2009-2010-Edu-07-Tema (1)

EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO 2009-2010Ed Cont Lab Cln; 13: 76-93

ESTUDIO BIOQUIMICO DE LA MENOPAUSIA Y LA PERIMENOPAUSIAElas lvarez-Garca, Ana Labandeira MartnezServicio de Anlisis Clnicos. Hospital Xeral. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo.

INTRODUCCIN

Menopausia es el trmino mdico que designa la ltima menstruacin en la vida de la mu-

jer. La palabra deriva de mens, que quiere decir mensualmente, y pausis, que significa cese.

La menopausia es una parte del proceso normal de envejecimiento debido al descenso en la

produccin de estrgenos y progesterona que se acompaa con la prdida de la capacidad de

reproduccin.

Los cambios que conducen al cese de la funcin menstrual duran varios aos. Aunque los tr-

minos menopausia y climaterio suelen confundirse, clsicamente se ha empleado el trmino

climaterio para designar el periodo de la vida de la mujer en el que tiene lugar la desaparicin

de la funcin reproductiva e importantes cambios en la secrecin de hormonas sexuales, lo que

condiciona modificaciones, no slo en el tracto genital, sino en otros lugares del organismo.

No es fcil determinar ni el principio ni el final del climaterio y mucho menos su duracin, pero

se estima que puede oscilar entre 10 y 15 aos. La menopausia, por tanto es slo un signo ms

dentro del conjunto de fenmenos que definen el climaterio, y divide a este en dos fases: pre-

menopausia y postmenopausia. La premenopausia abarca un periodo de 3 a 5 aos en el que

se objetivan sntomas que reflejan el inicio del cese de la funcin ovrica. La postmenopausia

se considera que se prolonga entre 7 y 10 aos.

REGULACIN DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO (HHO). FISIO-LOGA DEL CICLO OVARICO

Para un mejor entendimiento de la fisiologa del climaterio, conviene primero recordar la fisio-

loga del ciclo ovrico normal.

El objetivo del sistema reproductor femenino es la produccin de un ovocito fertilizable y el

establecimiento, en el aparato genital, de las condiciones que favorezcan su fertilizacin y su

posterior implantacin.

E. lvarez-Garca, A. LabandeiraEstudio bioqumico de la menopausia y la perimenopausia

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Hormonas hipotalmicas e hipofisarias relacionadas con las gnadas

Las principales hormonas hipotlamo-hipofisarias que afectan a las funciones gonadales, y por

lo tanto a la fertilidad, son a nivel del hipotlamo el pptido GnRH (gonadotropin releasing

hormona) o gonadoliberina, y a nivel hipofisario las gonadotropinas LH y FSH as como la pro-

lactina.

El GnRH es un decapptido segregado por neuronas del ncleo arcuato y de la eminencia me-

dia en el hipotlamo. Su secrecin es de tipo pulstil, el pptido es conducido por va axonal

hasta la sangre de la vena porta hipofisaria por cuya va alcanza las clulas gonadotropas hipo-

fisarias. Estas clulas expresan el receptor para GnRH cuya activacin provoca la estimulacin

de la sntesis y secrecin tanto de LH como de FSH. La regulacin de la secrecin de GnRH es

debida a los esteroides gonadales, fundamentalmente el estradiol, cuya accin suele ser inhi-

bitoria excepto cuando, en funcin de sus concentraciones elevadas, provoca una estimulacin

y el consiguiente pico ovulatorio de gonadotropinas.

El folculo ovrico produce adems de hormonas esteroideas, hormonas peptdicas y factores

de crecimiento. Las principales y mejor conocidas son la inhibina y la activina, que tienen ac-

ciones paracrinas y hormonales sobre la FSH, inhibidoras la inhibina y estimuladoras la activina.

El ovario produce tambin hormona antimlleriana (AMH), una glicoprotena estructuralmen-

te relacionada con la inhibina, y con un importante papel regulador de la foliculognesis.

Ciclo ovrico

El desarrollo del ciclo ovrico resulta de las interacciones reguladas entre hipotlamo, hipfisis,

ovario y tracto genital. Su duracin normal oscila entre los 26 y los 30 das. Se divide en dos

fases, folicular y ltea, aproximadamente de igual duracin, separadas por el fenmeno de la

ovulacin.

