VALDECILLA · 2015-12-14 · 6 REV MED VALDECILLA. 20150 (1). Einstein, “los grandes espíritus...

VALDECILLAAntiguos Anales de la Casa de Salud Valdecilla

REVISTA MÉDICA

|Número 1Volumen 0 | Noviembre 2015

ISSN: 2444-3840

REVISTA MÉDICAVALDECILLA

Pág. 5 EDITORIAL

¿Por qué investigar? (Dedicado a los más jóvenes). Pascual J.

Pág. 7 Actualización de Clasificación y Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar. Mora VM, Martínez A, Cifrián JM, Iturbe D, Fernández S, Zurbano F.

Pág. 17 Cancer genomics paves the way to targeted therapy. Piris MA, Martínez N, Montes S, González-Vela C, Pérez C, León A, Onaindia A, Olmo S, García N,

Vaque JP.

Pág. 21 Principales cambios en las Recomendaciones para la Resucitación del Consejo Europeo de Resucitación (ERC) 2015.

Peñasco Y, Rodríguez JC, Quesada A, Rabanal JM, González C, Cimadevilla B, Ruiz-Lera M, Alonso H, Burón J, Lanza S, Lumbreras R.

Pág. 30 Estrategias de escalonamiento en el tratamiento del dolor crónico. Primera parte. Maldonado S, Largo A.

SUMARIO REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1).


REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1).

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La Revista Médica Valdecilla (Rev Med Valdecilla) nace por iniciativa de la Dirección Médica del Hospital Universitario Marqués de

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Revista científica 2.0 de acceso abierto en español o inglés y periodicidad cuatrimestral (tres números al año). Es continuación de los

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Disponible en internet: www.humv.es // www.somosvaldecilla.com

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ISSN: 2444-3840

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IMPRE 99/6077


REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1). 5

EDITORIAL

¿Por qué investigar? (Dedicado a los más jóvenes).

“Todo médico de hospital que no enseñe e investigue deber ser destituido de su puesto” D. Wenceslao López Albo (Academia Médico-Quirúrgica de San Sebastián, 1931).

La frase de nuestro Nobel Ramón y Cajal “al carro de la cultura española le falta la rueda de la ciencia” todavía es en gran medida aplicable a la situación de la investigación biomédica en muchas de las Unidades de los hospitales de nuestro país. Muchas son las razones para no inves-tigar en nuestro entorno patrio. Es cierto que España no ha diseñado una auténtica carrera científica; es más po-demos afirmar que para la mayor parte de los pretendien-tes serios las oposiciones a plazas universitarias han sido una entelequia o una frustración. Ya dijo Marañón que “las oposiciones son el más sangriento espectáculo nacional después de los toros”. A pesar de lo que muchos piensen, si se consigue una plaza universitaria (en nuestro caso vinculada), ésta conlleva un exceso de carga docente que dificulta investigar. Formar, además, un grupo investigador es muy complicado. En nuestro país la necesaria investi-gación básica que potencie el grupo de investigación no es fácil de conseguir para un clínico hospitalario. Si se consi-gue, el siguiente obstáculo es el exceso de burocracia en los procesos de investigación. Por ejemplo, uno sigue sin entender que haya de rellenar un formato de CV diferente (hecho a mala idea para que no sea fácil de completar) para cada proyecto de investigación cuando con ir a la Web of Knowledge y descargar nuestros datos debería ser archisuficiente. Es muy posible que un buen proyecto de investigación que llevamos concibiendo unos meses no consiga financiación porque las líneas prioritarias y las políticas de las convocatorias de investigación cam-bien cada año al albur del ministro de turno. Si, a pesar de todo, logramos un proyecto de investigación nos encon-traremos con que, por razones múltiples pero casi siem-pre burocráticas de normativas enrevesadas y diferentes para cada Autonomía -y a veces para cada hospital-, es muy difícil conseguir contratar investigadores o personal técnico a cargo del mismo, con lo que su desarrollo suele quedar hipotecado. Por último, si hubiéramos solventado con éxito estos obstáculos y hubiéramos obtenido buenos resultados de investigación, hay que recordar que en este país la productividad científica no se ve convenientemente recompensada.

A propósito, he expuesto hasta aquí una visión pesimis-ta de la realidad de la investigación de nuestro país. Sin embargo, no nos engañemos, los obstáculos son supera-bles y muchas veces se usan como excusa para no inves-

tigar. Es cierto que los medios son escasos, pero como dijo nuestro otro Nobel de medicina Severo Ochoa “la investigación necesita más cabezas que medios”. La in-vestigación necesita, eso sí, varias cualidades. En primer lugar constancia y empeño personal: ya dijo Einstein “hay una fuerza motriz más poderosa que la energía atómica: la voluntad”. En segundo lugar, el médico que investigue ha de sentir curiosidad: también dijo Einstein “no tengo talentos especiales, pero sí soy tremendamente curioso” ¿Qué es la curiosidad? Ya Queirós definió la curiosidad como “aquel impulso humano que oscila entre lo grosero y lo sublime: lleva a escuchar a los demás por detrás de las puertas o a descubrir América”. La curiosidad debería generar ideas novedosas permanentemente. Todos cono-cemos a algún “investigador” que lleva haciendo exacta-mente lo mismo desde hace 30 años y que luego se que-ja que no le aceptan sus artículos en revistas científicas. Por tanto, investigar implica ejercitar y poner en marcha la curiosidad: “no dejar de hacerse preguntas; y si buscas resultados distintos no hagas siempre lo mismo” (Einstein de nuevo), pero como dijo Cajal -y éste es uno de nuestros males patrios- “las ideas no duran mucho; hay que hacer algo con ellas”. La investigación requiere ideas realistas; también todos conocemos a algún “científico” con ideas peregrinas y no es raro escuchar en los medios de comu-nicación (lugar donde suelen acudir estos pseudocientífi-cos para mostrar sus resultados) noticias sobre investiga-ciones con planteamiento inicial ridículo. El mismo Freud escribió “la gran pregunta que nunca ha sido contestada y a la cual no he podido responder a pesar de más de 30 años de investigación del alma femenina es: ¿qué quiere una mujer?; éste sería un claro ejemplo (jocoso) de pre-gunta de investigación mal planteada.

Si superas con éxito los obstáculos iniciales, y si eres una persona constante, curiosa, dinámica y te planteas pre-guntas realistas es seguro que llegarás a ser un buen in-vestigador en tu campo de trabajo; en este caso en el bio-médico en un hospital universitario como el nuestro ¿Qué contrapartidas tendrás con tu éxito científico? ¿Fama? ¿Más dinero? Probablemente no y si te planteas investigar por ese motivo casi te recomendaría que no lo hicieras. Es más, has de estar preparado para otros “efectos co-laterales”. Ya dijo Cajal: “se tienen muchas ideas y pocos amigos o muchos amigos y pocas ideas” y, por seguir con

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Einstein, “los grandes espíritus siempre han encontrado una violenta oposición de mentes mediocres”. A pesar de todo, investigarás si estás predestinado para ello. Para el auténtico médico no hay un placer comparable a salir de una guardia atareada con la sensación que tu diagnóstico, en el que antes no se había pensado, o que una cirugía compleja han salvado la vida a un paciente. Del mismo modo ocurre con la investigación: pocas cosas te harán sentirte mejor que la sensación de que has dado un paso, por pequeño que sea, en el conocimiento de una de nues-tras enfermedades. Y además, como ocurre con los pa-cientes que nunca se acaban, en investigación está casi todo por hacer y acabo con Newton: “lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el océano”.

Dr. Julio PascualDirector-Gerente

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla



Correspondencia: [email protected]

1. Introducción

Se ha definido la Hipertensión Pulmonar (HP) como un aumento en la presión arterial pulmonar (PAP) media ≥ 25 mmHg en reposo calculada por el cateterismo cardiaco derecho (CCD)1. La PAP media normal en reposo es de 14 ± 3 mmHg, con un límite máximo normal de aproxima-damente 20 mmHg1,2. La importancia de una PAP normal entre 21 y 24 mmHg no está del todo clara.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1) es una enfermedad clínica que se caracteriza por la presencia de

HP precapilar, definida por una presión de arteria pulmo-nar enclavada de < 15 mmHg y unas resistencias pulmo-nares aumentadas (> 3 Unidades Wood) en ausencia de otras causas de HP precapilar, como son la HP causada por enfermedades pulmonares, HP tromboembólica cróni-ca u otras enfermedades raras1.

Para evitar posibles confusiones entre los términos HP y HAP, sus definiciones específicas se resumen en la tabla 1.

Palabras Clave:

Hipertensión arterial pulmonar, Hipertensión pulmonar, Antagonistas de los receptores de la endotelina, Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, Análogos de la prostaciclinas.

Keywords:

Pulmonary arterial hypertension, Pulmonary hypertension, Endothelin receptor antagonists, Phosphodiesterase type 5 inhibitors, Prostacyclin analogues.

Actualización de Clasificación y Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar.Mora VM, Martínez A, Cifrián JM, Iturbe D, Fernández S, Zurbano F.

Unidad de Transplante Pulmonar e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Resumen:La Hipertensión Pulmonar (HP) se define por un aumento en la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en reposo calculada por el cateterismo cardiaco derecho, y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) como un grupo de enfermedades crónicas que cursan con HP precapilar y unas resistencias pulmonares aumentadas, y que comparten mecanismos fisiopatológicos y síntomas similares. Existen diferentes alternativas terapéuticas para la HAP, aunque ninguna de ellas es curativa. Estas opciones terapéuticas engloban una serie de medidas generales y un tratamiento de soporte, al que se asocian diferentes fármacos específicos con diferentes dianas terapéuticas, bien sea en monoterapia o en combinación entre ellos en función de la clase funcional. Estos tratamientos específicos incluyen los análogos de la prostaglandinas, los antagonistas de los receptores de la endotelina, y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Todos ellos han demostrado mejoras en parámetros clínicos, hemodinámicos y tolerancia al ejercicio, entre otros.

Abstract: Pulmonary hypertension (PH) is defined as an increase in mean pulmonary arterial pressure ≥25 mmHg at rest as assessed by right heart catheterization. Pulmonary arterial hypertension (PAH) describes a group of PH patients characterized by the presence of pre-capillary PH with increased pulmonary resistance, and this disorders share similar symptoms and pathophysio-logic mechanisms. There are different treatment options for PAH, although none is curative. These treatment options include general measures, supportive treatment, and specific drugs with different therapeutic targets. The specific treatments include prostacyclin analogues, en-dothelin receptor antagonists and phosphodiesterase type 5 inhibitors. All of them have de-monstrated improvements in clinical and hemodynamic parameters, exercise tolerance, and others.

REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1).8 Mora VM, Martínez A, Cifrián JM, Iturbe D, Fernández S, Zurbano F. Actualización de Clasificación y Tratamiento HAP

Tabla 1Definiciones importantes

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad hemodinámica y fisiopatológica definida como un aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) media ≥ 25 mmHg en reposo evaluada por el cateterismo cardiaco derecho. La HP puede darse en múltiples enfermedades clínicas (tabla 3)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1) es una enfermedad clínica que se caracteriza por la presencia de HP precapilar y aumento de las resistencias vasculares pulmonares (>3 Unidades Wood) (tabla 2) en ausencia de otras causas de HP precapilar, como la HP causada por enfermedades pulmonares, HP tromboembólica crónica u otras enfermedades raras. La HAP incluye diferentes formas que comparten un cuadro clínico similar y cambios patológicos prácticamente idénticos.

No hay datos suficientes para respaldar una definición de HP durante el ejercicio.

En la tabla 2 se recogen diferentes definiciones de HP de acuerdo a las distintas combinaciones de parámetros he-modinámicos. La HP precapilar incluye los grupos clínicos 1, 3, 4 y 5, mientras que la HP poscapilar incluye los gru-pos clínicos 2 y 5.

Tabla 2Definiciones según parámetros hemodinámicos

de la HP

Definición Características Grupos Clínicos

Hipertensión pulmonar (HP)

PAP media ≥ 25 mmHg

Todos

HP precapilar

PAP media ≥ 25 mmHgPEP ≤ 15 mmHg; GC normal o reducido

1. Hipertensión arterial pulmonar3. HP causada por enfermedades pulmonares4. HP tromboembólica crónica5. HP por mecanismo poco claro o multifactorial

Tabla 2Definiciones según parámetros hemodinámicos

de la HP

Definición Características Grupos Clínicos

HP poscapilar

PAP media ≥ 25 mmHg; PEP > 15 mmHg

2. HP causada por cardiopatía izquierda5. HP por mecanismo poco claro o multifactorial

HP poscapilar aislada

GPT < 7 mmHg y/o RVP ≤ 3 UW

HP combinada pre-capilar y post-capilar

GPT ≥ 7 mmHg y/o RVP > 3 UW

HP = Hipertensión pulmonar; PAP = Presión arteria pulmonar; PEP = Presión de enclavamiento pulmonar; GPT = Gradiente de presión transpulmonar; RVP = Resistencias vasculares pulmona-res; UW = Unidades Wood.

2. Clasificación de la HP

La clasificación clínica de la HP ha sufrido una serie de cambios desde la primera versión propuesta en 1973 en la primera conferencia internacional sobre hipertensión pul-monar primaria respaldada por la Organización Mundial de la Salud. Han sido varias las clasificaciones posterio-res, y las últimas y más asentadas en la actualidad han sido basadas en torno a definiciones clínicas. Esta clasifi-cación ha sido recientemente actualizada en la última guía publicada en Septiembre de 2015 sobre el Diagnóstico y Tratamiento de la HP, elaborada conjuntamente por la Sociedad Europea de Respiratorio (ERS) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)3.

En esta última clasificación, las enfermedades clínicas con HP se dividen en cinco grupos según características clíni-cas, y se recoge en su totalidad en la tabla 3.

9REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1). Mora VM, Martínez A, Cifrián JM, Iturbe D, Fernández S, Zurbano F. Actualización de Clasificación y Tratamiento HAP

Tabla 3Clasificación clínica de la Hipertensión Pulmonar

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) 1.1. Idiopática 1.2. Heredable 1.2.1. Mutación BMPR2 1.2.2. Otras mutaciones 1.3. Inducida por fármacos y toxinas 1.4. HAP asociada a: 1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo (ETC) 1.4.2. Infección por el VIH 1.4.3. Hipertensión portal 1.4.4. Enfermedad cardiaca congénita 1.4.5. Esquistosomiasis

1’. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar

1’.1 Idiopática 1’.2 Heredable 1’.2.1 Mutación EIF2AK4 1’.2.2 Otras mutaciones 1’.3 Inducida por fármacos, toxinas y radiación 1’.4 Asociado a: 1’.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1’.4.2 Infección por el VIH

1”. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

2. Hipertensión pulmonar causada por cardiopatía izquierda 2.1. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo 2.2. Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo 2.3. Enfermedad valvular 2.4. Miocardiopatías congénitas y enfermedades

congénitas o adquiridas del tracto de entrada/salida del ventrículo izquierdo

2.5. Estenosis de venas pulmonares congénitas o adquiridas

3. Hipertensión pulmonar por enfermedades pulmonares y/o hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

(EPOC) 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial 3.3. Otras enfermedades pulmonares con

patrones mixtos (restrictivos y obstructivos) 3.4. Trastorno respiratorio del sueño 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar 3.6. Exposición crónica a la alta altitud 3.7. Anomalías del desarrollo

Tabla 3Clasificación clínica de la Hipertensión Pulmonar

4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y otras obstrucciones de las arterias pulmonares

4.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

4.2 Otras obstrucciones de las arterias pulmonares

4.2.1 Angiosarcoma 4.2.2 Otros tumores intravasculares 4.2.3 Arteritis 4.2.4 Estenosis congénita de arterias

pulmonares 4.2.5 Parásitos (Hidatidosis)

5. HP con mecanismos poco claros o multifactoriales

5.1. Desórdenes hematológicos: síndromes mieloproliferativos, esplenectomía, anemia hemolítica crónica

5.2. Desórdenes sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis

5.3. Desórdenes metabólicos: enfermedad del almacenamiento del glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos

5.4. Otros: micorangiopatía trombótica tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica con/sin diálisis, hipertensión pulmonarsegmentaria

Modificado de: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS).

