Vicente Vicente Ortega

FEM. Molina de Segura.21-2-12

Teoría clonalo genética

T. epigenética

Cél. transformadadaño DNA irreversible

Carcinógeno(inductor)

Promotor

Célula normal

Mutación

latencia

Proliferación

NEOPLASIA

Progresióntumoral

METÁSTASIS

Neoplasia monoclonal(leucemias, linfomas)

Heterogeneidadtumoral. Neoplasia

policlonal

Célula normal

Mutación

P. latencia

Proliferacióncelular

NEOPLASIA

Progresióntumoral

METÁSTASIS

Nuevas mutaciones.Neoplasia monoclonal

Heterogeneidadtumoral. Neoplasia

policlonal

Carcinógeno(inductor)

Procarcinógeno

ROS

ROS

ROS

ROS

Ensayos in vivoAnimal Modelo Compuestos estudiados

RatónSwiss

melanoma metastásicopulmonar (B16F10)

Apigenina / Tangeretina / Diosmina / Rutina / ProcianidinasDiosmina + IFNa

RatónC57BL6

Ca próstata murino (TRAMP-C1) Apigenina / Ácido carnósico

Hámster carcinogénesis oral Ácido carnósico / Apigenina

Ensayos in vitro•Línea celular •Tipo de ensayo •Compuestos / tratamientos estudiados

•B16F10 (melanoma murino)

•Citotoxicidad

•Eriodictiol /7,3’ dimetilhesperetina / Tangeretina / Quercetina/ Procianidinas / Ácido isofelúrico / Ácido trimetoxibenzoico /Hesperetina / Luteolina / Baicaleína / Miricetina / Ácido gálico/ Ácido sinapínico

•SK-MEL-1 (melanoma humano)

•Melan-a (melanocitos murinos)

•TRAMP-C1 (carcinoma de próstatamurino)

•Citotoxicidad •Apigenina / Ácido carnósico / Ácido rosmarínico

•Migración •Apigenina / Ácido carnósico

•Apoptosis •Apigenina

Tratamiento con ácido carnósico

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0.39 0.78 0.56 3.13 6.25 12.5 25 50

Concentración (μM)

Po

rcen

taje

resp

ecto

al

co

ntr

ol

24 horas 48 horas 72 horas

Tratamiento con apigenina potásica

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5 25 50 100 200

Concentración (μM)

Po

rcen

taje

resp

ecto

al

co

ntr

ol

24 horas 48 horas 72 horas

TRAMP-C1, control, 24h TRAMP-C1, carnósico 12,5μM, 24h

TRAMP-C1, carnósico 50μM, 24h

TRAMP-C1, control, 72h TRAMP-C1, apigenina 50μM,, 72h

TRAMP-C1, apigenina 200μM,, 72h

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

Tiempo

Po

rce

nta

jed

ec

élu

las

ap

op

tóti

ca

s

Control AK 25 microM AK 50 microM

AK 100 m icroM AK 200 m icroM

24 h 48 h 72 h

melanoma metastásico pulmonarDiosmina Apigenina GSI Rutina Vino

Tangeretina GSPSDiosmina Rutina Tangeretina Vino GSPS GSI Apigenina

Diosmina Tangeretina Rutina Vino GSPS GSIApigenina

Diosmina GSI GSPS Apigenina Rutina Vino Tangeretina

Macros. Ind.Invasión %Implantación Ind.Crecimiento

Etanol ↑ 87 ↑ 23 ↑ 255 ↑ 266

Diosmina 52 45 79 67

Rutina 26 18 68 60

Vino 21 17 20 20

GSI 26 32 2 25

GSPS 5 31 3 24

Apigenina 32 23 ↑ 106 ↑ 155

Tangeretina 7 3 55 61

melanoma metastásico pulmonar

Diosmina IFN 600 000 UI > Diosmina + IFN1 200 000 UI > IFN 1 200 000 UI Diosmina

+ IFN 600 000 UI

Diosmina > IFN 600 000 UI < Diosmina + IFN 1 200 000 UI >IFN 1 200 000 UI Diosmina + IFN 600 000 UI

Diosmina IFN 600 000 UI Diosmina +IFN 1 200 000 UI > IFN 1 200 000 UI

Diosmina + IFN 600 000 UI

melanoma metastásico pulmonar

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Días

Po

rce

nta

jed

es

up

erv

ive

nc

ia

Control Apigenina

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Días

Po

rce

nta

jed

es

up

erv

ive

nc

ia

Control Ácido carnósico

•3 veces/ semana (11 semanas)

Tratamiento n MortalidadNº animalescon tumores

Semanaaparición

Vol. medio Tipo

DMBA 9 25% 9 8ª – 9ª137,7 ± 17,6

mm3

Ca. Escamososexofítico y endofítico

DMBA + apigenina(0,16 mg/día)

8 20% 2 8ª – 9ª 8,9 ± 6,8 mm3

Ca escamososexofítico ymicroinvasión

DMBA + ác. carnósico(0,03 mg/día)

12 0% 1 10ª 1.05 mm3Carcinoma escamoso

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Publicaciones

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- Yañez J , Martínez C, Canteras M, Alcaraz M, Vicente V. Actividad citotóxica de tangeretina ymelfalán sobre la línea celularB16F10. Póster, XIV Congreso Español de Toxicología, Murcia, septiembre de 2001.

