-tener el feto in utero. Esto es por supuesto debido a que tales esfuerzos, si son exitosos, casi seguramente representan riesgo inmediato y creciente para el feto y la mujer al pro-longar su exposición a estas influencias adversas.

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De esta fracción de partos pretérmino, una posterior mitad se presentará con las membranas ya rotas, introduciendo más incertidumbre acerca del lugar (si existe) para la tocóli-sis, puesto que hay preocupación acerca de la morbilidad neonatal creciente como resultado de la retención del feto en un ambiente que contiene microorganismos infecciosos y citocinas proinflamatorias. Sin embargo, en aproximadamen-te 25% de los casos de parto prematuro a una edad gestacio-nal menor de 34 semanas (lo que representa alrededor de 1% de los nacimientos), el nacimiento se precede por con-tracciones uterinas con membranas fetales todavía intactas en las mujeres cuyos embarazos parecían por lo demás no complicados, y cuyos fetos están inafectados por anomalías congénitas, restricción del crecimiento, infección, o hemo-rragia preparto, y en las cuales el cérvix no está dilatado más de 4 cm. Existe consenso creciente entre obstetras y neonatólogos que es solamente esta categoría relativamente infrecuente de trabajo de parto prematuro previo a las 34 semanas de ges-tación, que puede beneficiarse de detener el proceso de labor de parto y prolongar el embarazo, al menos a corto plazo. Si el nacimiento puede ser pospuesto por al menos 48 h, esto permitirá que los corticoides sean administrados a la madre para intensificar la maduración pulmonar fetal. Además, permitirá la transferencia de la madre con el feto in utero a un centro con instalaciones de terapia intensiva neonatal. Así que, aunque la proporción de partos prematuros pensados elegibles para tocólisis está disminuyendo, existe todavía una necesidad perceptible de una forma segura y efectiva de suprimir la contractilidad uterina en aquellos seleccionados para tratamiento. Ochenta por ciento de obstetras encuesta-dos en Australia y Nueva Zelanda en el 2002 indicaron que ellos emprendían supresión farmacológica rutinaria del par-to pretérmino. Es así que la tocólisis parece estar aquí para quedarse, y la necesidad actual es encontrar evidencia para apoyar el uso de un agente tocolítico que puede retrasar el nacimiento al menos a corto plazo, sin efectos adversos im-portantes en la madre o el bebé. Esta revisión se enfocará en la literatura reciente, dirigién-dose a los siguientes agentes: betamiméticos, sulfato de magnesio, antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, y antagonistas de oxitocina.

Betamiméticos Los betamiméticos han ido cada vez cayendo en desgracia como agentes tocolíticos de primera línea debido a la alta incidencia de efectos adversos maternos y falta de evidencia de resultados neonatales mejorados. Una encuesta de obste-tras canadienses tomado en 2002 falló en encontrar apoyo para los betamiméticos como agentes tocolíticos. Los efectos secundarios de los betamiméticos son bien conocidos por ser frecuentes y, como resultado de la estimulación β-1, causa una serie de síntomas y signos maternos desagradables, a veces severos, incluyendo taquicardia, hipotensión, tremor, y una variedad de alteraciones bioquímicas. Más aun, el trata-miento betamimético ha sido reportado que se asocia con al

menos 25 muertes maternales, principalmente por edema pulmonar. A pesar de la conclusión del American College of Obstetrics and Gynecology Practice Committee (2003) que ellos fueron incapaces de identificar un tocolítico de elección y recomen-daron que ‘las circunstancias clínicas y las preferencias del médico deben dictar el tratamiento’, parecería, en base a la evidencia actualmente disponible, muy difícil apoyar el uso de betamiméticos, los cuales tienen tal alta incidencia de efectos adversos. A pesar de que estos fármacos sí retrasan el parto a corto plazo, no existe beneficio demostrable para el neonato.