3. Tratamiento

En los últimos años, el tratamiento de la HAP ha experi-mentado una evolución extraordinaria, que ha generado la aprobación de múltiples fármacos con diferentes dianas terapéuticas. Las terapias modernas producen una mejora considerable en la calidad de vida, así como un descenso en la mortalidad y comorbilidad en los pacientes tratados con fármacos específicos, pero a pesar de todo ello, la HAP continúa siendo una enfermedad crónica, sin cura y con una alta morbi-mortalidad.

Es muy importante destacar que el algoritmo de tratamien-to solo se aplica a los pacientes del grupo clínico 1. No se aplica a los pacientes de otros grupos clínicos y sobre todo no se aplica a aquellos que tienen HP del grupo 2 (aso-ciadas a cardiopatía izquierda) o del grupo 3 (asociadas a enfermedades pulmonares). Los diferentes tratamientos han sido evaluados en ensayos clínicos principalmente en la HAP idiopática, la HAP heredable, la HAP causada por


los fármacos anorexígenos y en la HAP asociada a en-fermedad del tejido conectivo (ETC) o por cortocircuitos (corregida quirúrgicamente o no)4.

El tratamiento de la HAP se basa en la combinación de una serie de medidas generales, una serie de fármacos de apoyo y la administración de fármacos específicos:

3.1 - Medidas generales

Los pacientes con HAP precisan de consejos sobre las acti-vidades generales de la vida diaria y necesitan adaptarse a una enfermedad crónica grave que puede poner en peligro sus vidas. Entre estas medidas generales se consideran:

3.1.1. Actividad física y rehabilitación dirigida: Se reco-mienda que los pacientes permanezcan activos dentro de los límites de sus síntomas y deben evitar una actividad fí-sica excesiva que les cause síntomas como dificultad para respirar, mareos, síncopes o dolor torácico.4

3.1.2. Embarazo, control de natalidad y terapia hormonal posmenopáusica: El embarazo es una contraindicación para las pacientes con HAP puesto que supone un au-mento del riesgo de mortalidad de un 30-50%. Además, hay que tener que cuenta que los fármacos del grupo de antagonista de los receptores de la endotelina pueden re-ducir la eficacia de los anticonceptivos orales. En caso de que la paciente quedase embarazada, debe-ría ser informada del alto riesgo y se debería hablar con ella sobre la interrupción del embarazo. Las pacientes que decidan continuar con el embarazo deberían recibir un tratamiento específico, con un parto programado y con una colaboración estrecha entre los obstetras y el equipo a cargo de la HAP.

3.1.3. Desplazamientos: Aunque ningún estudio ha utili-zado la simulación de vuelo para determinar la necesidad de O2 suplementario durante los vuelos prolongados en pacientes con HAP, a partir de los conocimientos de los efectos fisiológicos conocidos de la hipoxia, se recomien-da que debería considerarse la administración de O2 para los pacientes en clase funcional III o IV de la OMS y para aquellos con una presión de O2 en sangre arterial <60 mmHg. Se recomienda administrar un flujo de 2 litros/min, que aumentaría la presión de O2 inspirado hasta valores observados a nivel del mar. De igual manera, estos pa-cientes deberían evitar subir a altitudes superiores a los 1.500-2.000 metros sin O2 suplementario.

3.1.4. Apoyo psicosocial: La ansiedad y la depresión cons-tituyen una comorbilidad importante en la enfermedad, que conlleva un gran deterioro en la calidad de vida, por lo que frecuentemente es necesario el uso de diferentes he-rramientas, como la derivación a psicólogos, psiquiatras, grupos de apoyo y otros recursos disponibles para el apo-yo a estos pacientes5.

3.1.5. Prevención de infecciones: Aunque no existen en-sayos controlados, se recomienda la vacunación contra la gripe y la neumonía neumocócica por un aumento del riesgo del desarrollo de neumonías, que suponen el 7% de las muertes en estos pacientes6.

3.1.6. Cirugía electiva: La cirugía tiene un mayor riesgo en los pacientes con HAP, y aunque no está claro qué forma de anestesia es preferible, probablemente la epidural sea mejor tolerada que la anestesia general.7 Los pacientes que estén recibiendo tratamiento vía oral pueden necesitar un cambio temporal a las formas inhaladas, subcutáneas o endovenosas hasta que puedan tolerar nuevamente su medicación oral habitual.

3.2 - Terapia de soporte

3.2.1. Anticoagulantes orales: Puesto que hay múltiples factores implicados en constituir un estado pro-trombótico en la enfermedad, se recomienda la anticoagulación en la HAP, con un INR objetivo entre 1,5-2,5. La evidencia a fa-vor de la anticoagulación oral se limita a los pacientes con HAP idiopática, HAP heredable y cada vez es más contro-vertido su uso en la HAP causada por anorexígenos. Los beneficios potenciales de la anticoagulación oral deberían evaluarse frente a los riesgos en los pacientes con otras formas de HAP, especialmente cuando hay mayor riesgo de hemorragia, como es el caso de la hipertensión por-topulmonar con varices esofágicas graves. El uso de los nuevos anticoagulantes no está aclarado en el tratamiento de la HAP.

3.2.2. Diuréticos: Se recomienda la administración de diu-réticos del asa en los pacientes con síntomas y signos de insuficiencia cardiaca derecha, con ajuste de dosis en función de las necesidades y de la situación clínica del paciente, con una vigilancia estrecha de la función renal y los iones, y debería tenerse en cuenta la adición de anta-gonistas de la aldosterona en pacientes refractarios.

3.2.3. Oxígeno: Aunque se ha demostrado que la admi-nistración de O2 reduce las resistencias pulmonares en los pacientes con HAP, no hay datos aleatorizados que indiquen que el O2 a largo plazo mejore la mortalidad. Extrapolando la experiencia existente en la EPOC, se re-comienda administrar O2 durante al menos 16 horas/día cuando la presión de O2 en sangre arterial es < 60 mmHg o con saturaciones de O2 < 90%. También se recomienda la administración de O2 ambulatorio cuando hay evidencia de beneficio sintomático y de desaturación corregible du-rante el ejercicio.

3.2.4. Digoxina: Se ha demostrado que la digoxina mejora el gasto cardiaco de forma aguda en la HAP idiopática, aunque se desconoce su eficacia cuando se administra de manera crónica8, y puede usarse para enlentecer la res-puesta ventricular en los pacientes con HAP que desarro-llan taquiarritmias auriculares.

3.2.5. Tratamiento de las arritmias: Las arritmias son un problema clínico en aumento en los pacientes con HAP. Al contrario de lo que ocurre en los pacientes con cardio-patía izquierda, las arritmias ventriculares malignas, como la taquicardia y la fibrilación ventricular son raras. El man-tenimiento del ritmo sinusal estable debe ser un objetivo importante en los pacientes con HAP idiopática.

3.2.6. Anemia y déficit de hierro: El déficit de hierro es fre-cuente, y hasta el 43% de los pacientes con HAP idiopática lo padecen9, por lo que se recomienda su monitorización


analítica y reposición con tratamiento cuando los niveles sean bajos. Algunos estudios sugieren que la absorción de hierro está reducida en pacientes con HAP, por lo que se recomienda su administración vía endovenosa.

3.3 - Terapia específica de fármaco

3.3.1. Bloqueadores de los canales de calcio (BCC): Sólo un pequeño número de pacientes con HAP idiopática muestran una respuesta favorable a la prueba vasodilata-dora que debería hacerse en el momento del diagnóstico en el cateterismo cardiaco derecho, y son solo estos mis-mos los que se beneficiarían con los BCC10,11.

Los BCC más utilizados en los estudios han sido el nife-dipino, el diltiazem y el amlodipino, en especial los dos primeros. Las dosis diarias de estos fármacos con eficacia demostrada en HAP idiopática son relativamente altas. Es aconsejable comenzar con una dosis baja y progresiva-mente ir aumentando hasta llegar a la dosis máxima tole-rada. Los factores limitantes para el aumento de la dosis suelen ser la hipotensión sistémica y el edema periférico en extremidades inferiores.

Si el paciente no muestra una respuesta adecuada o una mejoría hemodinámica notable en el test vasodilatador, de-bería iniciarse una terapia de HAP con fármacos específi-cos. Los pacientes que no se han sometido a un test vaso-dilatador o aquellos con un resultado negativo, no deberían ser tratados con un BCC por los graves efectos secundarios potenciales (hipotensión, síncope e insuficiencia del VD).

3.3.2. Antagonistas del receptor de la endotelina (ARE): Se ha demostrado la activación del sistema de la endotelina en el plasma y en el tejido pulmonar de los pacientes con HAP12. Aunque no está claro si los aumen-tos de las concentraciones plasmáticas de la endotelina 1 son una causa o una consecuencia de la HAP, estos datos respaldan un papel predominante del sistema de la endo-telina en la patogénesis de la enfermedad. La endotelina 1 tiene efectos vasoconstrictores uniéndose a dos recepto-res, los receptores de la endotelina A y de la endotelina B.

Bosentán: El bosentán es la primera de las moléculas de su tipo en ser sintetizada y es un antagonista dual de los receptores A y B de la endotelina, y que es activo por vía oral. El bosentán se ha evaluado en la HAP idiopática, asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC) y en el síndrome de Eisenmenger. Varios ensayos clínicos (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 y EARLY y COM-PASS 2)13-17 han mostrado una mejoría en la capacidad de ejercicio, la clase funcional, parámetros hemodinámicos, ecocardiogáficos y variables Doppler, y ha demostrado re-trasar el tiempo de empeoramiento clínico. El uso de bosentán está autorizado en el tratamiento de la HAP en pacientes en la CF II de la OMS y también en pacientes con HAP asociada a cortocircuitos sistémicos pulmonares congénitos y al síndrome de Eisenmenger. El tratamiento con bosentán se inicia a una dosis de 62,5 mg dos veces al día y con un ajuste ascendente de la dosis de 125 mg dos veces al día después de 4 semanas. Un 10% de los pacientes de los ensayos clínicos presenta-ron elevaciones de las enzimas hepáticas, aunque depen-diente de la dosis y reversibles después de la reducción de

la dosis o de su abandono, por lo que se debería realizar controles analíticos periódicos.

Ambrisentán: Es un ARE selectivo para el receptor de en-dotelina A. Fue evaluado en diferentes ensayos clínicos (ARIES 1 y 2)18, en los que demostró eficacia sobre los síntomas, la capacidad de ejercicio, los valores hemodi-námicos y el tiempo hasta el empeoramiento clínico en pacientes con HAP idiopática y HAP asociada a ETC e infección por el VIH. La actual dosis aprobada es de 5 mg una vez al día, que puede aumentarse hasta 10 mg al día cuando el fármaco es bien tolerado. La incidencia de alteración de pruebas de función hepática varía desde el 0,8 al 3% por lo que los pacientes tratados con ambrisentán precisan de una vigilancia estrecha de las pruebas de función hepática, y también se ha asociado a un aumento en la incidencia de edemas periféricos.

Macitentán (NUEVO): Es el último fármaco en ser añadido a este grupo de fármacos. Es una antagonista dual del receptor de la endotelina. Un ensayo clínico aleatorizado estudió 742 pacientes tratados con macitentán a dosis de 3 mg y 10 mg frente al placebo durante 100 semanas19. Una de las peculiaridades de este estudio con respecto a los estudios clásicos realizados en esta enfermedad fue su diseño y su objetivo principal, que fue el tiempo trascu-rrido desde el inicio del tratamiento hasta el primer evento adverso, definido como empeoramiento clínico en la evo-lución del paciente, o como la aparición de muerte, la ne-cesidad de septostomía auricular, necesidad de trasplante pulmonar o necesidad de adición de medicación con aná-logos de la prostaciclina por vía endovenosa o subcutá-nea. Macitentán redujo significativamente el componente de morbi-mortalidad que constituía el objetivo principal y aumentó la capacidad de ejercicio. De entre sus efectos adversos, a diferencia de los otros de su misma clase, no se produjeron alteraciones de las pruebas de función he-pática, pero se observó un descenso de la hemoglobina de ≤8 g/dl en un 4,3% de los pacientes que recibieron tra-tamiento con la dosis de 10 mg.

3.3.3. Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5: La inhi-bición de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), que es la en-zima que degrada el GMPc, produce una vasodilatación a través de la vía del óxido nítrico (NO)/GMPc, y se ha demostrado que la vasculatura pulmonar contiene canti-dades elevadas de PDE- 5, por lo que su inhibición tiene efecto vasodilatador.

Sildenafilo: El sildenafilo es un potente inhibidor selectivo de la PDE-5, que es activo por vía oral. El sildenafilo tiene efectos favorables en la HAP idiopática, la HAP asociada a ETC, cortocircuitos y en la HP tromboembólica cróni-ca (HPTC)20-22. Un ensayo clínico (SUPER-1) realizado en 278 pacientes tratados con 20, 40 y 80 mg de sildenafilo tres veces al día confirmó los resultados favorables en la capacidad de ejercicio, los síntomas y los parámetros he-modinámicos. En la práctica clínica, se necesita un ajuste ascendente de la dosis más allá de 20 mg tres veces al día (principalmente, 40-80 mg tres veces al día). La mayoría de los efectos secundarios del sildenafilo fueron leves-mo-derados y, sobre todo, en relación con la vasodilatación (dolor de cabeza, enrojecimiento, epistaxis).


Tadalafilo: El tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE-5 que se administra una vez al día. El ensayo clínico (PHIRST) realizado en 406 pacientes con HAP (aproxima-damente, el 50% habían sido tratados previamente con bosentán)23, tratados con 5, 10, 20 o 40 mg de tadalafilo una vez al día, dio resultados favorables en la capacidad de ejercicio, los síntomas, los valores hemodinámicos y el tiempo hasta el empeoramiento clínico con la dosis de 40 mg, con un perfil de efectos secundarios similar al del sildenafilo.

Vardenafilo: Es un inhibidor de la PDE-5 que se administra dos veces al día. Ha demostrado mejoría en la capaci-dad del ejercicio, en los parámetros hemodinámicos y un retraso hasta el tiempo de empeoramiento24. El perfil de seguridad es similar al de sildenafilo.

Riociguat (NUEVO): Es un nuevo fármaco que tiene una doble vía de acción, disminuyendo la degradación del GMP cíclico y además estimulando la guanilato ciclasa, y por lo tanto, manteniendo elevados los niveles de NO25. Un ensayo clínico con 443 pacientes tratados con dosis cre-cientes de Riociguat hasta 2,5 mg 3 veces al día demostró una mejoría en la capacidad de ejercicio, parámetros he-modinámicos, mejoría de la clase funcional y tiempo hasta el deterioro clínico26. El efecto adverso más común fuer el síncope. No se recomienda la administración conjunta de Riociguat con otros inhibidores de la PDE-5 por los efec-tos adversos que se pueden producir, fundamentalmente hipotensión.

3.3.4. Prostanoides: La prostaciclina está producida pre-dominantemente por las células endoteliales e induce una vasodilatación potente de todos los lechos vasculares. Se ha comprobado una reducción de la expresión de la prostaciclina sintetasa en las arterias pulmonares en los pacientes con HAP27, por lo que se ha extendido el uso clí-nico de la prostaciclina en estos pacientes por diferentes vías de administración.

Epoprostenol: El epoprostenol (prostaciclina sintética) está disponible para su administración endovenosa. Tiene una vida media corta, de 3-5 min, y por lo tanto existe la ne-cesidad de administrarlo continuamente por medio de una bomba de perfusión y un catéter permanente. La eficacia de la administración i.v. continua de epoprostenol ha sido probada en tres ensayos clínicos en pacientes con HAP idiopática y en aquellos con HAP asociada a ETC. El epo-prostenol mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio y los valores hemodinámicos, y es el único tratamiento que ha demostrado mejorar la supervivencia en la HAP idio-pática en diferentes ensayos clínicos aleatorizados28,29,30.El tratamiento con epoprostenol se inicia con una dosis de 2-4 ng/kg/min, y la dosis se debe ir aumentando a un ritmo limitado por los efectos secundarios, típicamente enroje-cimiento, dolor de cabeza, diarrea y/o dolor de piernas. La dosis óptima varía de un paciente a otro, y oscila en la mayor parte entre 20 y 40 ng/ kg/min31,32.Los efectos adversos graves incluyen disfunción de la bomba de infusión, la infección local, obstrucción del ca-téter y sepsis. La interrupción repentina de la infusión de epoprostenol debe evitarse, ya que en algunos pacientes puede causar una HP de rebote con inestabilidad hemodi-námica e incluso la muerte.