Cada folculo se compone de un ovocito recubierto por clulas granulosas, que a su vez estn

rodeadas por clulas tecales. La LH estimula la sntesis y secrecin de esteroides andrognicos,

fundamentalmente androstendiona, en las clulas de la teca. La FSH induce el desarrollo de

las clulas granulosas y estimula la actividad aromatasa, que transformar en estrgenos los

andrgenos producidos en las clulas de la teca.

En nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios producen un nico folculo dominan-

te y, por consiguiente, una nica ovulacin cada ciclo menstrual. El folculo dominante es el

responsable de la produccin de estradiol durante la fase folicular del ciclo. Tras la ovulacin, el

folculo dominante da lugar al cuerpo lteo, que segrega grandes cantidades de progesterona

durante la fase lutenica del ciclo menstrual. El estradiol y la progesterona actan sobre el tero

preparndolo para la implantacin del embrin.

Los cambios hormonales que se producen a lo largo del ciclo son complejos, pero se pueden

resumir en la siguiente secuencia de acontecimientos (Figura1):


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Fasefoliculartemprana: el aumento de la FSH inicia el reclutamiento de folculos.

Fase folicularmedia: como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia un

incremento en los niveles de concentracin de estrgenos, que determinan una cada

progresiva en la concentracin de FSH. El folculo dominante se desarrolla y aumenta

la produccin de estrgenos.

Fase folicular tarda: el aumento de estrgenos en presencia de FSH; induce la

expresin de receptores de LH en la granulosa. Comienza la produccin de progeste-

rona. Esta progesterona acta sobre la hipfisis primada por estrgenos induciendo

un aumento de LH. El aumento de LH potencia la sntesis de andrgenos en la teca,

lo que tiene como consecuencia un aumento de la produccin de estrgenos por la

granulosa.

Faseperiovulatoria: el aumento de los niveles de estrgenos, alcanzando los va-

lores mximos de concentracin en sangre perifrica, instaura un mecanismo de re-

troalimentacin positiva temporalmente, que dispara los niveles de LH. El aumento

de LH determina la luteinizacin de la granulosa y aumenta ms la concentracin de

progesterona. El aumento de progesterona causa un pico de FSH.

Ovulacin: la ovulacin va seguida de una cada brusca de las concentraciones de

estrgenos por desensibilizacin de los receptores de LH (inducida por el propio pico

de LH), y como consecuencia de la inhibicin de su sntesis por la progesterona.

Faselutenicainicial:disminuyen los niveles de LH por desaparicin del feedback

positivo (cada de estrgenos) y por el propio agotamiento de la reserva hipofisaria de

LH. Se forma el cuerpo lteo y aumentan los niveles de progesterona.

Faselutenicamedia: mxima actividad del cuerpo lteo, que conduce a concen-

traciones mximas de progesterona, alcanzndose el pico mximo hacia los das 21 y

22 del ciclo aproximadamente, y nuevo aumento de los niveles de estrgenos.

Fase lutenica tarda: regresin funcional del cuerpo lteo y disminucin de los

niveles de progesterona, estrgenos e inhibina.

Finde lafase lutenica: la cada de la inhibina que se produce tras la ovulacin

determina un aumento de los niveles de concentracin de FSH.

La menstruacin es la consecuencia de la disminucin de las concentraciones sanguneas de los

estrgenos y progesterona producidos por el cuerpo lteo del ciclo anterior.

El hecho de que la reproduccin supone un coste metablico muy importante para la mujer,

determina la existencia de un nivel adicional de regulacin, que condiciona la funcionalidad

del eje HHO a la existencia de unas reservas energticas mnimas. Esta seal permisiva, produ-

cida por el tejido adiposo, acta informando al hipotlamo de que las reservas energticas son

suficientes para garantizar la gestacin y la lactancia.


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Figura 1. Modificaciones hormonales durante el ciclo ovrico

Durante la ltima dcada se han publicado datos experimentales que atribuyen a la leptina,

una hormona producida por el tejido adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del

eje HHO. Asimismo se ha descrito tambin un papel regulador de los esteroides gonadales

sobre la secrecin de leptina por el tejido adiposo.

FISIOLOGA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA

La poblacin de oocitos, que posteriormente formarn los folculos ovricos, se constituye

durante el desarrollo fetal. El nmero mximo de oocitos se alcanza hacia la semana 20 de

gestacin. Tras el nacimiento este nmero comienza a disminuir progresivamente.