Sulfato de magnesio El sulfato de magnesio es raramente utilizado como tocolíti-co en Europa. Es sorprendente que el sulfato de magnesio sea todavía ampliamente usado por obstetras en los EEUU para suprimir el parto prematuro, a pesar de una recomen-dación en 1993, en base a una revisión de evidencia de ensa-yos controlados aleatorizados, que su uso como agente toco-lítico debe ser abandonado. El sulfato de magnesio continúa siendo usado en los EEUU como tocolítico por su presunto alto perfil de seguridad, pero su uso es difícil de apoyar o defender en base de la evidencia de efectividad o seguridad. La revisión de Cochrane actualizada en 2004 del sulfato de magnesio no encontró efecto que favorezca al sulfato de magnesio sobre los controles (otros tocolíticos o placebo) en el retraso del parto a corto- o largo-plazo, pero un riesgo mayor de muerte (fetal e infantil) cuando el sulfato de mag-nesio fue usado como tocolítico. El uso de sulfato de magnesio como tocolítico necesita ser distinguido de su uso para neuroprotección inmediatamente antes del parto pretérmino, donde parece prometedor, pero todavía existe incertidumbre acerca de su rol. Los resultados del ensayo multicéntrico Australiano del sulfato de magnesio (versus placebo) usado inmediatamente previo al parto prematuro (<30 semanas de gestación) no indicó efectos nocivos serios y una tendencia hacia resultados infantiles mejorados. Estos resultados están en contraste a un estudio de EEUU más temprano (1997), el ensayo MAGnet, el cual fue descontinuado cuando un análisis interino indicó un aumen-to en la mortalidad infantil en los bebés expuestos-a-magnesio. Los resultados se esperan de un estudio grande multicéntrico en los EEUU que se enfoca en el potencial del sulfato de magnesio como agente neuroprotector para partos muy prematuros, el ensayo Beneficial Effects of Antenatal Magnesium (BEAM. “Efectos beneficiosos del magnesio ante-natal”) (National Institutes of Health, Rockville, Maryland). Hasta entonces, usar sulfato de magnesio para esta indica-ción debe ser considerado experimental En base a la convincente evidencia de inefectividad y preo-cupaciones persistentes acerca de seguridad, existe incluso más razones en 2004 para repetir la recomendación de 1993 que el uso de sulfato de magnesio como agente tocolítico debe ser abandonado.

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Antagonistas de los canales de calcio Los efectos de los antagonistas de los canales de calcio en relajar las contracciones del miometrio humano han sido conocidos por muchos años. Su efectividad en tratar el parto prematuro ha sido evaluada en 11 ECAs y en varias revisio-nes sistemáticas, incluyendo una revisión del Cochrane. El agente más comúnmente utilizado es la nifedipina, seguida por nicardipina. Aunque estos agentes son también relajan-tes no específicos para el útero, la evidencia es persuasiva en que son preferibles a los betamiméticos desde varios puntos de vista. La revisión Cochrane demostró que los antagonistas de los canales de calcio mostraron efectos superiores para retrasar el nacimiento y una reducción en el riesgo de varias morbilidades neonatales graves. El número necesario a tra-tar para reducir un caso de síndrome de distress respiratorio agudo fue 14, y 13 para hemorragia intraventricular. La revi-sion Cochrane noto que no existen ensayos en los cuales los antagonistas de los canales e calcio fueran comparados con placebo; casi todas las comparaciones fueron entre nifedipi-na y los betamiméticos. Es así que la demostración del ren-dimiento superior de los antagonistas de los canales de cal-cio en comparación con los betamiméticos todavía dejan la pregunta sin contestar - ¿son los antagonistas de los canales de calcio superiores al placebo o a ningún tratamiento? Den-tro de los reportes de los ECAs existieron tasas muy bajas de efectos adversos maternos, aunque hubo reportes de caso de complicaciones serias, incluyendo edema pulmonar agudo, más con la administración parenteral de nicardipina que con la administración oral de nifedipina. Protocolos basados en evidencia enfatizan que estos agentes no deben ser usados en mujeres en quienes existe evidencia de enfermedad cardiovascular o en aquellas que están he-modinámicamente inestables. En reconocimiento que las contracciones de parto prematuro son resultado de diferen-tes vías, y que la polifarmacia puede resultar en una tocólisis más efectiva que la inhibición de vía única, un ensayo multi-céntrico está en marcha en Australia que examine la nifedi-pina sola versus nifedipina combinada con rofecoxib (el en-sayo BORN; S. Cole, comunicación personal, 2004; detalles disponibles en steve.cole@rwh.org.au). Los resultados de este ensayo no estarán disponibles por varios años, pero añadirán a nuestro entendimiento acerca de la eficacia y se-guridad de estos agentes. A pesar de estas preocupaciones, en ausencia de evidencia para lo contrario, los antagonistas de los canales de calcio (especialmente nifedipina) pueden ser considerados como seguros y efectivos como cualquiera de los agentes tocolíti-cos actualmente disponibles.

Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas El descubrimiento de que las prostaglandinas juegan un rol en el inicio y mantenimiento de la labor de parto llevó al co-rolario inmediato que agentes antiprostaglandina como la indometacina inhibirían las contracciones del parto pretér-mino, y la indometacina ha sido reportada como tocolítico desde los 1970s a diferencia de la nifedipina, la indometacina

ha sido probada en comparación al placebo en ensayos-de-placebo controlados, y mientras que la indometacina parece ser más efectiva que el placebo en prolongar el embarazo, los ensayos son demasiado pequeños para mitigar las preocu-paciones acerca de la seguridad fetal que han aparecido en reportes de caso y estudios caso-control. Lo más preocupan-te es el asunto acerca de cierre prematuro del ductus, lo cual parece ser menos probable antes que el feto alcance una edad gestacional de 32 semanas. El reconocimiento reciente de la existencia de dos formas separadas de inhibidores de ciclooxigenasa (COX) (COX-1 y COX-2) ha llevado al desarro-llo de inhibidores específicos de COX-2 que pueden ser agen-tes tocolíticos más efectivos con menos efectos secundarios maternos y fetales que los agentes no selectivos. Un ensayo reciente que probaba el rofecoxib en comparación al sulfato de magnesio no encontró diferencia entre los dos agentes en efectividad tocolítica, pero en el cual el rofecoxib pareció ser bien tolerado. El ensayo era demasiado pequeño para abor-dar seguridad fetal, y estudios hemodinámicos fetales y neo-natales no fueron incluidos en el estudio. El hallazgo de im-pacto equivalente en retrasar el nacimiento para el rofecoxib como para el sulfato magnesio debe ser visto en la luz de la evidencia en conjunto, indicando que el sulfato de magnesio es ineficaz y potencialmente nocivo cuando es usado en un intento de inhibir el parto prematuro. A pesar de que estos agentes tienen ventajas teóricas relacionadas a la facilidad de administración y relativamente pocos efectos adversos ma-ternos, su uso debe ser restringido a ensayos aleatorizados controlados hasta que datos de seguridad mejores estén dis-ponibles.

Antagonistas de oxitocina Un corolario lógico a la apreciación que tanto en la labor a término como pretérmino existe un aumento en los recepto-res de oxitocina es que los antagonistas del receptor de oxi-tocina pueden ser agentes tocolíticos efectivos. Algunos de estos agentes han sido estudiados hasta cierto punto, pero el atosiban ha sido el único antagonista de oxitocina hasta la fecha que ha sido sometido a ensayos animales, preclínicos y clínicos como tocolítico para uso en parto pretérmino hu-mano. El atosiban tiene varias ventajas teóricas sobre los otros agentes tocolíticos, en que es un inhibidor específico de la contractilidad miometrial a diferencia de la relajación del músculo liso en general, con sus efectos ubicuos inheren-tes. Más allá, el atosiban parece tener cruce limitado a la cir-culación fetal, es así que parece no haber efectos directos en el feto. Aunque el atosiban ha sido estudiado extensivamente en ECAs, frente al placebo y betamiméticos (pero no nifedi-pina u otros agentes tocolíticos), existe todavía controversia acerca de su efectividad y seguridad a-largo-plazo. Varias visiones globales recientes han abordado los resultados de los ECAs, lo cual indica que hay buena evidencia de un perfil de seguridad materno preferible para el atosiban en compa-ración con los betamiméticos, con poca diferencia en la pro-longación del embarazo. Sin embargo, en un estudio multi-céntrico grande, que comparaba atosiban con placebo, hubo más muertes neonatales en el brazo de atosiban. Estas muer-tes fueron en infantes de múltiples embarazos menores de 26 semanas de gestación, más de los cuales (por casualidad)