Treprostinil: El treprostinil es un análogo del epoprostenol, con la suficiente estabilidad química para poder admi-nistrarse a temperatura ambiente, por lo que permite su administración por vía i.v. y subcutánea (sc). La adminis-tración sc de treprostinil puede efectuarse por medio de una bomba de microinfusión y un pequeño catéter subcu-táneo. Los efectos del treprostinil en la HAP se estudia-ron en el ensayo clínico más extenso del mundo realizado sobre esta enfermedad, y reveló mejoras en la capacidad de ejercicio, en los valores hemodinámicos y en los sínto-mas33. La mayor mejora del ejercicio se observó en los pa-cientes que estaban más comprometidos en la línea basal y en los sujetos que podían tolerar las dosis más elevadas. El efecto adverso más común del treprostinil fue el dolor local en el punto de infusión, que causó el abandono del tratamiento en el 8% de los casos y limitó el aumento de la dosis. El tratamiento con treprostinil sc se inicia con una dosis de 1-2 ng/kg/min, que se aumenta a un ritmo generalmente limitado por los efectos secundarios (dolor local, enroje-cimiento, dolor de cabeza). La dosis óptima varía según cada paciente, y en la mayoría oscila entre 20 y 80 ng/kg/min. El treprostinil ha sido aprobado también para su uso iv en pacientes con HAP, y sus efectos parecen compara-bles a los del epoprostenol, pero a una dosis que es entre 2 y 3 veces más alta. Se ha estudiado el uso treprostinil inhalado en pacientes tratados previamente con bosentán y/o sildenafilo, y de-mostró mejorías en el test de marcha, en los parámetros de calidad de vida y valores de NT-proBNP. La administración de treprostinil oral ha sido estudiada en pacientes con HAP previamente tratados con bosentán y/o sildenafilo, pero no demostró mejoría en el objetivo principal, que fue la mejoría en el test de marcha.

Iloprost: El iloprost es un análogo de la prostaciclina quí-micamente estable disponible para su administración i.v., oral o en aerosol. La terapia inhalada para la HAP es un concepto atractivo que tiene la ventaja teórica de ser se-lectiva para la circulación pulmonar. El iloprost inhalado ha sido evaluado en un ensayo clínico (AIR) en el que re-petidas inhalaciones de iloprost diarias (6-9 veces, 2,5-5 μg/ inhalación, con una media de 30 μg/día) se compara-ron con inhalaciones de placebo en pacientes con HAP y HPTC34. El estudio reveló un aumento en la capacidad de ejercicio y una mejora en los síntomas, en las resistencias vasculares pulmonares y en los efectos clínicos. Un se-gundo ensayo (STEP) en 60 pacientes que ya habían sido tratados con bosentán, mostró un aumento en la capaci-dad de ejercicio (p < 0,051) en los sujetos aleatorizados a la adición de iloprost inhalado en comparación con place-bo35. En términos generales, el iloprost fue bien tolerado, con enrojecimiento y dolor mandibular como efectos se-cundarios más frecuentes. La administración i.v. continua de iloprost parece ser tan efectiva como el epoprostenol, y todavía no se ha evaluado los efectos del iloprost oral en la HAP.

Beraprost: El beraprost es el primer análogo de la prosta-ciclina químicamente estable y activo por vía oral. El en-sayo clínico ALPHABET demostró una mejoría en la capa-cidad de ejercicio que, por desgracia, solamente persistió 3-6 meses, y no hubo beneficios hemodinámicos36.


Selexipag (NUEVO): Es un nuevo fármaco que aunque actúa por la misma vía que los previos, no es realmente un análogo, sino que actúa como agonista del receptor de las prostaciclinas, con posibilidad de su administración oral. Selexipag ha demostrado reducir las resistencias vascu-lares pulmonares tras 17 semanas de tratamiento en pa-cientes con tratamiento previo con antagonistas de la en-dotelina y/o inhibidores de la PDE-537, y ha demostrado ya sea en combinación o en monoterapia, reducir en un 40% la morbi-mortalidad, incluyendo la mortalidad, hospitaliza-ciones, deterioro clínico en lo que se refiere a la necesidad de trasplante pulmonar, septostomía auricular o necesidad de análogos de las prostaglandinas o de necesidad cróni-ca de oxígeno.

3.4 - Combinaciones

El término terapia de combinación describe el uso simul-táneo de más de una clase de fármacos específicos para la HAP. Numerosas series de casos han indicado que va-rias combinaciones de fármacos parecen ser seguras y efectivas.

La terapia de combinación de fármacos comprobados para la HAP se recomienda para los pacientes que no res-pondan adecuadamente a la monoterapia, pero la terapia de combinación debería llevarse a cabo únicamente en centros expertos en este tipo de tratamientos por la com-plejidad que conlleva. Si la respuesta a la monoterapia es suficiente o no, sólo podrá decidirse individualmente en cada paciente.

Hay que tener en cuenta que en este documento no se describe el tratamiento de algunos subgrupos específicos, como la enfermedad veno-oclusiva, con diferentes mati-ces y peculiaridades importantes, pero que por su com-plejidad se reservan para grupos experimentados en este tipo de patologías.

El esquema de tratamiento se resume en la figura 1 y en las tablas 4, 5 y 6.

Figura 1: Esquema de tratamiento de la HAP

ALTO RIESGO Clase funcional IV de la OMS

Test vasodilatador en cateterismo cardiaco derecho (Solo para HAP heredable, idiopática y

asociada a drogas)

Tratamiento con bloq. canales calcio

Considerar remitir a centro de trasplante pulmonar

Considerar inclusión en lista de espera de trasplante pulmonar

Respuesta clínica inadecuada

Respuesta Clínica inadecuada

BAJO‐INTERMEDIO RIESGO Clase funcional II‐III de la OMS

Medidas generales Terapia de soporte

Test vasodilatador negativo

HAP confirmada en un centro experimentado

Positivo

Iniciar con combinación que incluya análogos de las prostaglandinas ev

(Tabla 5)

Inicio de terapia con combinación de fármacos orales

(Tabla 5)

Inicio con monoterapia (Tabla 4)

Combinación secuencial doble o triple (Tabla 6)

Figura 1: Esquema de tratamiento de la HAP

Modificado de: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagno-sis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS).


Tabla 4Recomendaciones de tratamiento de monoterapia según clase funcional

Clase funcional II de la OMS

Clase funcional III de la OMS

Clase funcional IV de la OMS

Clase Nivel Clase Nivel Clase NivelCalcio antagonistas I C I C - -

AREAmbrisentán I A I A IIb CBosentán I A I A IIb CMacitentán I B I B IIb C

Inh PDE-5Sildenafilo I A I A IIb CTadalafilo I B I B IIb CVardenafilo IIb B IIb B IIb C

Estimulador de la guanilato ciclasa

Riociguat I B I B IIb C

Análogos de las prost-aciclinas

Epoprostenol iv - - I A I A

IloprostInh - - I B IIb Civ - - IIa C IIb C

Treprostinil

Sc - - I B IIb CInh - - I B IIb Civ - - IIa C IIb C

Oral - - IIa B - -Beraprost - - IIb B - -

Agonistas de los receptores de las prost-aglandinas

Selexipag I B I B - -

ARE = Antagonista del receptor de la endotelina; Inh = Inhalado; ev = endovenoso; sc = subcutáneo; PDE-5 = Fosfodiesterasa 5Modificado de: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagno-sis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS).

Tabla 5Combinación de fármacos para inicio de terapia de acuerdo a la clase funcional




Clase Nivel Clase Nivel Clase NivelAmbrisentán + Tadalafilo I B I B IIb COtro ARE + Inh PDE-5 IIa C IIa C IIb CBosentán + Sildenafilo + Epoprostenol ev - - IIa C IIa CBosentán + Epoprostenol ev - - IIa C IIa COtro ARE ó Inh PDE-5 + Treprostinil sc - - IIb C IIb COtro ARE ó Inh PDE-5 + Otro análogo ev de la prostaciclinas - - IIb C IIb C

ARE = Antagonista del receptor de la endotelina; Inh = Inhalado; ev = endovenoso; sc = subcutáneo; PDE-5 = Fosfodiesterasa 5Modificado de: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagno-sis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS).


Tabla 6Recomendaciones para terapia de combinación secuencial de acuerdo a la clase funcional




Clase Nivel Clase Nivel Clase NivelMacitentán añadido a Sildenafilo I B I B IIa CRiociguat añadido a Bosentán I B I B IIa CSelexipag añadido a ARE y/o Inh PDE-5 I B I B IIa CSildenafilo añadido a epoprostenol ev - - I B IIa BTreprostinil inh añadido a Sildenafilo o Bosentán IIa B IIa B IIa CIloprost inh añadido a Bosentán IIb B IIb B IIb CTadalafilo añadido a Bosentán IIa C IIa C IIa CAmbrisentán añadido a Sildenafilo IIb C IIb C IIb CBosentán añadido a epoprostenol ev - - IIb C IIb CBosentán añadido a Sildenafilo IIb C IIb C IIb CSildenafilo añadido a Bosentán IIb C IIb C IIb COtras dobles combinaciones IIb C IIb C IIb COtras triples combinaciones IIb C IIb C IIb CRiociguat añadido a Sildenafilo u otro Inh PDE-5 III B III B III B

ARE = Antagonista del receptor de la endotelina; Inh = Inhalado; ev = endovenoso; PDE-5 = Fosfodiesterasa 5Modificado de: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagno-sis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS).

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Palabras clave:

Genómica del Cáncer, Terapia dirigida.

Keywords:

Cancer Genomics, Targeted Therapy.

Resumen:La lucha contra el cáncer es aún un desafío mayor, con cerca de 14 millones de nuevos casos de cáncer al año y más de 8 millones de muertes anuales atribuidas al cáncer. Con la ayuda de múltiples servicios clínicos del HUMV y otras Instituciones, trabajamos para demostrar la hipótesis de que análisis integrados de genómica y secuenciación dirigida de alta profundi-dad en especímenes quirúrgicos de rutina puede generar datos firmes y relevantes sobre la complejidad molecular, composición subclonal, índice mutacional, firmas mutacionales y mu-taciones precisas en genes con implicaciones terapéuticas; así generando una herramienta diagnóstica robusta que permita predecir sensibilidad a terapias específicas. In este proyecto, hemos podido demostrar que los estudios genómicos del cáncer demuestran dianas útiles para la intervención terapéutica y que la combinación de múltiples terapias inactivando rutas oncogénicas convergentes representa una opción plausible para pacientes con cáncer avan-zado.

Abstract:Cancer is still a mayor challenge with something more than 14M new cases per year in the world and more of 8M patients dying yearly because of cancer. With the collaboration of multi-ple clinical services at the HUMV and other clinical institutions, we are working to demonstrate the hypothesis that genomics integrative analysis and high-depth targeted mutational analysis in routine cancer specimens may generate consistent, relevant data informing about molecular complexity, subclonal composition, mutational rate, mutational signatures and precise muta-tions in genes with therapeutic implications; thus generating a robust, solid, diagnostic tool that may allow to predict the sensitivity to specific therapies. In this project we have been able to demonstrate that cancer genome studies do demonstrate actionable targets, and that the combination of multiple therapies targeting convergent pathways represent a plausible option for advanced cancer patients.

Cancer challenges

Cancer is still a mayor challenge with something more than 14M new cases per year in the world and more of 8M pa-tients dying yearly because of cancer(1).

Progresses in cancer therapy are strictly dependent on the acquisition of new data on cancer molecular complexity and the integration of these molecular data into the clini-copathological background of the patients. Medical and academical institutions along the world are trying to ela-borate a cancer taxonomy that responds to these challen-ges. Cancer taxonomy is the systems that allow assigning treatment based on the combined analysis of morphology,

immunophenotype and molecular features of the disease. Final objective of this approach is a precise definition of clinicopathological entities leading to the identification of underlying molecular alterations, thus providing targets for therapy and predictive and prognostic markers for patient stratification.

Although the elaboration of this cancer taxonomy is a task for multiple clinical specialities and academic researchers, pathologists play a central role in the integration of clinical and molecular data and the definition of clinicopathological entities.

Correspondence: [email protected]

Cancer genomics paves the way to targeted therapy.Piris MA, Martinez N, Montes S, Gonzalez-Vela C, Pérez C, León A, Onaindia A, Olmo S, García N, Vaque JP.

Service of Pathology. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Cancer Genomics Group. IDIVAL. Santander.


The explosion of cancer genomics

Moore’s Law is a computing term that originated around 1970; the simplified version of this law states that overall processing power for computers will double every two years. Consequently the cost of tumour sequencing has decreased at the same speed, this making possible that cancer genome analysis is becoming a routine clinical tool. This has expanded dramatically the armamentarium of tools for cancer diagnosis and has made possible the development of ambitious international projects, like the International Cancer Genome Consortium (ICGC), organi-zed to coordinate a large number of research projects that have the common aim of elucidating comprehensively the genomic changes present in multiple forms of cancers that contribute to the burden of disease throughout the world (2).

The primary goals of the ICGC were to generate compre-hensive catalogues of genomic abnormalities (somatic mutations, abnormal expression of genes, epigenetic mo-difications) in tumours from 50 different cancer types and/or subtypes which are of clinical and societal importance across the globe, making these data available to the re-search community as rapidly as possible, and with minimal restrictions, to accelerate research into the causes and control of cancer.

Currently, the ICGC has received commitments from funding organizations in Asia, Australia, Europe, North America and South America for 88 project teams in 17 jurisdictions to stu-dy over 25,000 tumor genomes. Projects that are currently funded are examining tumors affecting: the biliary tract, bladder, blood, bone, brain, breast, cervix, colon, eye, head and neck, kidney, liver, lung, nasopharynx, oral cavity, ovary, pancreas, prostate, rectum, skin, soft tissues, stomach, thyroid and uterus. Results of these projects have been pu-blished in the major scientific journals (https://icgc.org).

First results of the cancer genomics projects

New fascinating data is being quickly produced as a result of this and associated projects. Some of the more striking new data and concept emerged from this project are:

• Cancer is a multigenic disorder, with more than 1000 mutated genes and 0-700 mutated genes per case(3). Thus, the idea that mutation in a limited num-ber of genes could be responsible for common cancer types has now being replaced by the evidence that a large majority of cancer samples contain from dozens to hundreds of mutations in multiples genes; as a coro-llary to this the census of cancer genes is increasing up to several hundreds(4). Thus, COSMIC, the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (http://cancer.sanger.ac.uk), the world’s most comprehensive resource for exploring the impact of somatic mutations in human cancer, described in the latest release (v70; Aug 2014) 2 002 811 coding point mutations in over one million tumor samples and across most human genes(4).

• Entities defined on a clinicopathological basis show an unexpected degree of molecular hetero-geneity. As an example, in breast cancer driver muta-tions have been found in at least 40 cancer genes and 73 different combinations of mutated cancer genes(5) were identified alter genomic analysis.

• Analysis of different tumour types have shown that basically each tumour sample contains a uni-que combination of mutated genes, such as been shown for Squamous cell Lung Cancer(6) and others.

• There is a high degree of intratumoral heterogenei-ty, much higher than initially expected(7). Thus, single-cell sequencing or high-depth sequencing shows that tumours contain multiple subclones that compete for survival(8). This increased Intratumor heterogeneity can lead to underestimation of the tumour genomics lands-cape obtained from single tumour-biopsy samples or serum DNA analysis, and present key challenges to personalized-medicine and biomarker development.

• Additionally, intratumoral heterogeneity is in the basis of the therapeutic failure through Darwinian selection(9). Thus sequential analysis of tumour sam-ples or serum DNA demonstrates that tumours dy-namically evolve along the time, acquiring or losing some of the genetic events that may dictate response to targeted therapy. Pressure for this Darwinian chan-ge may be partially the result of therapy contributing to change the equilibrium different subclones(10). Thus, studies in AML and other tumours demonstrate that relapse is associated with the appearance of new mu-tations and clonal evolution, which is partially shaped by the initial chemotherapy that the patients receive to establish and maintain remissions(9). Thus, the pre-sence of a subclonal driver mutation maybe an inde-pendent risk factor for rapid disease progression(11), and indeed the presence of very mimor subclones at the diagnosis of the disease have been demonstrated to be an important driver of the subsequent disease course in CLL cases carrying p53 mutations(12).

