2011 b20-mic

1

Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)

Mª LUISA IZQUIERDO CEINOS

2

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

�� El ácido gástrico, HCl, se produce en las células parietales de la mucosa gástrica.�� El medio ácido del estómago es esencial en la digestión de los alimentos para:

� desnaturalizar las proteínas� activar el pepsinógeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces

peptídicos en las proteinas)y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven a pH ácido

www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpg

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg

3

�� La secreción de ácido gástrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl‾ se segregan por separado en las CÉLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALÍCULOS y a través de ellos se segrega al lumen del estómago

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg


www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg

Indice de la Sección de Fisiología

http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm

4

http://en.wikipedia.org

�� La producción de ácido gástrico se regula por el sistema nervioso autónomo y varias hormonas:

El sistema nervioso parasimpático, vía el nervio vago,

y la GASTRINA estimulan la producción de HCl actuando

directamente sobre las células parietales y estimulando la

secreción de HISTAMINA por las células ECL.

�� En la producción de ácido gastrico están implicados cuatro

tipos de células:

Células parietales

Células G

Células D

EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)


5

�� Una secreción excesiva de ácido gástrico daña la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo úlceras

de estómago y duodeno principalmente.

�� La secreción de ácido gástrico se estimula al menos

por tres mecanismos:

Histamina

Acetilcolina y

Gastrina

�� Para evitar el exceso de Para evitar el exceso de HClHCl se utilizan dos tipos de fse utilizan dos tipos de fáármacos:rmacos:

�� Inhibidores de la ProducciInhibidores de la Produccióón de n de ÁÁcido (Histamina, cido (Histamina,

Acetilcolina y Gastrina)Acetilcolina y Gastrina)

�� Sales AntiSales Antiáácido tales como: cido tales como: CaCOCaCO33, , NaHCONaHCO33 y y AlPOAlPO44

que actque actúúan por neutralizacian por neutralizacióón n áácidocido--basebase

medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif


6


N

N

SN N

CH3

CH3 C

H H H

N

�� La inhibición de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos años (hasta 1977) el área de

mayor aceptación terapéutica y la industria farmacéutica ha desarrollado numerosos fármacos como

antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son:

CIMETIDINA

RANITIDINA

FAMOTIDINA

NIZATIDINA

CIMETIDINA(Tagamet®)SK&F (GSK)

7


ON

CH3

SN N

CH3

CH3

NO2

H H

N

S

NCH3

SN N

CH3

CH3

NO2

H H

N

S

NCH3

SN N

CH3

CH3

NO2

H H

RANITIDINA(Zantac®)

FAMOTIDINA(Pepcid®)

NIZATIDINA

8


�� En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreción de ácido gastrico por inhibición

específica de la enzima Adenosíntrifosfatasa H+/K+

�� La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estómago y por tanto juega un papel fundamental

en el contenido de ácido gástrico en el estómago

�� La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las células parietales al lumen del estómago

intercambiándolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energía de la hidrólisis del ATP

fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg

9


� Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y áctúan en el paso final de la producción de

ácido uniéndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son más efectivos que los ANTAGONISTAS H2

en la reducción de la secreción gástrica

� Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipofílica les permite atravesar la

membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalículos de las células parietales

donde se encuentran con un pH ácido que les transforma en una forma protonada activa que se une

irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acción

pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif

10


N

NSN

OH

� Los PPIs son los fármacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clínico:

� OMEPRAZOL

� LANSOPRAZOL

� ESOMEPRAZOL

� PANTOPRAZOL

� RABEPRAZOL

Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol

� Los PPIs están indicados fundamentalmente en:

� El tratamiento profiláctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales

� La prevención de las úlceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados

por AINEs

� El síndrome de Zollinger Ellison

� La enfermedad por reflujo gastreesofágico (ERGE)

� El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori

11

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and itsrole in gastritis and peptic ulcer disease"

Perth, Australia NHMRC Helicobacter pylori ResearchLaboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia

Australia Australia

1/2 of the prize1/2 of the prize

J. Robin WarrenBarry J. Marshall

b. 1937b. 1951


12


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html

13


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html

14


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html

15


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html

16


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html

17


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html

18


PPIsANTIBIÓTICOS

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html

19

OMEPRAZOL:Losec®, Prilosec®

N

NSN

MeMeO

OH

Me OMe

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil sulfinil]-1H-benzimidazol


El OMEPRAZOL se introdujo en el mercadoen 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante variosaños, hasta la expiración de la patente en 2001,el fármaco número uno en ventas

20


N

NH

SO

N

OCH3

CH3

O

CH3

CH3

N

NH

SO

N

OCH3

CH3

O

CH3

CH3

H

S

NH

NH

OCH3 N CH3

O CH3CH3

O

N

NH

OCH3 N CH3

O CH3CH3

SOH

H+

-H2OS

N

NN

OCH3

CH3

O

CH3

CH3

H SBomba de protones

SBomba de protones

NH

NN

OCH3

CH3

O

CH3

CH3

S

+

:

..