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fueron asignados al brazo de atosiban del estudio. El segui-miento a largo-plazo de estas cohortes se requiere para dar confianza en la seguridad relativa del atosiban. Esta precau-ción se aplica de igual manera a otros agentes aparentemen-te ‘seguros’ como la nifedipina, de la cual parece no haber datos de seguridad del infante a-largo-plazo. Un ECA de ato-siban versus nifedipina (preferiblemente con un brazo de placebo) de tamaño suficiente para estudiar puntos finales de valoración como mortalidad, y el cual incluya seguimiento de 2-años, resolvería muchas de estas incertidumbres. La revisión Cochrane de los ensayos controlados aleatorizados que evaluaban atosiban versus placebo y otros tocolíticos todavía espera ser completado. Una desventaja del atosiban es que la administración es más complicada que los fármacos administrados por vía oral o rectal, ya que requiere una infusión intravenosa empleando un bolo y velocidades de infusión diferentes. Esta desventaja puede ser particularmente importante en regiones donde las mujeres en parto prematuro requieren transferencia por distancias largas por transporte aéreo hacia instalaciones con unidades de cuidado intensivo neonatal. Más aun, este agente es mucho más caro que los antagonistas de los cana-les de calcio. El atosiban (Tractocile, Ferring) tiene licencia para su uso como tocolítico en la Union Europea y en Nueva Zelanda, pero no en Australia o en EEUU, donde fármacos como la nifedipina, los inhibidores de la COX y el sulfato de magnesio son utilizados ‘sin licencia’.

Conclusión Aunque existe cierta promesa de progreso con respecto a algunos aspectos de la prevención del parto prematuro, un screening y tratamiento exhaustivo antenatal, particular-mente para mujeres con historia de parto prematuro previo, el tema de la tocólisis es todavía un área de gran controver-sia. Esta controversia incluye diferencias de opinión acerca de cuáles categorías de mujeres (si alguna) podrían benefi-ciarse de la tocólisis, y cual fármaco es preferible en térmi-nos de seguridad, eficacia y costo en comparación con nin-gún tratamiento o con otro agente. Estas diferencias en opi-nión reflejan la ausencia de evidencia de ECAs bien conduci-dos de suficiente tamaño que aborden puntos finales de va-loración clínicamente importantes. Estos puntos de valora-ción necesitan incluir resultados a corto-plazo como morta-lidad y seria morbilidad, pero también deben abarcar resul-tados del neurodesarrollo a largo-plazo. En el 2004 hubo confianza generalizada entre los médicos de que existe un lugar para la tocólisis a corto-plazo para algu-nas mujeres en labor de parto prematuro en edades gesta-cionales tempranas con el fin de ganar tiempo para que los corticoesteroides antenatales hagan efecto y para transferir a la mujer con su feto todavía in utero a una instalación que tenga unidad de cuidados intensivos neonatal. Esta confian-za, sin embargo, no se apoya por evidencia de alto-nivel que indique que en cualquier situación del parto prematuro exis-ta ventaja probada para el infante de los esfuerzos farmaco-lógicos para retrasar el nacimiento prematuro. La ausencia de pruebas no constituye prueba de ausencia y, mientras

tanto, los dos candidatos más seguros para tocólisis parecen ser la nifedipina y el atosiban. Existe necesidad de mejores datos acerca de sus méritos, tanto en respecto al otro y a la no tocólisis.