Full genome: 3.200 MBFull genome: 3.200 MB

Full exome: 30 MBFull exome: 30 MB1%

Targeted exome (metastatic melanoma, 220 genes): 300 KbTargeted exome (metastatic melanoma, 220 genes): 300 Kb1%

Single gen (p53): 500‐ 6000 pbSingle gen (p53): 500‐ 6000 pb1%

Single base change (MYD88 L265P): 30‐100 pbSingle base change (MYD88 L265P): 30‐100 pb

1%

Use of genomics in cancer diagnosis. Development of tools in genomics and informatics made possible to apply NGS for clinical diagnosis

Piris MA, Martinez N, Montes S, Gonzalez-Vela C, Pérez C, León A, Onaindia A, Olmo S, García N, Vaque JP. Cancer genomics paves the way to targeted therapy

Figure 1: Complexity of cancer genomes can now be revealed through the use of Next Generation Sequencing technologies. Thus, now cancer exomes or targeted mutational analysis can be performed at a low cost and reasonable speed.

19REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1).

• Genetic mutations are, nevertheless, not the unique cause of cancer. Thus, studies in pediatric tumors, such as ependymoma, have extremely low mutation rate, with none significant recurrent somatic single nucleotide variants, associated with a CpG island methylator phenotype, thus suggesting that genetic modifiers should be the therapeutic candidates for this malignancy(13).

• New hope has been brought to the field by the finding that immune checkpoint inhibitors, which unleash a patient’s own T cells to kill tumors, may indice durable remissions in tumours resistant to multiple lines of the-rapy. Interestingly, higher mutational rates in tumours has been shown to predict a favourable response to these checkpoint inhibitors, thus suggesting that the genomic landscape of lung cancers shapes response to anti-PD-1 therapy(14).

Therapy driven by molecular integrative analysis, the purpose of the Cancer Genomics Group

In this context, with the invaluable collaboration of the On-cology, Haematology, Pathology and other clinical servi-ces, we are developing a project following the hypothesis that genomics integrative analysis and high-depth targe-ted mutational analysis in routine cancer specimens may generate consistent, relevant data informing about mole-cular complexity, subclonal composition, mutational rate, mutational signatures and precise mutations in genes with therapeutic implications; thus generating a robust, solid, diagnostic tool that may allow to predict the sensitivity to

specific therapies. In this project we have been able to demonstrate that cancer genomes do contain actionable targets, and that the combination of multiple therapies tar-geting convergent pathways represent a plausible option for advanced cancer patients(15-22).

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Therapy driven by molecular markersTherapy driven by molecular markers


Figure 2: Cancer genomics project steps: A. Identification of a disease model following the integra-

tion of Gene expression, mutation and experimental data allow selecting a suitable opportunity for research.

B. Identification of pathways and genes to be analysed in routine specimens

C. The study of precise tumour sample demonstrate actio-nable mutated genes, tumour specific targetable signa-tures or genes

D. In vivo experiments performed in immunosuppressed mice (PDXs) allow to test specific drug and drug com-binations

E. These results open the opportunity for clinical trials whe-re to evaluate the clinical application


20. Manso R, Rodriguez-Pinilla SM, Gonzalez-Rincon J, et al. Recurrent presence of the PLCG1 S345F mutation in nodal peripheral T-cell lymphomas. Haematologica. 2015;100(1):e25-7.

21. Vaque JP, Martinez N, Batlle-Lopez A, et al. B-cell lymphoma mutations: improving diagnostics and enabling targeted the-rapies. Haematologica. 2014;99(2):222-31.

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Principales cambios en las Recomendaciones para la Resucitación del Consejo Europeo de Resucitación (ERC) 2015.Peñasco Y, Rodríguez JC, Quesada A, Rabanal JM, González C, Cimadevilla B, Ruiz-Lera M, Alonso H, Burón J, Lanza S, Lumbreras R.

Comité de Reanimación Cardiopulmonar. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Palabras clave:

Apoyo Vital Cardiaco Avanzado, Resucitación Cardiopulmonar, Consejo Europeo de Resucitación.

Keywords:

Advanced Cardiac Life Support, Cardiopulmonary Resuscitation, European Resuscitation Council.


Resumen:Recientemente se han publicado las nuevas guías referentes a la Reanimación Cardiopul-monar (RCP) por parte del European Resuscitation Council (ERC)1. El mismo día, el Consejo Español de Resucitación Cardiopulmonar (CERCP) emitía una declaración oficial para mani-festar su adhesión a estas recomendaciones. Esta misma declaración menciona “la necesidad de la aplicación ajustada de estas recomendaciones europeas, tanto en el ámbito asisten-cial como en el de la formación”2. Aunque se mantienen la mayoría de las recomendaciones publicadas en el año 2010, es preciso conocer estos cambios para ajustarse a los nuevos conocimientos científicos. Para ello, este documento pretende resumir los principales cam-bios respecto a las recomendaciones anteriores con el objetivo de proporcionar una primera aproximación a los profesionales sanitarios.

Abstract: Recently, the new guidelines about cardiopulmonary resuscitation were published by the Eu-ropean Resuscitation Council (ERC)1. The same day, the Consejo Español de Resucitación Cardiopulmonar (CERCP) gave an announcement to declare the adhesion to these guideli-nes. This announcement brings up “the requirement to apply these European suggestions, both in the care services environment and in the formation environment”2. Although most of the suggestions have had no changes with those suggestions published in 2010, the knowledge of these changes is needed to accommodate to the new knowledge. For this reason, this do-cument pretends summarise the main changes in relation to the previous guidelines with the purpose to provide a first approach for healthcare professionals.

Introducción

Cada cinco años el European Resuscitation Council (ERC) publica nuevas recomendaciones sobre reanimación car-diopulmonar (RCP) basándose en los últimos conocimien-tos1. Hay pocos cambios respecto a las guías publicadas en 2010. Sin embargo, es preciso conocerlos para propor-cionar una atención de calidad en RCP. Esta necesidad ha sido trasmitida por el Consejo Español de Resucitación Cardiopulmonar (CERCP) en un comunicado en su página web oficial2. Por esta razón, pretendemos resumir estos cambios para proporcionar una primera aproximación a los profesionales sanitarios, sin pretender reemplazar el estudio de las guías editadas de forma completa.

Las recomendaciones se reparten en 11 secciones, sien-do la primera el resumen ejecutivo. Analizamos los princi-pales cambios en cada una de las demás secciones.

Soporte Vital Básico y Desfibrilación Externa Automatizada

Se realiza mayor hincapié en la labor del operador telefó-nico de emergencias médicas en el reconocimiento pre-coz de la parada cardiaca, la realización de RCP (RCP telefónica) y la localización y disponibilidad de un desfi-brilador externo automático (DEA)1. Para ello deben re-cibir educación adicional, abordando específicamente la identificación de la respiración agónica y la sospecha de


parada cardiaca por la presencia de convulsiones. De esta manera, se podría mejorar el reconocimiento de una para-da cardiaca, reducir el número de casos no identificados y promover la realización de RCP guiada telefónicamente3-6. La RCP asistida por el operador aumenta la tasa de rea-lización de RCP por los testigos presenciales, disminuye el retraso en iniciar RCP y mejora los resultados de los pacientes6-8.

Respecto al reconocimiento precoz de la parada cardiaca, se mantiene el énfasis en la formación sobre el significado de la respiración agónica, tanto de los testigos como de los operadores telefónicos3,4,9. Se mantiene la recomen-dación de iniciar RCP cuando la persona no responda y no respire con normalidad1. Se añade, en estas guías, la necesidad de mantener un alto índice de sospecha de pa-rada cardiaca en presencia de convulsiones, aunque ten-gan historia previa de epilepsia1,10. Ya no se recomienda la comprobación del pulso debido a que se considera un método inexacto para valorar la presencia o ausencia de circulación1.

El aviso a los sistemas de emergencia debe realizarse de forma precoz. Idealmente, el testigo debería comprobar si el paciente responde y respira con normalidad antes de la llamada. Sin embargo, las últimas recomendaciones contemplan tanto la actuación simultánea o secuencial rá-pida de los primeros pasos (comprobación de respuesta, apertura de vía aérea, comprobación de la respiración y llamada al operador telefónico de emergencias), como un testigo con escasa formación que precisará asistencia tele-fónica sin haber realizado estas comprobaciones previas1.

El inicio de la RCP debe realizarse mediante compresio-nes torácicas, se mantiene su prioridad por encima de las ventilaciones iniciales, por la alta probabilidad de una cau-sa cardiaca primaria1. Las compresiones se deben realizar en el centro del tórax (en la mitad inferior del esternón)11,12, deprimiéndolo entre 5 y 6 cm13,14, permitiendo la correcta re-expansión de la pared torácica15, minimizando el tiempo de las pausas de las compresiones16 y con una frecuencia de 100-120 por minuto17 (Figura 1).

La RCP debe realizarse sobre una superficie firme siem-pre que sea posible. Los colchones de aire deben desin-flarse, pero la evidencia sobre el uso de tableros no es concluyente (si se utilizan, no interrumpir la RCP ni perder las vías intravenosas u otros tubos o sondas durante la colocación)1.

Sigue sin recomendarse el empleo rutinario de RCP con solo compresiones torácicas, sin ventilaciones1. No obs-tante, se acepta cuando el reanimador no pueda realizar ventilaciones de rescate o no tenga formación suficiente. Sin embargo, los reanimadores con formación y capaces de realizarlas deben hacerlo de forma rutinaria, debido a que puede asociarse a un beneficio en niños, paradas car-diacas por asfixia y en caso de demora en la asistencia por el equipo de emergencias18-20. Se sugiere, en adultos, ad-ministrar volúmenes corrientes de 500-600 ml (6-7 ml/kg). En la práctica la insuflación debe realizarse en aproxima-damente un segundo y con volumen suficiente para elevar el tórax visiblemente. La relación entre compresiones to-rácicas y ventilaciones se mantiene en 30:2 y la pausa de

las compresiones para realizar estas 2 ventilaciones debe ser inferior a 10 segundos1,21.

Los DEA son seguros y efectivos cuando se utilizan por personas legas con mínima o ninguna formación22, logran mayor supervivencia relacionada con la desfibrilación precoz y su instalación en zonas públicas con alta afluen-cia de personas se está extendiendo. Se considera cos-te efectiva la instalación de un DEA en zonas donde se puede esperar una parada cardiaca cada 5 años. Los que realicen RCP deberían concentrarse en seguir inmediata-mente las instrucciones de voz cuando son emitidas, en particular, reanudando la RCP tan pronto como se indique y reducir al mínimo las interrupciones en las compresiones torácicas. Los DEA estándar son adecuados para niños mayores de 8 años. Para niños entre 1 y 8 años se deben utilizar parches pediátricos con un atenuador o en modo pediátrico si está disponible1.

En cuanto al uso del DEA dentro del hospital se recomien-da en las áreas donde el equipo de reanimación vaya a tardar en llegar varios minutos y los primeros intervinien-tes no tengan pericia en desfibrilación manual. En las áreas donde haya un acceso rápido a la desfibrilación ma-nual, debería ser utilizada con preferencia sobre un DEA1.

No existen cambios en las recomendaciones en caso de obstrucción de la vía aérea por un cuerpo extraño. Se mantiene la recomendación de animar a toser en caso de que pueda hacerlo, dar 5 golpes en la espalda seguidas de 5 compresiones abdominales si persiste el cuadro, y el inicio de RCP si la víctima pierda la conciencia1.

Finalmente, se expresa la utilidad de estas maniobras en niños inconscientes que no respiran con normalidad. Se ha observado que muchas personas no realizan manio-bras de RCP en niños por miedo a hacerles daño, por lo que se hace hincapié en que estas medidas se asociarán a un mayor beneficio que no hacer nada. No obstante, hay algunas modificaciones básicas que se deberían emplear de forma ideal en niños; como las 5 ventilaciones de res-cate antes de las compresiones torácicas, deprimir el tórax por lo menos un tercio de su diámetro anteroposterior y, si hay un solo reanimador, hacer 1 minuto de RCP antes de ir en busca de ayuda1.

Soporte Vital Avanzado

Las recomendaciones de 2015 mantienen el énfasis en la prevención de la parada cardiaca intrahospitalaria y la utilización de sistemas de respuesta rápida para pacien-tes que están deteriorándose, debido a la alta mortalidad observada en caso de producirse23 (Figura 2). También se mantienen las recomendaciones para evitar las paradas cardiacas extrahospitalarias. Una vez se comprueba la pa-rada cardiaca, se prioriza la desfibrilación precoz en caso de estar indicada y las compresiones torácicas de alta calidad con mínimas interrupciones sobre otras medidas como la administración de fármacos1. Se ha observado que la calidad de las compresiones en la RCP intrahospi-talaria es frecuentemente subóptima24. Algunas de las me-didas más importantes propuestas son el establecimiento de un líder de la RCP, cambiar al reanimador cada 2 mi-nutos, minimizar la pausa a menos de 5 segundos para

Peñasco Y, Rodríguez JC, Quesada A, Rabanal JM, González C, Cimadevilla B, Ruiz-Lera M, Alonso H, Burón J, Lanza S, Lumbreras R. Principales cambios en las Recomendaciones para la Resucitación del ERC


la desfibrilación, continuar las compresiones mientras se prepara la descarga, el inicio de las compresiones tras la descarga sin comprobar el ritmo y la utilización de la cap-nografía para observar la calidad de las compresiones1. Una novedad es la preferencia dada al uso de parches autoadhesivos para realizar la desfibrilación con el obje-tivo de minimizar las pausas predescarga. Se establece como excepción que en una persona monitorizada y en la que se dispone de desfibrilador de forma rápida se de-ben administrar hasta tres descargas sucesivas en tanda y comprobar el ritmo posteriormente1.

Se ha creado una nueva sección sobre monitorización durante la parada cardiaca. Se enfatiza en la utilización de capnografía, que permitiría verificar la colocación del tubo orotraqueal, monitorizar la ventilación y la calidad de la RCP, identificar precozmente la recuperación del ritmo cardiaco espontáneo (RCE) y podría ayudar, dentro de un abordaje multimodal, en establecer un pronóstico25,26. De igual modo, la ecografía podría tener un papel importante para detectar causas potencialmente reversibles, aunque su utilización requiere una formación específica1.

Respecto al manejo de la vía aérea, se establece la equi-valencia en la utilización de una vía aérea avanzada me-diante intubación orotraqueal o vía aérea supraglótica y la ventilación con balón mascarilla durante la RCP1. En la práctica, se utilizará una combinación de técnicas de ma-nejo de vía aérea de modo escalonado, que variará según factores del paciente, la fase de la resucitación (durante la RCP, tras la RCE) y la pericia de los reanimadores27. Se re-comienda que la intubación orotraqueal sólo debe intentar-se por personal experto y experimentado en esta técnica.

Respecto a la utilización de fármacos durante el soporte vital avanzado, existen pocas modificaciones, aunque se insiste en que esta medida no debería influir en la realiza-ción de una RCP con compresiones de calidad y con mí-nimas interrupciones ni retrasar la desfibrilación1. Se man-tiene la recomendación de administrar 1 mg de adrenalina tras la tercera desfibrilación en los ritmos desfibrilables y tras conseguir acceso venoso en los no desfibrilables. De forma posterior, se recomienda su administración cada 3-5 minutos, siempre que no se sospeche RCE. Se sugiere no usar vasopresina en lugar de la adrenalina1 (Figura 3).

La amiodarona sólo se recomienda en los ritmos desfibri-lables tras la tercera descarga a una dosis de 300 mg y se puede valorar otros 150 mg tras la quinta desfibrilación. Ya no se recomienda la perfusión de amiodarona tras es-tas administraciones. Si no se dispone de amiodarona se recomienda lidocaina. El bicarbonato únicamente se re-comienda en hiperpotasemia o sobredosis por antidepre-sivos tricíclicos. Finalmente, la fibrinolisis debería consi-derarse en sospecha o confirmación de tromboembolismo pulmonar, en cuyo caso se debe prolongar la RCP durante al menos 60-90 minutos tras esta medida1.