+..H+ (lento)

++

..

+

ProtonaciProtonacióónn en el en el medio medio ÁÁcido de los cido de los canalcanalíículos (culos (ppHH≤≤22))

CiclaciCiclacióónn NucleNucleóófilafila IntramolecularIntramolecular Apertura del Anillo Apertura del Anillo con con RearomatizaciRearomatizacióónn

CiclaciCiclacióónn con deshidratacicon deshidratacióónn

ÁÁCIDO SULFCIDO SULFÉÉNICONICOintermediointermedio

SULFENAMIDA TETRACSULFENAMIDA TETRACÍÍCLICACLICAEspecie InhibitoriaEspecie Inhibitoria

OMEPRAZOL OMEPRAZOL ((ProfProfáármacormaco))

Base libre a Base libre a ppH H sangusanguííneo (7.4)neo (7.4)

MECANISMO DE ACCIÓN DEL OMEPRAZOLMECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN DEL OMEPRAZOLN DEL OMEPRAZOL

Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329

21



�� La inhibición irreversible tiene lugar por formación de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA

TETRACÍCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones

�� Existen 3 residuos de cisteína accesibles:

Cys-813

Cys-892

Cys-821

y se ha visto que el residuo de cisteína involucrado depende de la naturaleza del PPIs:

OMEPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892

LANSOPRAZOL Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821

PANTOPRAZOL Solo se enlaza a uno, Cys-813 ó Cys-821

“An Introduction to Medicinal Chemistry” G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3ª Ed.

22



Los PPIsPPIs tienen pocos efectos secundariostienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acción que se puede atribuir

a varios factores:

�� La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las células parietales

�� Los canalículos de las células parietales son los únicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2

�� El fármaco se concentra en el sitio de acción debido a la protonación y es incapaz de volver

a la célula parietal o a la circulación general

�� El fármaco se activa rápidamente cerca del objetivo

�� Una vez activado, el fármaco reacciona rápidamente con el objetivo

�� El fármaco es inactivo a pH neutro


23

LANSOPRAZOLLANSOPRAZOLPrevacid®, Zoton®, Inhibitol®

N

NSN

MeOF3C

O

H


24

PANTOPRAZOLPANTOPRAZOLAnagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal®

N

NS

ON

OMeMeO

OCF2HNa

+

-


25

RABEPRAZOLRABEPRAZOLRabecid®, Aciphex®, Pariet®

N

NSN

MeO

O

MeO

H


26

OMEPRAZOLOMEPRAZOLLosec®, Prilosec®

N

NS

+N

MeMeO

OH

Me OMe

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil sulfinil]-1H-benzimidazol


27

ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOLNexium®

N

NSN

MeMeO

Me OMe

O

Mg2+

..

2

Sal magnésica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]- 1H-benzimidazol

Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)


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INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs(Fuente de Información Adaptada de las Fichas Técn icas de cada Producto)

XXXX

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

XXSíndrome de Zollinger Ellison

XX

Prevención de Úlcera gastroduodenalinducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs

XXX

Tratamiento de la Úlcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori

XXX

Tratamiento Profiláctico de la Úlcera Gastrica y Duodenal Benignas

ESOMEPRAZOLRABEPRAZOLLANSOPRAZOLPANTOPRAZOLOMEPRAZOLINDICACIÓN

Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228


29


DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLTiourea investigada como fármaco antiviral (CMN131)

� capacidad inhibitoria de la producción de ácido� tóxica para el hígado

N

NH2

S

H77/67� capacidad inhibitoria de la producción de ácido

N SNH

N

H124/26� aumenta la capacidad inhibitoria de la producción de ácido

al sustituir el imidazol por el benzimidazol

N SNH

N

Análogos para modificar el grupo tioureaIncorporación a un anillomodificaciones estructurales

Esenciales para actibidad inhibitoria en la producción de ácidoanillo de piridina agrupamiento S-CH2


30


DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLN S

NH

N

H124/26

TIMOPRAZOL� Primer ejemplo con estructura de

piridilmetilsulfinilbenzimidazolN S

NH

NO

Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolitomás activo

PICOPRAZOL� Pruebas clínicas indican que es el compuesto

con mayor capacidad antiácido� 1977 descubrimiento de la bomba de protones e

identificación de la misma como objetivo del picoprazol

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

No resulta apto para pruebas clínicas pues inhibela asimilación del yodo por el tiroidesSe preparan análogos para evitar el efecto no deseado

31


DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

PICOPRAZOL

Variación de sustituyentes en el anillo de piridinapara preparar fármacos más potentes:

SUSTITUYENTES ELECTRODONADORESAUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLODE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD � MeO- en para-

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

CH3

OCH3

H159/69

Muy potente peroDemasiado lábil químicamente

� VARIACIÓN ESTRUCTURAL

OMEPRAZOLN S

NH

NO

CH3

O

CH3

OCH3

CH3

Primer PPI en el mercado (1988, Losec®). En 1996 lider de ventas en el sector farmaceútico

32


DISEÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEÑÑO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

OMEPRAZOLN S

NH

NO

CH3

O

CH3

OCH3

CH3

Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001)ASTRAZENCA:

Programa de mejora de biodisponibilidad

N SNH

N

CH3

CH3

OCH3

OO

CH3

..

+ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]Mejor perfil farmacocinético� Permite usar dosis más elevadas� Mayor actividad

33


SÍNTESIS DEL OMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOL

N

CH3CH3 CH3Li

THF

H2O2

AcOHN

CH3CH3

O

CH3

HNO3

H2SO4

CH3O- Na+ / CH3OH

N

CH3CH3

O

CH3

OCH3

Ac2O

N

CH3CH3

OCH3

OCOCH3

NaOH ac.

CH3OH

SOCl2CH2Cl2

N

CH3CH3

OCH3

Cl

24h,90ºC + +

110ºC

0ºC

MetilaciMetilacióónn y Oxidaciy Oxidacióónn

NitraciNitracióón y sustitucin y sustitucióón deln delgrupo nitro por CHgrupo nitro por CH33OO--

AcetilaciAcetilacióónn del Ndel N--oxido conoxido contransposicitransposicióón del grupo n del grupo acetoxiacetoxi

HidrHidróólisis y lisis y halogenacihalogenacióónn del grupo del grupo hidroximetilohidroximetilo

J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berlín, 2002, 39B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452

34

NN--ÓÓxidos de piridinaxidos de piridina

�� Cuando hay sustituyentes alquilo en Cuando hay sustituyentes alquilo en αα-- y en y en γγ-- la reaccila reaccióón transcurren transcurremayoritariamente por mayoritariamente por acetilaciacetilacióónn de las cadenas lateralesde las cadenas laterales::

N

O

CH3

O

OCH3

CH3

O

N

O

O

CH3

H OCOCH3

N

O

O

CH3

CH2OCOCH3

NO CH3

O

+

+

_

_ (*)(*)

(*) o por v(*) o por víía a radicradicáálicalica

35


SÍNTESIS DEL OMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOLNH2 O

NH2

CH3

N

CH3CH3

OCH3

Cl

CSS

OEt

OCH3

NH

NSH

K+

OCH3

NH

NSN

CH3

OCH3

CH3

OCH3

NH

NSN

CH3

OCH3

CH3

O

CHCl3

H2O, EtOH, NaOH , 2h

mCPBA

5ºC, 10'pH = 8.6

Síntesis de AstraZeneca

U.K. Junggren, S.E. Sjöstrand; EP 0005129 (1979)A. E. Brändströn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc

70%70%

95%95%

36


SÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSÍÍNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL

N

NOCH3

S

N

CH3

O

CH3

CH3

Cl

O

OH

O

OH

PhNaOH, Bu4NHSO4

N

NOCH3

S

O

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3

N

NOCH3

S

O

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3

N

NOCH3

S

N

CH3

O

CH3

CH3

O1. CH2O

2. SOCl2

HPLCen fase reversa

CHCl3 / H2O, reflujo 38%

((±±±±±±±±))--OMEPRAZOL OMEPRAZOL

2 2 DiastereDiastere óómerosmeros1 1 DiastereDiastere óómerosmeros

ÁÁcc. (. (RR))--((––))--mandmand éélicolico

37



N

NOCH3

S

O

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3

N

NOCH3

S

O N

CH3

O

CH3

CH3

2

Mg2+

1) NaOH, MeOH/H2Ot.amb., 10min 77%

2) MgCl2, H2O

86%

-

(S) (S) –– OmeprazolOmeprazol

ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL

P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319A mayor escala:

WO 9208716, 1992P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998

38

N

CH3

O

CH3

CH3SN

NOCH3

O

N

NOCH3

S

N

CH3

O

CH3

CH3

Peróxido de cumeno (1.2 eq.)

D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%)

Ti(O- iPr)4 (5mol%), HN( iPr)2, 50ºC

74%, > 99.9%ee



OXIDACIÓN ASIMÉTRICA DEL SULFURO

VentajasVentajas::Mejores rendimientosMejores rendimientosEvita el uso de 1 Evita el uso de 1 eqeq. de auxiliar . de auxiliar quiralquiralFacilita los procesos a gran escalaFacilita los procesos a gran escala

P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998H. Cotton, A. Kroström, A. Mattson, E. Möller, WO 9854171, 1998

39

N

NOCH3

S

N

CH3

O

CH3

CH3

N

CH3

O

CH3

CH3SN

NOCH3

OMicroorganismo



BIOOXIDACIÓN DEL SULFURO

Microorganismo:Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494

> 99% > 99% eeee

R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996

40GRACIAS POR VUESTRA ATENCIGRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓÓNN

2011 b20-mic

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