- Martínez C, Yañez J, Castillo J, Benavente-García O, Alcaraz M, Vicente V.Análisis comparativo de la citotoxicidad demirecetina, baicaleina y acido galico sobre melanoma in vitro. Comunicación oral, XIV Congreso Español de Toxicología,Murcia, septiembre de 2001.

- Martínez C, Yañez J, Alcaraz M, Canteras M, Vicente V. The effect of tangeretin, melphalan and pretreatment by modulatorson melanoma cell line. Póster, 18th european workshop on drug metabolism, Valencia, septiembre de 2002.

- Yañez J, Martínez C, Alcaraz M, Canteras M, Vicente V. Relation between the structure and activity of polyhydroxylatedflavonoids in the growth of B16F10 melanoma and melan-a cell. Póster, 18th european workshop on drug metabolism,Valencia, septiembre de 2002.

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- García-Reverte J, de la Fuente I, de la Heras M, Ortega V, López Oliva JA, Alcaraz Baños M. Estudio in vitro de los efectosde la apigenina sobre el melanoma murino B16 y adenocarcinoma de próstata TRAMP-C1. V Congreso Nacional de laFESEO, 2004.

- Álvarez N, Vicente V, López-Oliva JL, Alcaraz M, de las Heras M, De la Fuente I. Estudio morfológico del adenocarcinoma depróstata de ratón transgénico (TRAMPC1) tratado con APIGENINA. Póster, XII Congreso de la SEAP, Palma de Mallorca,abril de 2005.

- Vicente V. López-Oliva JA, Alcaraz M, Álvarez N, Yañez J, de las Heras M. Estudio cinético y morfológico deladenocarcinoma de próstata de ratón transgénico (TRAMP-C1) y del melanoma murino B16 tratados con Apigenina.Comunicación, XIII Congreso AERO, Cádiz, octubre de 2005.

- Vicente V, López-Oliva JA, Alcaraz M, Álvarez N, Yañez MJ, de las Heras M. Estudio cinético y morfológico delAdenocarcinoma de próstata en ratón transgénico (TRAMP-C1) y del melanoma murino B16 tratados con apigenina.Comunicación, 7º Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomia Patológica y 1º Congreso de Preparaciones virtuales enInternet, Ciudad Real, octubre de 2005.

- Álvarez Sánchez N, Vicente Ortega V, Ortiz Ortiz L, Gómez García FJ, Martínez Conesa C. Efecto sinérgico del flavonoidediosmina y el interferón alfa en un modelo de melanoma metastásico pulmonar murino. Comunicación, IX Congreso VirtualHispanoamericano de Anatomía Patológica, Ciudad Real, mayo de 2007.

Comunicaciones a congresos

- “Estudio de los efectos de los polifenoles apigenina y ácido carnósico sobre el carcinoma de próstata murino TRAMP-C1 invitro e in vivo”, Álvarez Sánchez, N., Castillo, J., Benavente-García, O., Bolarín Lucas, J.V., Gómez García, F.J., VicenteOrtega, V. X Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica, Santander, España; 1-30 de noviembre de 2009.

- “Efectos de dos polifenoles, el ácido carnósico y la apigenina, sobre la migración celular de la línea de carcinoma de próstataTRAMP-C1”, Álvarez Sánchez N., Benavente-García O., Castillo J., Vicente Ortega V. XXIV Congreso de la SociedadEspañola de Anatomía Patológica y XIX Congreso de la Sociedad Española de Citología, Sevilla, España; 20-23 de mayo de2009. Publicado en Rev Esp Patol., 2009; 42 Supl. II: 164.

- “Efecto protector del polifenol ácido carnósico en un modelo de carcinogénesis oral en hámsters”,Vicente Ortega V., LópezJornet M.P., Álvarez Sánchez N., Bolarín Lucas J.V., Saura Pujante M.J., Benavente-García O., Castillo J., Gómez GarcíaF.J. XXIV Congreso de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y XIX Congreso de la Sociedad Española de Citología,Sevilla, España; 20-23 de mayo de 2009. Publicado en Rev Esp Patol., 2009; 42 Supl. II: 164.

- “Antiproliferative and proapoptotic effects of apigenin on prostate cancer cell line TRAMP-C1”, Álvarez Sánchez, N., Castillo,J., Benavente-García, O., Vicente Ortega, V. XIII Congreso de la Sociedad Española de Biología Celular, Murcia, España; 16-18 de diciembre de 2009.

Comunicaciones a congresos