Se sugiere que los dispositivos de compresión torácica mecánica no sean utilizados rutinariamente para reempla-zar a las compresiones torácicas manuales28. Pero tam-bién se sugiere que estos dispositivos automatizados son una alternativa razonable cuando no se pueda garantizar que las manuales sean de alta calidad o comprometan

la seguridad del reanimador, como la RCP en una am-bulancia en movimiento, RCP prolongada (p.ej. parada hipotérmica) y RCP durante ciertos procedimientos (p.ej. coronariografía o preparación para RCP extracorpórea). Deberían evitarse interrupciones de la RCP durante la co-locación del dispositivo1.

Finalmente, el empleo de técnicas de soporte vital extra-corpóreo deberían considerarse como terapia de rescate en aquellos pacientes en los que las medidas iniciales son infructuosas o para facilitar intervenciones específicas, ta-les como la angiografía coronaria o la trombectomía pul-monar29, siempre que la causa que ha desencadenado la PCR sea potencialmente reversible y estemos en un cen-tro donde haya recursos, personal formado y un sistema que permita iniciarla rápidamente1.

Cambios en la parada cardiaca en situaciones especiales

Causas especiales.

Las causas especiales de parada cardiaca continúan es-tructurándose en dos grandes grupos: las 4Hs (hipoxia, hipo e hiperpotasemia y otros trastornos electrolíticos, hipo e hipertermia e hipovolemia) y las 4Ts (neumotórax a tensión, taponamiento cardiaco, trombosis coronaria o pulmonar y tóxicos).

En este sentido, se enfatiza en la necesidad de una ven-tilación efectiva precoz con oxígeno suplementario en los casos de hipoxia durante la RCP. Por otra parte, debe exis-tir una alta sospecha de trastornos electrolíticos, intoxica-ciones, anafilaxia y embolismo pulmonar con el objetivo de establecer medidas específicas de forma precoz. Existe un nuevo algoritmo para el manejo de la hiperpotasemia con riesgo vital, basado en la administración de calcio, in-sulina y el empleo de diálisis en los casos seleccionados. Se recomienda el traslado de los pacientes hipotérmicos inestables a hospitales con capacidad de realizar soporte vital extracorpóreo1.

Dada la escasa efectividad de las compresiones en hipo-volemia, taponamiento cardiaco y neumotórax a tensión30, se ha desarrollado un nuevo algoritmo de RCP en parada cardiaca de origen traumático, en el que las compresiones torácicas tienen menor prioridad, que otras medidas es-pecíficas sobre causas reversibles asociadas al trauma-tismo, como la toracotomía o el control de la hemorragia1 (Figura 4).

Entornos especiales.

Se ha creado una nueva sección sobre la RCP en pacien-tes que se están sometiendo a cirugía, con énfasis en el manejo de la vía aérea y el sangrado como causas princi-pales de parada cardíaca en estas situaciones31. En rela-ción a la parada cardiaca tras cirugía cardiaca mayor, una vez que se ha excluido otras causas reversibles, se han establecido una vía aérea y una ventilación adecuada, y si han fracasado 3 intentos de desfibrilación en FV/TVSP, se debe realizar resternotomía sin demora. También está indicada la resternotomía de emergencia en asistolia o AESP, cuando otros tratamientos han fracasado, y debe-



ría realizarse en los primeros 5 minutos por alguien con formación adecuada1,32.

En las paradas cardiacas durante un cateterismo cardiaco se recomienda, en caso de ritmo desfibrilable, realizar has-ta 3 choques (desfibrilación en tanda) y usar dispositivos mecánicos por el riesgo de radiación del reanimador y la dificultad de conseguir compresiones torácicas de calidad. Valorar realizar una coronariografía y el empleo de dispo-sitivos de soporte vital extracorpóreo o la colocación de un balón de contrapulsación, durante el procedimiento1.

Se enfatiza la necesidad de instalar un DEA en aviones comerciales, instalaciones deportivas y en localizaciones remotas pero muy visitadas. También se consideran aque-llas situaciones en las que el empleo de desfibrilaciones en tanda y dispositivos mecánicos de RCP pueden ser útiles, como el traslado en helicóptero y aviones medicalizados1.

En sumersión y ahogamiento se continúa dando prioridad a la oxigenación y la ventilación. En los casos de avalan-cha, se ha establecido un nuevo algoritmo, con criterios más estrictos que buscan reducir el número de casos en los que se emplea el soporte vital extracorpóreo, para re-ducir la futilidad terapéutica (Figura 5). Se enfatizan las medidas de seguridad para los reanimadores en caso de parada cardiaca por lesión eléctrica1.

Finalmente, en los casos con múltiples víctimas, cuando estas superan los recursos sanitarios, no se recomienda RCP en situación de muerte inminente o en víctimas sin signos de vida1.

Pacientes especiales.

Se reconoce la dificultad de diagnosticar una parada car-diaca en pacientes con dispositivos de asistencia ventri-cular. En caso de actividad eléctrica sin pulso, se debe desconectar el marcapasos para buscar una posible fibri-lación ventricular subyacente. Por otra parte, si la parada cardiaca se produce en los primeros 10 días tras la ciru-gía, se recomienda una re-esternotomía1.

En los pacientes con pródromos de síntomas neurológicos que sufren una parada cardiaca y consiguen RCE, la rea-lización de una tomografía computarizada cerebral (TAC) debe ser valorada y su realización, antes o después de un posible cateterismo cardiaco, depende del juicio clíni-co. Los pacientes con hemorragia subaracnoidea pueden tener cambios en el electrocardiograma sugestivos de sín-drome coronario agudo1,33.

En caso de embarazo se recomienda hacer las compre-siones torácicas en una zona más alta de la habitual, des-plazar manualmente el útero hacia la izquierda o añadir inclinación hacia la izquierda de la paciente y considerar la necesidad de una cesárea urgente. La extracción de un feto de más de 24-25 semanas de gestación en los prime-ros 5 minutos de la parada aumenta su supervivencia1,34.

En los pacientes obesos y ancianos se debe aplicar el al-goritmo general. Sin embargo, se reconoce la dificultad en la RCP en los primeros y la mayor presencia de lesiones traumáticas iatrogénicas en los segundos1.

Cuidados post-resucitación

Se ha establecido esta nueva sección, que previamente se enmarcaba dentro de la de Soporte Vital Avanzado, en reconocimiento de su importancia en la Cadena de Su-pervivencia. Se centra en los procesos enmarcados en el contexto del síndrome postparada cardiaca, en los proce-sos diagnósticos para establecer la causa de la parada cardiaca y en los procedimientos terapéuticos que deben emplearse tras la RCE1 (Figura 6).

Se realiza especial hincapié en valorar la necesidad de una angiografía coronaria urgente en todos aquellos pacientes en los que sea probable que la causa haya sido de origen cardiaco. Se ha observado que existe una alta prevalencia de lesión coronaria aguda en personas que sufren una pa-rada cardiaca extrahospitalaria sin una etiología cardiaca evidente35. Por otra parte, la TAC y el angioTAC pulmonar, previa o posterior al cateterismo cardiaco, permite el diag-nóstico de numerosas causas no cardiacas33,36.

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se debe utilizar oxíneo al 100% durante la parada cardiaca y luego, tras la RCE, se ha de ajustar la concentración de oxígeno inspirado para conseguir una saturación de oxígeno arte-rial en el rango 94-98% o de 88-92%1.

Se cambia el concepto de “hipotermia terapéutica” por el de “manejo con control de la temperatura”. Se recomienda evitar la fiebre y mantener una temperatura constante en-tre 32ºC y 36ºC durante al menos 24 horas1.

Se mantienen el resto de recomendaciones referentes al soporte hemodinámico con fluidos y fármacos vasoacti-vos; el manejo de la vía aérea, ventilación y oxigenación, evitando la hipoxia y la hiperoxia; el control de las con-vulsiones y el control de la glucemia, evitando su control estricto por el riesgo de hipoglucemia1.

Se ha incluido una nueva sección sobre rehabilitación, en la que se deben valorar las potenciales alteraciones cog-nitivas y emocionales que pueden afectar a la vida diaria de las personas que han sufrido una parada cardiaca38.

Finalmente, el pronóstico debe realizarse mediante una estrategia multimodal y se realiza especial hincapié en que pase un tiempo suficiente para la recuperación neuro-lógica y la eliminación de los sedantes1.

Cambios en el Soporte Vital Pediátrico

Se reconoce la equiparación entre la secuencia CAB (cir-culación, vía aérea y ventilación) y la secuencia ABC (vía aérea, ventilación y circulación) en niños1,39. No obstante, se continúa recomendando la secuencia ABC en niños debido a su mayor difusión y utilización en Europa y por-que la mayor parte de las paradas cardiacas en niños son de origen hipóxico1,18. De esta forma, se comienza con 5 ventilaciones de rescate y posteriormente se inicia la se-cuencia de 15 compresiones torácicas y 2 ventilaciones de rescate. Como en adultos, la insuflación se realizará en alrededor de 1 segundo1.



El resto de medidas en Soporte Vital Pediátrico son ma-yoritariamente comunes a la práctica en adultos. Las reco-mendaciones específicas hacen referencia a dosificar los fármacos y los choques según peso (10 mcg/Kg de adre-nalina; 5 mg/Kg de amiodarona, 4J/kg), la recomendación del empleo de atropina en situaciones de bradicardia por estimulación vagal o toxicidad por fármaco colinérgico (20 mcg/Kg de atropina) y las referentes a las diferencias ana-tómicas (compresiones con dos dedos, con una mano o dos manos; ventilación boca a boca-nariz; compresión de al menos un tercio del diámetro torácico anteroposterior)1.

En la resucitación del recién nacido se ha introducido el tér-mino de “soporte de transición” con el objetivo de distinguir entre las intervenciones de resucitación y el apoyo en los primeros momentos de vida. Se da prioridad a la ventilación inicial con aire ambiente o bajas concentraciones de oxíge-no, con valoración posterior de la frecuencia cardiaca, en todos los recién nacidos en apnea o que respiren de forma ineficaz. Se recomienda demorar el pinzamiento del cordón umbilical hasta el primer minuto en los recién nacidos que no requieran reanimación. Sin embargo, en aquellos que la precisen, se puede pinzar de forma precoz para iniciar las maniobras. No se recomienda la intubación sistemática ante la presencia de meconio en la vía aérea, considerán-dose únicamente en caso de obstrucción traqueal1.

Cambios en el manejo del Síndrome Coronario Agudo (SCA)

El diagnóstico se realiza en base a la historia clínica, el ECG y biomarcadores, aunque estos últimos tienen una demora en su liberación de entre 2 y 6 horas. La troponina ultrasensible no puede utilizarse de forma aislada para ex-cluir esta entidad, pero se reconoce su valor en pacientes con puntuaciones de riesgo muy bajas con el objetivo de justificar un alta precoz1.

El electrocardiograma de 12 derivaciones continúa siendo el procedimiento prioritario en los pacientes con sospecha de SCA. Se sugiere que su interpretación se realice por personal no médico en caso de que éste no esté presen-te de forma inmediata. El registro prehospitalario permite acelerar la notificación al centro receptor y las decisiones tras la llegada al mismo, lo que se asocia con tiempos de reperfusión más cortos y mayor supervivencia40. Se sigue recomendando la realización de una ecocardiografía de forma rutinaria en todos los pacientes en los que se sos-peche un SCA1.

Respecto al tratamiento, se puede considerar nitroglice-rina si la tensión arterial sistólica (TAS) es mayor de 90 mmHg y el paciente sigue con dolor torácico isquémico. También puede ser útil en el tratamiento del edema agudo de pulmón. No utilizar nitratos si hipotensión (TAS ≤ 90 mmHg), principalmente si se combina con bradicardia, y en pacientes con infarto inferior y sospecha de afectación ventricular derecha. El analgésico de elección para el do-lor refractario a los nitratos es la morfina. Evitar los antiin-flamatorios no esteroideos (AINE) porque tienen efectos protromboticos. Los pacientes con dolor torácico agudo y presunto SCA no necesitan oxigeno suplementario a no ser que presenten signos de hipoxia, disnea o insuficien-cia cardiaca1.

En relación al tratamiento antiagregante, administrar AAS (75-325 mg) a pacientes hospitalizados con SCA inde-pendientemente de la estrategia de reperfusión o revas-cularización. No administrar bloqueantes del receptor de la Glicoproteina IIB/IIIA antes de conocer la anatomía co-ronaria. Se hace referencia a la posibilidad de administrar antiagregantes antagonistas del receptor de la adenosina (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) de forma prehospitala-ria o en el Servicio de Urgencias, cuando están indicados en los casos de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST). También se contempla la administración prehospitalaria de heparina no fraccionada o enoxaparina, como alternativa, cuando se planee una intervención percutánea primaria1.

La heparina no fraccionada (HNF) en combinación con AAS se utiliza como complemento con la terapia fibrino-litica o ICPP y es una parte importante del tratamiento de la angina inestable y el IAMCEST. Son alternativas las he-parinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux o bivalirudina1.

Respecto a la terapia de reperfusión, continúa dándose preferencia a la intervención percutánea primaria en los IAMEST siempre que pueda realizarse de forma urgente. Todos los pacientes con esta entidad deben ser traslada-dos a un centro con capacidad para realizar intervención percutánea primaria, aunque la terapia de reperfusión em-pleada inicialmente sea la fibrinolisis, en lugar de trasladar únicamente a aquellos con persistencia de isquemia. La fibrinolisis debería utilizarse en casos seleccionados de forma prehospitalaria cuando el tiempo de traslado pre-visto sea mayor de 30 minutos. En caso de presentarse esta situación en el servicio de urgencias, también en casos seleccionados, debería emplearse fibrinolisis si la intervención coronaria primaria no puede ser realizada en los siguientes 90-120 minutos. Cuando se haya realiza-do fibrinolisis, no se recomienda la intervención coronaria percutánea en menos de 3 horas por aumento del riesgo de hemorragia intracraneal, salvo que fracase la fibrinoli-sis1 (Figura 7).

Primeros auxilios

Es la primera vez que se incluye en estas recomendacio-nes una sección de primeros auxilios. En ella, se define que los objetivos de los primeros auxilios son preservar la vida, aliviar el sufrimiento y promover la recuperación1. Para ello, se establecen recomendaciones sobre la posi-ción de una persona que no responde pero respira (posi-ción lateral de seguridad), la posición óptima de una per-sona en shock (acostado sobre la espalda y elevación de las piernas), la administración de oxígeno únicamente por personas formadas, la administración de broncodilatado-res, el reconocimiento del ictus, la administración de ácido acetilsalicílico en el dolor torácico, la administración de adrenalina en la anafilaxia, el tratamiento de la hipogluce-mia, la rehidratación en la deshidratación relacionada con el esfuerzo (utilizando bebidas con carbohidratos y elec-trolitos) y la irrigación ocular en las lesiones oculares por exposición química. De igual manera, existe un apartado sobre los primeros auxilios para emergencias en trauma; que incluye recomendaciones sobre el control del sangra-do, la utilización de un torniquete y apósitos hemostáticos,



la reducción de fracturas únicamente por personal exper-to, el manejo de una herida torácica abierta, la restricción de la movilidad espinal, el reconocimiento del traumatismo craneoencefálico, el enfriamiento de las quemaduras y la conservación de un diente tras la avulsión dental1.

Asimismo, se establecen recomendaciones para el em-pleo de programas de educación en primeros auxilios con el fin de formar personas que puedan llevar a cabo estas medidas de forma eficaz1.

Formación en resucitación

Acorde con las recomendaciones sobre la RCP telefónica, se enfatiza la formación de los operadores de los servi-cios de emergencias para guiar a los reanimadores legos. Por otra parte, se recomienda el empleo de maniquíes con altas prestaciones, si se puede disponer de ellos, y el empleo de dispositivos de retroalimentación de directrices de RCP. Se enfatiza que los dispositivos sonoros mejo-ran únicamente la frecuencia de la compresión torácica, pero pueden ser perjudiciales en el adiestramiento de la profundidad de las compresiones torácicas debido a la distracción que pueden producir. Finalmente, se aborda la necesidad de reciclaje frecuente debido a que las destre-zas disminuyen tras los primeros meses de la formación y se enfatiza la necesidad de formación en habilidades no técnicas como la comunicación, el liderazgo y el trabajo en equipo1.

Por otra parte, se acentúa la implementación de las medi-das de RCP mediante la revisión autocrítica de los equi-pos de resucitación1.

Ética de la resucitación

Esta sección incluye una detallada revisión sobre los prin-cipios éticos aplicables a la resucitación cardiopulmonar y las decisiones al final de la vida, teniendo en cuenta las situaciones de futilidad terapéutica, las voluntades antici-padas de algunas personas y la seguridad de los reani-madores1.

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Figuras

Figura 1. Algoritmo de Soporte Vital Básico/Desfibrilación Externa Automatizada (DAI).*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.

Figura 2. Algoritmo de resucitación en el hospital.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.

Figura 3. Algoritmo de Soporte Vital Avanzado.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.



Figura 4. Algoritmo de parada cardiaca traumática.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.

Figura 5. Algoritmo de accidente por avalancha.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.

Figura 6. Algoritmo de cuidados postresucitación.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.

Figura 7. Algoritmo de tratamiento del síndrome coronario agudo.*Tomado de la traducción oficial al castellano realizada por el CERCP de las Recomendaciones del Consejo Europeo de Resu-citación (ERC) 2015.




Palabras Clave:

Dolor crónico, Escala analgésica, Opioides menores, Opioides mayores.

Keywords:

Chronic pain, Scale analgesic, Minor opioids, Strong opioids.

Estrategias de escalonamiento en el tratamiento del dolor crónico. Primera parte.Maldonado S, Largo A.

Unidad de Tratamiento del Dolor. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Resumen:El dolor crónico es una entidad compleja y en ocasiones difícil de manejar para el profesional. Se debe abordar desde un punto de vista multidisciplinar ya que al paciente le ocasiona una limitación en todos los aspectos de su vida. En el presente artículo revisaremos las princi-pales estrategias de escalonamiento terapéutico en el dolor crónico desde un punto de vista farmacológico.

Abstract: Chronic pain is a complex and sometimes difficult to manage for the professional entity. It must be addressed from a multidisciplinary point of view because that causes the patient a limitation in all aspects of his life. In this article we will review the main strategies of therapeutic stepping in chronic pain from a pharmacological point of view.

Introducción

El abordaje del tratamiento del dolor crónico sigue siendo una materia de constante discusión y en constante evo-lución, desde que la OMS editara la ya famosa escalera analgésica para el tratamiento del dolor oncológico y que en poco tiempo se difundió en el tratamiento del resto de tipos de dolor ha habido una gran evolución de las líneas terapéuticas de forma que es necesario revisar, corregir, e incluso en algunos casos evitar dicha escalera.

El escalonamiento terapéutico debe ser visto desde un prisma más complejo que la simple escalera de la OMS, ya que debemos entender como tal no solo el aumento de dosis de un fármaco, sino que debe contemplar la esca-lada a analgésicos de mayor potencia, la combinación de fármacos en lugar de la monoterapia como otra forma de escalada, así como la conjunción junto a técnicas interven-cionistas como una forma distinta de la misma escalada.

El dolor crónico tiene en sí dificultades específicas, en pri-mer lugar la selección de fármacos analgésicos debe estar orientada a la seguridad y tolerabilidad del fármaco evitan-

do aquellos, como los AINEs, que de forma prolongada aumentan los riesgos para el paciente a distintos niveles y sistemas, no prohibiéndolos, pero con la necesidad de limitarlos en el tiempo y seleccionando tanto al paciente como el AINE adecuados.

Desde la segunda perspectiva de escalonamiento nos en-contramos con que clásicamente se consideraba escalar terapéuticamente el pasar de un opioide menor a uno ma-yor, debemos recalcar que actualmente existen multitud de opioides mayores en el mercado a dosis equianalgé-sicas de una dosis media de un opioide menor como el Tramadol, de forma que el árbol terapéutico nos ofrece multitud de opciones equianalgésicas y que nos permitirán seleccionar el fármaco más adecuado para cada paciente, obviando si se trata de un analgésico opioide menor o ma-yor y pudiendo seleccionarle por las características pro-pias de fármaco, del paciente y del dolor sin que estemos obligado a administrar dosis sobreelevadas.

Pero ¿Cuándo introducir un opioide mayor?, ¿A qué do-sis?, ¿Cuál seleccionar para cada caso? ¿Cómo rotar de opioide si no he tenido una buena respuesta? ¿Qué


31REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1). Maldonado S, Largo A. Estrategias de escalonamiento en el tratamiento del dolor crónico

es una buena respuesta? ¿Cuánto tiempo mantengo un AINE? ¿Cuál? ¿A quién?

Como es bien sabido, en el dolor crónico se encuentra asociado en multitud de ocasiones un dolor de caracte-rísticas mixtas, nociceptivas y neuropáticas, por lo que en esos casos deberemos establecer terapias combinadas con fármacos de distintas familias, como analgésicos, antidepresivos y/o antiepilépticos, de forma que podemos considerar su combinación una forma de escalada tera-péutica, decidir en qué momento combinarlos, aumentar su dosis, cuál escoger y cuando cambiar la línea terapéu-tica son parte de la labor diaria de nuestras consultas para encontrar la mejor combinación farmacológica, más eficaz y con menores secundarismos para cada paciente.

Una última forma de escalada terapéutica es la combina-ción de técnicas intervencionistas al tratamiento farmaco-lógico en aquellas patologías que lo permitan, con la inten-ción de disminuir la clínica y con ello, los requerimientos analgésicos del paciente.

Desentrañar estas cuestiones es la labor de todo médico, especialista o no en el tratamiento del dolor, porque el do-lor es una constante que aparece en innumerables patolo-gías, pero la implicación de los médicos en su tratamiento debe enfatizarse.

Es un hecho demostrado que bajo la manta del escalona-miento terapéutico se han ocultado la opiofobia, el miedo a las adicciones y en ocasiones la falta de implicación en el tratamiento del profesional, retrasando en muchas oca-siones la terapia adecuada, lo que en sí empeorará el pro-nóstico evolutivo del dolor. Pero la sociedad no se detiene y cada vez demanda más y mejor tratamiento, está más informada y si no sabemos darle las respuestas que nos reclama no estaremos haciendo una buena praxis.

Estrategias de escalonamiento terapéutico en el tratamiento del dolor crónico

El dolor crónico es una patología con entidad propia cuya prevalencia a nivel nacional según los últimos estudios transversales se cifra en el 11% de la población general, con un enorme impacto en todos los ámbitos de la so-ciedad, tanto económico, social como personal, al cual se dedican unas importantes cantidades de recursos econó-micos y sanitarios2.

Detrás de los fenómenos de cronificación del dolor, exis-te una gran cantidad de alteraciones funcionales que se han agrupado en la definición de la plasticidad neuronal, la expresión de genes silentes, fenómenos de aprendizaje, modulación de la señal con aumento de los fenómenos de facilitación de la trasmisión de la información dolorosa, donde entran en funcionamiento áreas cerebrales que en el dolor agudo no se expresan, lo que genera un proceso cronificado que cobra, a diferencia del dolor agudo, enti-dad propia, pasando a considerarse el dolor una enferme-dad propia. La cronificación del dolor hace del tratamien-to del dolor agudo una necesidad imperativa, lo que nos obliga a aplicar un tratamiento precoz y a seleccionar los fármacos adecuados a la intensidad, origen y fisiopatolo-gía del mismo con la intención de solucionar el dolor, evitar

que este se cronifique y pase a ser una patología tratable, pero ya no curable.

El abordaje del dolor crónico es un tema complejo, por lo que debe ser multidisciplinar, enfocando todos los as-pectos posibles del problema, e incluir la necesidad de tratamiento tanto farmacológico como físico, psicológico e invasivo, tanto con técnicas infiltrativas como quirúrgicas si la patología es subsidiaria3.

Una característica importante en el dolor crónico es que los Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) clásicamente se desaconsejan en uso continuado, estando indicados y restringidos a patologías con un elevado componente in-flamatorio como artritis reumatoide y patologías de entidad similar, en el resto de patología se desaconsejan por apor-tar poco beneficio terapéutico y un aumento del riesgo de eventos gastrointestinales, renales y cardiovasculares sin aportar una potencia analgésica suficiente.

Empleo clínico de los analgésicos opioides en el dolor musculoesquelético

La indicación fundamental de los agentes opioides es el tratamiento del dolor moderado o intenso, independiente-mente de su etiología. Los opioides se han venido utili-zando en el abordaje del dolor agudo, del dolor crónico y en técnicas anestésicas, así como en la cobertura de maniobras dolorosas quirúrgicas o diagnosticas que no precisan anestesia. Asimismo, el empleo de opioides en el dolor crónico canceroso es una indicación establecida y no discutida. En los últimos años ha aumentado el con-senso, a veces con algunas voces discrepantes, sobre el empleo de morfina y otros opioides en dolores crónicos graves no cancerosos, con etiología clara y hallazgos objetivos que lo sustentan, como pacientes reumatológi-cos con enfermedad avanzada, en los que han fracasado otras alternativas terapéuticas4. El dolor debido a la artritis reumatoide, a la artrosis, a la cirugía de lesiones del siste-ma musculoesquelético y a las fracturas óseas es común en nuestra sociedad. Mientras que la mortalidad en estas condiciones es en general baja, provocan una tasa impor-tante de discapacidad, gastos sanitarios y una mala cali-dad de vida, que son en gran parte debido al dolor mus-culoesquelético asociado. Como la edad promedio de la población se va incrementando, el impacto de condiciones musculoesqueléticas en nuestra sociedad aumentara en paralelo8. El tratamiento del dolor crónico no oncológico puede considerarse como un desafío, teniendo en cuenta la compleja interacción entre factores fisiológicos, cogniti-vos y sociales y la necesidad de un manejo sostenible y seguro a largo plazo.

La disponibilidad de nuevos agonistas opioides y nuevas formulaciones ha contribuido a un renovado interés en su prescripción en el dolor crónico no oncológico. La tecnolo-gía farmacéutica, que permite ampliar y controlar la libera-ción de un fármaco, ha hecho coincidir el efecto analgésico con el patrón temporal del dolor9. En estos momentos, clí-nicamente existen opioides que permiten tratar tanto el do-lor de fondo como el dolor irruptor e incidental. Para ello es fundamental conocer las características farmacocinéticas de cada opioide con los que contamos en nuestro arsenal analgésico. Ello va a permitir mejores resultados funciona-

REV MED VALDECILLA. 2015:0 (1).32 Maldonado S, Largo A. Estrategias de escalonamiento en el tratamiento del dolor crónico

les y una mejor calidad de vida de nuestros pacientes. El tratamiento farmacológico del dolor debe ser contemplado como parte de una amplia gama de intervenciones especí-ficas. En la actualidad se ha publicado un amplio número de guías terapéuticas encaminadas a ayudar a los clínicos en la prescripción de opioides para el DCNO (Dolor crónico no oncológico). En general, estas directrices se basan en consensos de expertos, debido a la falta de evidencias soli-das, y no pueden considerarse como ‘normas de aplicación obligatoria’ sino más bien como una ayuda a la toma de decisiones clínicas de acuerdo con los datos disponibles.

Los opiáceos tienen también una larga historia de uso en el tratamiento del dolor agudo y dolor postquirúrgico y tam-bién en el tratamiento del dolor oncológico y en cuidados paliativos, sin embargo, en algunos medios, su uso en el DCNO sigue siendo un tema de debate. Su eficacia a lar-go plazo, sus efectos secundarios físicos y psicológicos, entre los que destaca el miedo a la dependencia, siguen estando presente en la literatura11.

Una reciente revisión Cochrane28 que examina efectivi-dad y seguridad de los opiáceos a largo plazo en el trata-miento del DCNO, encontró que el 23% de los pacientes (n=3.040) había suspendido la toma de opiáceos orales debido a efectos adversos como el estreñimiento, las náu-seas y las cefaleas. Sin embargo, la presencia de efectos secundarios graves, como la adicción, eran raros. Otros de los motivos de abandono de la terapia opioide a largo plazo era un alivio insuficiente del dolor. Sin embargo, los pacientes que usaron opioides durante al menos 6 meses obtuvieron un alivio del dolor clínicamente significativo.

Puesto que en la actualidad existen opioides que permiten conseguir efectos analgésicos de larga o corta duración es importante saber utilizar ambas alternativas en el DCNO. Los opioides de acción corta se han asociado con una ma-yor incidencia de tolerancia y dependencia. En alguna re-visión se ha podido constatar que algunos pacientes pre-ferían opioides de acción corta, sin embargo, los pacientes que tomaban opioide de larga duración tuvieron una mejor respuesta al tratamiento y percibían una mejor calidad de vida. Las formulaciones de liberación prolongada mejora-ron el cumplimiento terapéutico y redujeron el dolor y la sensación de angustia relacionada con el mismo por lo que podían concentrarse mejor en las actividades diarias lo que mejoraba su calidad de vida13.

Para los médicos de atención primaria, el DCNO es engo-rroso de tratar y muestran con frecuencia preocupaciones sobre el posible abuso, desviación de consumo y adicción. En muchas encuestas manifiestan una falta de formación específica y problemas burocráticos con la receta de es-tupefacientes. Además, los efectos secundarios y algu-nos factores psicológicos, como un pobre afrontamiento, ansiedad y depresión, son inconvenientes para el eficaz tratamiento del dolor. De hecho, existen estudios29 en los que se recoge que el 35% de los médicos no habían re-cetado opioides de acción prolongada para el tratamiento del DCNO.

Antes de iniciar la terapia crónica con opioides, se debe realizar una historia y examen físico y analítico del pacien-te, incluida una evaluación del riesgo de abuso o depen-

dencia de sustancias. El factor que parece ser más predic-tivo de uso indebido de opioides es una historia personal o familiar de abuso de alcohol o de drogas, así como la presencia de enfermedades psiquiátricas.

Se debe considerar la terapia opioide como una opción si el DCNO es moderado o intenso, impide la función nor-mal o produce al paciente una mala calidad de vida y los beneficios terapéuticos potenciales superan los inconve-nientes. La evaluación de beneficios y riesgos, mediante una historia de seguimiento, el examen físico y pruebas diagnósticas apropiadas, debe realizarse no solo antes sino también de forma continuada durante la terapia con opioides. La existencia previa de estreñimiento, náuseas, enfermedad pulmonar y deterioro cognitivo son predic-tores de riesgo de efectos adversos relacionados con el opiáceo. El empleo de agentes con una menor afectación digestiva, como la asociación de oxicodona-naloxona, po-drían ser de elección en estos pacientes.

Asimismo, otra recomendación recogida en la mayor par-te de las guías terapéuticas es la obtención del consenti-miento informado por parte del paciente. En este se deben recoger objetivos, expectativas, riesgos y alternativas a la terapia opioide así como un plan de gestión que recoja las responsabilidades del paciente respecto al tratamiento. En casos de una inadecuada respuesta clínica a un determi-nado opioide o frente a la aparición de efectos adversos intolerables, las alternativas terapéuticas pasan por reali-zar un tratamiento más agresivo de los efectos adversos, recurrir al uso de coadyuvantes analgésicos u otras inter-venciones, o bien cambiar a otro opioide alternativo. Esto último se conoce como “rotación de opioides”. Según los datos publicados30, esta práctica está extendida entre un 10- 80% de los pacientes.

El fundamento racional de este proceder podría residir en diversos factores: el metabolismo de los opiáceos, la pro-pia fisiopatología del dolor, factores genéticos, interaccio-nes farmacológicas o tolerancia cruzada incompleta.

En relación con el metabolismo de los opiáceos, se sabe que muchos de los metabolitos generados son tan acti-vos o más que la sustancia original. Así, en el caso de la morfina, el metabolito M6G es bastante potente (de 10 a 100 veces más potente que la morfina), y en casos de in-suficiencia renal este metabolito puede acumularse y pro-ducir efectos tóxicos. Este caso sería aplicable también al Tramadol. La insuficiencia renal es frecuente en casos de pacientes polimedicados, así que cambiar a un opioide que lógicamente mantenga las propiedades farmacodiná-micas pero que respete el riñón sería muy aconsejable. Un caso similar podría darse en situaciones de insuficiencia hepática.

En líneas generales, los opioides potentes μ son los prefe-ridos porque producen una analgesia sin techo y en caso de evolución del cuadro doloroso se puede corregir incre-mentando la dosis. En el tratamiento de fondo parecen preferibles los opioides de liberación sostenida, ya que minimizan picos, responsables de efectos adversos y va-lles responsables de fases de desprotección analgésica. Puesto que el paciente puede presentar dolor incidental, es necesario tener prevista esta contingencia con opioi-


des de inicio rápido y corta o media duración de efecto. En este sentido, no existen fórmulas fijas y el tratamiento debe ser individualizado, sin incrementar la dosis del trata-miento continuo, salvo que existan más de tres episodios de dolor incidental diarios. La dosis adecuada será de un 10 a un 20% de la dosis total de opioide en el caso de la morfina y la oxicodona de liberación rápida. En cualquier caso, la OMS recomienda que se utilice el mismo principio activo para el rescate que el que se use para el tratamien-to de base. De este modo, si el paciente presenta un dolor irruptivo de comienzo brusco y escasa duración, se debe pautar un opioide de acción muy rápida y de duración muy corta, como es el fentanilo transmucosa. Si el dolor irrup-tivo es de inicio más insidioso o si es de larga duración estarán indicados los opioides de acción corta por vía oral: morfina y oxicodona de liberación inmediata. También en el seguimiento del paciente es importante ver si existe do-lor al final de dosis y tener en cuenta que en determinados pacientes, el intervalo de dosificación debe ser más corto (8 horas para morfina y oxicodona de liberación controlada y 48 horas en el caso de fentanilo transdérmico).

Perfil diferencial de los diferentes analgésicos opioides

Analgésicos opioides mayores

Morfina

De todos los agentes opioides existentes en la actualidad, la morfina es el más representativo y su farmacocinética la más conocida, por lo que nos servirá de prototipo a la hora de comentar las características farmacocinéticas de estos analgésicos. En primer lugar, no obstante, hay que hacer constar que una característica propia de este grupo de fármacos es la gran variabilidad interindividual existen-te desde el punto de vista farmacocinético.

La morfina se absorbe relativamente bien cuando es ad-ministrada por vía oral. Sin embargo, debido al intenso fenómeno de primer paso hepático que sufre, junto a me-canismos de metabolización existentes en la luz y en las paredes gastrointestinales, su biodisponibilidad apenas supera el 25-30%. Además, existe una gran variabilidad interindividual. En estas circunstancias, su Tmax oscila entre 20 y 120 min. Aunque la concentración plasmática de este fármaco, administrado por vía oral, es aproxima-damente 1/5 a 1/2 de la alcanzada por vía intramuscular, existe una relación lineal entre la dosis administrada y el nivel plasmático alcanzado, de forma que los ajustes anal-gésicos son relativamente precisos.

La morfina se une aproximadamente en un 35%, funda-mentalmente a la albumina, mediante enlaces hidrófobos. La importancia de este hecho radica en que solo la fracción libre y no ionizada, denominada fracción difusible, es capaz de abandonar el torrente vascular, difundir a través de las barreras orgánicas y ejercer sus efectos farmacológicos.

La capacidad de difusión de estas barreras depende estre-chamente del grado de liposolubilidad del opioide en cues-tión. A título de ejemplo, la morfina es del orden de 150 veces menos liposoluble que el fentanilo; por ello su efecto se inicia más lentamente, pero es más duradero. La elimi-

nación de la morfina tiene lugar, casi exclusivamente, por metabolización, ya que por vía renal apenas se excreta un 2-10% en su forma inalterada. La principal vía de metaboli-zación hepática de la morfina implica procesos de glucuro-noconjugacion, mediante la acción de las uridin-difosfato-glucuronosil-transferasas (UGTs), sobre todo las UGT2B7 y UGT1A3, que originan metabolitos activos e inactivos, entre los que destacan el metabolito prácticamente inac-tivo, aunque neurotóxico, morfina-3-glucuronico (M3G) (60%) y la morfina-6-glucuronico (M6G), metabolito aún más activo que la propia morfina (10-100 veces). En meno-res porcentajes tienen lugar procesos de N-dealquilacion (5%), que originan la normorfina, sulfatación y metilación.

La vida media de eliminación (T1/2) de la morfina oscila entre 2 y 3 horas, aunque existen diferencias interindivi-duales. Este hecho obliga a administrarla cada 4 horas, con objeto de evitar la reaparición del dolor. Los metaboli-tos de la morfina, sobre todo la M3G, se eliminan en mayor medida por filtración glomerular. Un pequeño porcentaje (5-10%) se elimina por heces, tras haber sufrido un pro-ceso de circulación enterohepática. También se eliminan pequeñas cantidades por la leche materna, lo que habrá de tenerse en consideración durante el periodo de lac-tancia. Aproximadamente, el 90% de la excreción total de morfina tiene lugar durante las primeras 24 horas. Existen preparados de liberación prolongada de morfina que se administran cada 12 horas.

Oxicodona

La oxicodona es un agonista puro no selectivo de los re-ceptores opioides, derivado semisintéticos de la tebaína, empleado desde la segunda década del siglo XX. Existe una formulación de liberación inmediata, principalmente para el tratamiento de las crisis de dolor irruptivo. Esta formulación de liberación rápida tiene un inicio de acción en 30 minutos y una duración de 4 horas, con uso princi-palmente para titulación y tratamiento del dolor irruptivo, si bien se ha demostrado menor necesidad de medicación de rescate con oxicodona que con morfina.

La oxicodona se ha introducido en nuestro país en una formulación oral de liberación sostenida (sistema Acro-contin®, desarrollado por Mundipharma). Estos compri-midos poseen una liberación bifásica, inicialmente rápida (T1/2 de absorción de 37 minutos) en la que se absorbe el 38% de la dosis, ocasionando una rápida aparición de la analgesia y posteriormente más controlada, que deter-mina las 12 horas de duración de su acción. La T1/2 de eliminación de oxicodona es 4,5 horas, lo que conduce a alcanzar el estado estacionario aproximadamente en un día. Estos comprimidos de liberación prolongada poseen una biodisponibilidad oral comparable a la oxicodona oral convencional (87%).

La oxicodona posee una potencia analgésica dos veces superior a la de la morfina.

Los comprimidos de liberación prolongada deben tomarse a intervalos de 12 horas, aunque la pauta posológica de-penderá de la gravedad del dolor, del historial previo del paciente, de las necesidades analgésicas, del peso corpo-ral, etc. A los pacientes que se les administra morfina oral


antes de la terapia con oxicodona deben recibir su dosis diaria teniendo en cuenta que 10 mg de oxicodona oral equivalen a 20 mg de morfina oral.

La oxicodona es metabolizada en hígado por el isoenzima CYP2D6 y del CYP3A4. El primero da lugar a un meta-bolito activo, la oximorfona, que es un agonista de recep-tores opioides μ. Aunque la oximorfona es 14 veces más potente que la oxicodona, solo alcanza una proporción del 2%, por lo que juega un papel escaso en la analgesia in-ducida por oxicodona. La oxicodona puede actuar “per se” sobre receptores opioides κ. Desde el punto de vista de la tolerabilidad, la oxicodona tiene un perfil similar al de la morfina, aunque produce menos alucinaciones y prurito que la morfina. La oxicodona es uno de los opioides que desde el punto de vista clínico ha sido estudiado en todos los tipos de dolor: oncológico, no oncológico, neuropático, postoperatorio e incluso visceral. Es también importante tener presente que no se requiere ajuste de dosis en an-cianos, ni tiene restricciones especiales de uso en enfer-mos no tratados previamente con opioides. Oxicodona no se ve alterada por la ingesta de alimentos y no tiene efecto inmunosupresor.

Existen preparados de oxicodona de liberación inmediata por vía oral, así como soluciones inyectables, para em-plear como medicación de rescate y esta última además para la analgesia controlada por el paciente.

Oxicodona+naloxona

Uno de los avances más importantes en el campo de los opioides viene de la mano de una asociación, oxicodona con naloxona, que permite disminuir el problema clínico más importante de los opioides: el estreñimiento y otras molestias digestivas. La justificación del uso de naloxona se basa en que este antagonista opioide, administrado por vía oral, se metaboliza en el hígado, mediante un fenó-meno de primer paso, por lo que su biodisponibilidad tras administración oral es inferior al 3%, cantidad que es aun inferior en el SNC por lo que no antagoniza los efectos centrales de la oxicodona. Sin embargo, tiene un efecto local a nivel intestinal que hace que los efectos de oxi-codona sobre los plexos mientéricos, responsables de la motilidad y secreciones, sean antagonizados. Esta prepa-ración que, como señala Power (2011) en una excelen-te revisión sobre avances en el tratamiento del dolor, fue diseñada para reducir el reto del ‘estreñimiento inducido por opioides en el manejo del dolor crónico’, se denomi-na Targin®. La asociación contiene oxicodona y naloxona en una proporción de 2:1 tiene distintas presentaciones que se administran cada 12 horas (oxicodona: naloxona 5:2,5mg; 10:5 mg; 20:10mg; 40:20mg). El objetivo es evi-tar los efectos secundarios gastrointestinales de la oxico-don. Diversos estudios han demostrado que se mantiene la eficacia analgésica y se minimiza la disfunción intestinal inducida por los opioides. Incluso en pacientes que no han tomado nunca un opioide, la administración de oxicodona y naloxona preserva la función intestinal sin afectar a la eficacia analgésica.

Si nos centramos en su eficacia en dolor musculoesque-lético, Vondrackova et al27, en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, estudió la eficacia analgésica y

seguridad de oxicodona en combinación con naloxona en pacientes con dolor crónico moderado o grave, llegando a la conclusión de que la asociación mostró una eficacia analgésica comparable con oxicodona de liberación pro-longada, pero también mejoró la disfunción intestinal y por lo tanto la aceptabilidad del tratamiento a largo plazo.

Fentanilo

El fentanilo es un agonista puro de los receptores opioides de gran potencia (entre 50 y 100 veces superior a la mor-fina). Este fármaco presenta una elevada liposolubilidad que condiciona una corta duración de acción, cuando se administra por vía oral. Por este motivo, está disponible en presentación de citrato de fentanilotransmucosa oral (OCTF), para su disolución paulatina a través de la mu-cosa oral. El 25% del fentanilo es absorbido a través de esta mucosa y aproximadamente el 75% restante se traga y se absorbe más lentamente a nivel intestinal. La biodis-ponibilidad total es de alrededor de un 50% respecto al intravenoso. Además, dada su alta liposolubilidad, se ha desarrollado un parche transtermino de fentanilo que libe-ra, de forma continua, una cantidad de fármaco proporcio-nal al área de superficie del parche. Existen cinco parches de fentanilo transtermino que liberan 12.5, 25, 50, 75 y 100 μg/h. Tras la aplicación del mismo, los niveles plasmáticos de fentanilo se incrementan hasta alcanzar unos niveles estables entre 12-24 horas, permaneciendo constantes, en la mayoría de pacientes, durante las 72 horas de apli-cación. La biodisponibilidad del fentanilo, administrado por esta vía, llega al 92% y la T1/2 de eliminación oscila entre 13 y 25 horas16.

El fentanilo, en su formulación transtermina, está espe-cialmente indicado en pacientes con edad superior a doce años, aunque en otros países se permite su empleo in-cluso en niños de más de dos años, que presentan dolor crónico. La escasa incidencia relativa de efectos colatera-les de tipo cardiovascular ha hecho que este fármaco se emplee también durante la analgesia quirúrgica (por vía intravenosa), postquirúrgica (por vía espinal) y en el trata-miento del dolor del parto (por vía epidural). En el caso de la formulación transmucosa de fentanilo, la dosis inicial es de 200 μg, aumentando según el número y la intensidad de los episodios dolorosos irruptivo, hasta un máximo de 1600 μg. Conviene limitar su consumo a un máximo de 4 unidades al día.

Las pautas posológicas de inicio del fentanilo transtermino dependen de la existencia de una historia previa de trata-miento con opioides, en cuyo caso la dosis inicial se basa en el requerimiento de opioides las 24 horas previas, tras una conversión equianalgésica de morfina. En pacientes no tratados previamente con opioides, el tratamiento se inicia con 12,5 o 25 μg/h. Los parches deberán ser cam-biados cada 72 horas, ajustando gradualmente la dosis cada 3 días, con incrementos de 25 μg/h (dependiendo del aporte suplementario de otros opioides). Del mismo modo la suspensión del tratamiento con parches de fenta-nilo debe ser también gradual.

El fentanilotransdérmico esta indiciado en dolor crónico que no haya respondido a opioides débiles. Es de espe-cial utilidad en pacientes en los que la vía oral no pueda


ser empleada, como pacientes con tumores orofaciales o bien cuando no se tolere por náuseas y vómitos pertina-ces. Este sistema transdérmico de liberación sostenida minimiza el riesgo de depresión respiratoria del opioide, pues este, por su acción sobre el lecho vascular pulmonar, aumenta el volumen tidal. Existen evidencias de que el fentanilotransdérmico provoca menos estreñimiento que la morfina y que la oxicodona sola, y que las náuseas, vómitos y mareos son menos graves que con la morfina.

Buprenorfina

La buprenorfina es un derivado semisintético de la oripavi-na. Este agente es un agonista parcial de los receptores μ (lo que la hace muy útil en las terapias de deshabituación de opiáceos) y antagonista de los receptores κ, fijándose sobre ambos receptores con una alta afinidad. Su activi-dad analgésica se debe a su capacidad de actuar como agonista parcial sobre los receptores μ, siendo entre 25 y 50 veces más potente que la morfina. La unión y la diso-ciación de la buprenorfina sobre los receptores opioides es muy lenta, por lo que su efecto analgésico es de inicio lento, pero de duración prolongada, dependiendo además de su vía de administración. Además, por su condición de agonista parcial, el potencial de abuso, aunque puede presentarse, es inferior al de los agonistas puros como la morfina. De hecho, estas características de unión de la bu-prenorfina a los receptores μ la hacen de especial interés en el tratamiento de pacientes dependientes de opioides.

Dado que su biodisponibilidad oral es muy baja (16%), se ha desarrollado una formulación para su administración por vía sublingual (0,2-0,4 mg/6 h; 0,4-0,8 mg/12 h). El ini-cio de la acción analgésica de la buprenorfina por esta vía oscila entre los 15 y los 60 minutos y se prolonga durante 8-12 horas. Además, el efecto analgésico es más dura-dero que el de la morfina, ya que su gran liofilia hace que se establezca una larga unión a los receptores opioides. Asimismo, la buprenorfina puede emplearse por vía IM o IV para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.

Por estos motivos, desde el punto de vista del tratamiento del dolor crónico, la presentación transdérmica de bupre-norfina goza de gran predicamento, en parte motivado por estar exenta del requisito de la receta de “tóxicos y estupe-facientes”, junto con la comodidad de administración por esta vía, gracias a su elevada lipofilia, bajo peso molecular y elevada potencia analgésica, que han permitido su formu-lación en parches transdérmicos de tres tamaños diferen-tes con 20, 30 y 40 mg, que liberan durante 72 horas dosis de 35, 52.5 y 70 μg/h de buprenorfina, respectivamente. Mediante esta vía de liberación, los niveles terapéuticos pueden alcanzarse entre las 12 y 24 horas, aunque con el parche de 35 μg/h los niveles eficaces mínimos no se alcanzan hasta pasadas treinta horas, y se mantienen es-tables al sustituir el parche cada 3 días. En relación con el efecto analgésico, la buprenorfina, como opioide potente, se encuentra dentro del tercer escalón analgésico de la OMS (dolores intensos que no responden al tratamiento con opioides menores), al igual que la morfina, oxicodona, fentanilo o meperidina. Hay que tener presente que los agonistas parciales, como la buprenorfina, por su lenta e incompleta disociación receptorial, presentan lo que pre-viamente hemos descrito como efecto “techo”, “campana”

o de “U invertida”. Sin embargo, algunos autores señalan que el efecto techo de buprenorfina se manifiesta para la depresión del centro respiratorio, pero no para la analge-sia en humanos, aunque según otros este efecto techo se ha observado asimismo en clínica para la analgesia.

Con respecto a la formulación transdérmica, se recomien-da comenzar el tratamiento con el parche de menor con-centración (35 μg/h) en pacientes sin tratamiento opioide previo. Algunos autores recomiendan incluso una dosis inicial inferior. En caso de que el paciente esté sometido ya a tratamiento opioide, se tendrá en cuenta el tipo de opioide, la vía de administración y la dosis previa, para ajustar las necesidades transdérmicas de buprenorfina. En este caso puede provocar síndrome de abstinencia. Si el paciente ya está en tratamiento con parches de bupre-norfina y necesita analgésicos adicionales (dolor irruptivo, por ejemplo), se recomienda la toma adicional de 0,2-0,4 mg/día de buprenorfina sublingual, o el empleo de un anal-gésico no opioide, ya que en estos casos la medicación de rescate con un agonista puro podría ser ineficaz. Algunos clínicos emplean como medicación de rescate el Trama-dol, pensamos que más que por su acción agonista opioi-de débil, por sus propiedades analgésicas secundarias al aumento del funcionalismo de noradrenalina y serotonina.

La buprenorfina es un opioide que posee un bajo índice de producción de depresión respiratoria, aunque respon-de mal al tratamiento con naloxona. Otra característica diferencial de la buprenorfina, en relación con su perfil de seguridad, es que apenas ocasiona cambios significativos en los parámetros cardiovasculares.

Desde la perspectiva metabólica, la buprenorfina se eli-mina mayoritariamente en su forma inalterada (66%), aunque también sufre metabolismo hepático a través del citocromo CYP3A4 y/o por glucuronoconjugación. Si se administra conjuntamente con inhibidores del CYP3A4 (como por ejemplo, algunos inhibidores selectivos de la receptación de serotonina, eritromicina, metronidazol, norfloxacino, fluconazol, ketoconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, gestodeno, amiodarona, omeprazol o zumo de pomelo), la eficacia de buprenorfinatransdérmica y sus po-sibles efectos adversos pueden verse intensificados. Por el contrario, si se administra con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, pri-midona, dexametasona, rifabutina o rifampicina), la efica-cia de la buprenorfinatransdérmica se ve disminuida.

Los efectos adversos habituales son los de tipo digesti-vo y la aparición de reacciones locales del tipo de prurito, eritema y exantemas en la zona de colocación del parche transdérmico.

Hidromorfona

La hidromorfona es un derivado semisintético de la mor-fina, con propiedades agonista de los receptores μ, mos-trando una afinidad débil por los receptores δ. Desde el punto de vista clínico, la hidromorfona oral es aproxima-damente 5 veces más potente que la morfina y tiene una duración del efecto más corto. Por este motivo, se ha pre-parado una presentación galénica de liberación osmótica que permite alcanzar niveles terapéuticos con una sola


administración diaria. En España no existen formulacio-nes de liberación rápida de hidromorfona, pero si existe una formulación de liberación prolongada de administra-ción cada 12 horas (Palladone® Continus). La unión de hi-dromorfona a proteínas plasmáticas es baja (<30 %) y se metaboliza fundamentalmente por glucuronoconjugación, siendo el metabolito principal la hidromorfona 3-glucuro-nido, que no es activo. A diferencia de la morfina, no se produce 6-glucuronido lo que, en caso de acumulación, disminuye su potencial de depresión respiratoria. La hidro-morfona de liberación prolongada cada 24h. presenta una farmacocinética lineal, en un intervalo de dosis de 8 a 64 mg, con un aumento en las concentraciones plasmáticas (Cmax) y en la exposición total (AUC) proporcional a la do-sis, lo que facilita su manejo clínico. La dosis inicial de hi-dromorfona de liberación prolongada debe ser 8 mg cada 24 horas por vía oral. En pacientes tratados con opioides, la dosis inicial se debe basar en la dosis diaria del opioide anterior, usando los factores equianalgésicos estándares.

Petidina o meperidina

La petidina es un agonista puro de los receptores opioides de origen sintético, que se ha utilizado en cuadros doloro-sos agudos, como el dolor del parto, debido a su brevedad de acción, a su potencia y a su dificultad para atravesar la barrera placentaria, preferentemente por vía intramuscular (50-100 mg a intervalos de 3 horas). Puesto que tiene pro-piedades anticolinérgicas, se ha empleado en espasmos dolorosos de la musculatura lisa, en neuralgia y en inter-venciones quirúrgicas, por vía intratecal. Sin embargo no es aconsejable en otros tipos de dolores agudos, como en el ángor inestable prolongado que no responde a los vaso-dilatadores, pues puede ocasionar alteraciones del estado circulatorio y hemodinámico.

La petidina, al contrario que el resto de opioides, puede provocar midriasis, por su actividad parasimpaticolítica. Además, este es uno de los opioides que se asocia en mayor medida con la aparición de reacciones dermatoló-gicas (prurito, rash o urticaria), debidas habitualmente a la liberación de histamina o a reacciones alérgicas, así como a efectos adversos cardiovasculares y neurológicos. Por el contrario, a pesar de ser un potente analgésico, exhi-be muy poca actividad antitusígena. El metabolismo he-pático de la petidina da lugar a un metabolito activo de prolongada vida media (normeperidina), dotado de propie-dades neurotóxicas (calambres, hiperreflexia, temblores, convulsiones, etc.), que son más manifiestas en caso de sobredosificación o en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la eliminación del metabolito tóxico se ve retrasada, por lo que permanece más tiempo en el or-ganismo ejerciendo su acción nociva.

Una de los principales inconvenientes es su rápido poten-cial adictógeno, lo cual la convierte en un arma de doble filo en estrategias analgésicas de rescates continuados, por lo que debe restringirse el uso a momentos puntuales.

En relación con las interacciones farmacológicas, la admi-nistración conjunta de ciertos opioides, sobre todo la pe-tidina, con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs), antidepresivos capaces de potenciar las acciones de es-tos analgésicos, pueden dar lugar a un cuadro tóxico, en el

que, además de la depresión respiratoria, se han descrito excitación, delirio, hiperpirexia y convulsiones.

Tapentadol

Tapentadol es un analgésico potente con propiedades opioides agonistas del receptor μ que a la vez inhibe de forma directa la receptación de la Noradrenalina21. Ha demostrado eficacia en dolor crónico nociceptivo y neu-ropático, sin embargo, hay una escasez de evidencia con respecto a la eficacia de su uso en DCNC.

Analgésicos opioides menores

Codeína

La codeína es un derivado metilado de la morfina que pue-de utilizarse, según criterios de la OMS, en el segundo escalón de la escalera analgésica para el tratamiento de dolores crónicos de intensidad leve-moderada. La codeí-na se absorbe relativamente bien por vía oral (Tmax = 60 minutos), alcanzando una biodisponibilidad del 50%. Gran parte de su actividad analgésica se debe a la propia mor-fina, que es uno de sus metabolitos, tras sufrir un intenso proceso de metabolismo hepático. Su potencia analgésica es unas 12 veces inferior a la de la morfina. La dosis inicial recomendada es de 30 mg/6h, pudiéndose incrementar hasta el doble en el mismo espacio de tiempo. La codeína se emplea asociada a analgésicos no opioides como acetil salicílico (500 mg) y sobre todo con paracetamol (600 mg), siendo estos productos fármacos habituales de autopres-cripción. La codeína ha sido involucrada en la aparición de crisis convulsivas, sobre todo en pacientes afectos de cirrosis o insuficiencia renal. También es destacable la aparición de náuseas y vómitos. Presenta una mayor inci-dencia de estreñimiento.

Tramadol

El Tramadol es un opioide débil, que además presenta la capacidad de inhibir la recaptación de monoaminas, como lo hacen los antidepresivos, por lo que se com-portaría como un agente mixto.19 Desde la perspectiva galénica, también se ha desarrollado una formulación de liberación prolongada de Tramadol, merced a una matriz lipofílica que libera el fármaco de forma controlada, per-mitiendo una farmacocinética lineal durante 24 horas. El Tramadol, fármaco muy utilizado en nuestro medio en el segundo escalón analgésico de la OMS, está indicado en procesos dolorosos, tanto agudos como crónicos de inten-sidad moderada. El Tramadol es el analgésico opioide que más afectado se ve en casos de polimorfismo genético del isoenzima hepático CYP2D6. Existe una asociación de Tramadol con paracetamol que ha demostrado eficacia en dolor postoperatorio y en algunos procesos reumatológi-cos crónicos. Los efectos adversos son similares a los de cada componente por separado.

En paralelo a las opciones farmacológicas, en aquellas patologías que sean subsidiarias, puede complementarse la terapia con técnicas infiltrativas, que típicamente son ejercidas en unidades especializadas en el tratamiento in-vasivo del dolor, así como terapia física y psicológica, e incluso, en no pocas ocasiones la intervención del servicio


de trabajadores sociales para cubrir aspectos socioeco-nómicos que pueden ser muy relevantes para pacientes crónicamente enfermos.

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28. Meredith Noble, Jonathan R Treadwell, Stephen J Tregear, et al. Long-term opioid management for chronic noncancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2010;1:CD006605.

29. Morley-Forster PK, Clark AJ, Speechley M, et al. Attitudes toward opioid use for chronic pain: a Canadian physician survey. Pain Research & Management. 2003;8(4):189-194.

30. Vissers KC, Besse K, Hans G, et al. Opioid rotation in the management of chronic pain: where is the evidence?. Pain Pract. 2010;10(2):85-93.


Política editorial

La Revista Médica Valdecilla (Rev Med Valdecilla) es una revista científica 2.0 de acceso abierto, en español o inglés y periodicidad cuatrimestral vinculada al Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria). En ella se publicarán editoriales, artículos originales de investigación, revisiones y casos clínicos. Todos los trabajos serán revisados por pares. Su aceptación estará basada en la significancia, originalidad y validez del material presentado.

La revista se encontrará alojada en la sede electrónica del Hospital (www.humv.es), en la plataforma “Somos Valdecilla” (www.somos-valdecilla.com/web/) y en la Biblioteca Marquesa de Pelayo (www.biblioteca.humv.es/), donde además se dispondrá de copia física para consulta.

Normas de publicación

• Los trabajos deberán ser inéditos.• El HUMV se reserva la propiedad de los trabajos publicados.• La presentación de los trabajos se hará por correo electrónico.

La dirección de contacto es: [email protected]. El Comité Edi-torial acusará recibo de los trabajos enviados.

• Los trabajos deberán ir acompañados de una carta de presenta-ción que recoja el nombre y apellidos de todos los autores ade-más del correo electrónico corporativo del primer firmante.

• Los materiales recibidos serán sometidos a revisión por pares. A los autores se les informará de la aceptación de los originales y, en el caso de que deban ser modificados, recibirán los comenta-rios del Comité Editorial que puedan serles útiles para su poste-rior publicación. Los autores deberán remitir la nueva versión del artículo con las modificaciones resaltadas.

• Los manuscritos aceptados se someterán a un proceso de edi-ción acorde con el libro de estilo de la revista.

• El contenido de los artículos será responsabilidad exclusiva de los autores.

• Los autores deberán exponer cualquier relación financiera o personal que tengan y que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el artículo publicado.

• Los estudios realizados en seres humanos deberán indicar que han cumplido las normas éticas del comité de investigación o de ensayos clínicos correspondiente.

• Cuando se presenten experimentos realizados con animales se deberá indicar si se han seguido las normas del centro o las nor-mas nacionales o de la Unión Europea relativas al cuidado y uso de animales de laboratorio.

Estructura de los trabajos

Para la estructura de los trabajos se seguirá en todo el documento titulado Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly work in Medical Journals elaborada por el In-ternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). A efectos prácticos, se procede a exponer la estructura básica de los distintos tipos de artículos considerados.

• Originales

• Título: Representativo del contenido. Agregar título corto para páginas internas.

• Resumen estructurado: En inglés y español. Cuatro aparta-dos: Título, Antecedentes y objetivo, Pacientes o Material y método, Resultados y Conclusiones. En cada apartado se debe describir, respectivamente, el problema motivo de la investigación, la manera de llevar ésta a cabo, los resulta-dos obtenidos y conclusiones. El resumen no debe exceder las 300 palabras. En párrafo aparte se incluirán las palabras clave (no menos de tres y no más de cinco) tomadas del lenguaje MeSH y su traducción al castellano.

• Introducción: Deberá limitarse a proporcionar de forma bre-ve la explicación que el lector necesite para comprender el texto que sigue a continuación. No presentará tablas ni figuras.

• Metodología: En detalle y que sea reproducible. Mencionar tipo de estudio, si observacional o experimental, y métodos estadísticos.

• Resultados: Describen, no interpretan, las observaciones realizadas.

• Discusión: Los autores tienen que exponer su opinión so-bre el tema. Destacan aquí: (a) el significado y la aplicación práctica de los resultados; (b) las consideraciones sobre una posible inconsistencia de la metodología y las razones por las que pueden ser válidos los resultados; (c) la relación con publicaciones similares y comparación entre las áreas de acuerdo y desacuerdo; y (d) las indicaciones y las di-rectrices para futuras investigaciones. Las conclusiones se expondrán en un párrafo al final de la discusión.

• Referencias bibliográficas: Un máximo de 40.• Extensión: Máximo 4.000 palabras excluidos resumen y re-

ferencias bibliográficas, además de 7 figuras.

• Artículos de revisión

• Título.• Resumen: En español e inglés, incluyendo en párrafo apar-

te título, título corto y palabras clave. Máximo 300 palabras.• Introducción y subtítulos si se consideran necesarios. Pue-

de iniciarse con el tema a tratar, sin subtítulos.• Referencias bibliográficas: Un máximo de 40.• Extensión: Máximo 5.000 palabras y 7 figuras.

• Casos clínicos

• Título: Debe especificarse si se trata de uno o dos casos o una serie.

• Resumen: En español e inglés, con título, título corto y pa-labras clave. Debe describirse el caso brevemente y la im-portancia de su publicación en un mínimo de 100 palabras y un máximo de 150.

• Introducción: Se describe la enfermedad o síndrome y la causa atribuible.

• Presentación del (los) caso(s) clínico(s). Descripción clíni-ca, de laboratorios y otros estudios de diagnóstico. Mencio-nar el tiempo en que se reunieron estos casos. Las figuras y tablas se mencionan en el texto del documento y aparecen al final del mismo, con pie de figura.

• Discusión: Se comentan las referencias bibliográficas más recientes o necesarias para entender la importancia o rele-vancia del caso clínico, lo particular del caso o casos que los hacen comunicable(s) y las similitudes o diferencias con los previos en la bibliografía biomédica.

• Referencias bibliográficas: Un máximo de 20.• Extensión: Máximo 3.000 palabras y 5 figuras.

Los Originales, Artículos de revisión y Casos clínicos, cuya estructura básica se ha repasado en párrafos anteriores, incluirán Referencias bibliográficas y podrán incluir Imágenes, Tablas y/o Gráficas, que se presentarán de acuerdo con las siguientes normas básicas:

• Referencias bibliográficas: Se presentarán según el orden de aparición en el texto con la correspondiente numeración correla-tiva. En el trabajo constará siempre la numeración de la cita en número volado, siguiendo la Norma Vancouver. Los nombres de las revistas deben abreviarse según establece el Index Medicus/MEDLINE.

• Abreviaturas: Las abreviaturas deben desarrollarse la primera vez que se mencionan. Se recomienda limitar su uso dentro de lo posible. Se pueden emplear sin desarrollar las siguientes abreviaturas: SCS, HUMV e IDIVAL correspondientes a Servicio Cántabro de Salud, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla e Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla, respectiva-mente.

• Imágenes: Resolución de 300 puntos/pulgada. Siempre que se estime necesario se utilizarán recursos gráficos (flechas, asteris-cos) para destacar la parte esencial de la imagen.

• Tablas y Gráficas: Se presentarán en hojas aparte e incluirán: (a) numeración de la figura con números arábigos; (b) el pie co-rrespondiente; y (c) una sola figura por hoja. Las siglas y abre-viaturas se acompañarán siempre de una nota explicativa al pie.

VALDECILLA · 2015-12-14 · 6 REV MED VALDECILLA. 20150 (1). Einstein, “los grandes espíritus...

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