Durante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se establecen fenmenos de

reclutamiento de un nmero determinado de folculos para seleccionar, entre ellos, el destina-

do a ovular, mientras el resto desaparecern por un proceso de atresia por apotosis o muerte

celular, de modo que en todo el perodo reproductivo slo entre 400 y 500 ovocitos alcanzarn

la ovulacin.


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El nmero de folculos decrece de forma logartmica durante toda la etapa reproductiva y en

la dcada que precede a la menopausia se observa un aumento del nmero de folculos que

sufren la atresia.

El conjunto de folculos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la re-

serva folicular ovrica, que est genticamente programada, y es un factor determinante en la

edad de aparicin de la menopausia que, por trmino medio, suele tener lugar en torno a los

50 aos. A diferencia de lo que ocurre con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades

ms tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la mayora de los investiga-

dores estn de acuerdo en que la edad de la menopausia no ha variado desde la poca de los

griegos.

Se ha comprobado que las mujeres con sndrome de ovario poliqustico disponen de una ma-

yor dotacin folicular ovrica en el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar

fallo ovrico prematuro. Por el contrario, existen,, situaciones en las que la dotacin de clulas

germinales del ovario se encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a anomalas

cromosmicas, especialmente a alteraciones en el cromosoma X.

Existen factores que pueden acelerar el ritmo de prdida de la dotacin folicular y adelantar

la aparicin del fallo gonadal, tales como la exposicin a productos txicos, tratamientos de

quimioterapia o radioterapia, antidepresivos, estrs, enfermedad inflamatoria plvica y ciruga

ginecolgica por procesos benignos como la endometriosis, que se han relacionado con el fallo

ovrico prematuro. La ooforectoma unilateral adelanta la aparicin de la menopausia en 1-2

aos, y lo mismo sucede tras la histerectoma simple o la ablacin endometrial presumiblemen-

te por el compromiso de la irrigacin ovrica.

El tabaquismo ha demostrado que puede alterar el proceso de envejecimiento ovrico de for-

ma que puede adelantar la edad a la que sobreviene la menopausia hasta en 2 aos. Existe

una relacin dosis-respuesta en relacin con la cantidad de cigarrillos y de aos en que se ha

fumado.

No se ha encontrado correlacin alguna entre la edad de la menarquia y la edad de la meno-

pausia. En la mayora de los estudios, la raza, la talla o el nmero de partos no se ha demostra-

do que influyan sobre la edad de la menopausia. Sin embargo, en otros estudios se ha obser-

vado que la menopausia ms tarda se asociaba con un mayor nmero de hijos. El consumo de

alcohol se asocia con la aparicin de la menopausia a una edad ms tarda.

TRANSICIN MENOPUSICA

Con el incremento de la esperanza de vida desde aproximadamente los 50 aos a los 80 y la

relativamente fija edad de la menopausia, un gran nmero de mujeres pasan casi un tercio de

su vida en estado postmenopausico. Por ello, ha ido creciendo el inters por el estudio de la


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cronologa de la menopausia as como de la repercusin del dficit estrognico en mltiples

aspectos de la salud de la mujer.

Segn el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) celebrado en julio de 2001, la

transicin menopusica comprende el periodo de tiempo que comienza con las variaciones en

la duracin del ciclo menstrual y con la elevacin de la FSH, y finaliza con la desaparicin del

periodo menstrual, clsicamente confirmado cuando va seguido por 12 meses de amenorrea.

La perimenopausia, etapa que se considera como ms sintomtica, comienza al mismo tiempo

pero finaliza un ao despus del ltimo periodo menstrual.

El STRAW clasific la vida de la mujer en funcin de su poca reproductiva en 7 etapas en rela-

cin al final del periodo menstrual (Figura 2). El evento central es la menopausia (punto cero),

y la duracin y edad a la que comienza cada etapa son variables en cada mujer. Cinco de esas

etapas son previas a la menopausia, de las que las 2 ltimas corresponden a la transicin me-

nopusica, y dos son posteriores.

Figura 2. Fases del envejecimiento reproductivo femenino en relacin a la menopausia definidas por el

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Soules MR et al: Fertill Steril 76:874-878,2001).

La estratificacin en etapas se basa fundamentalmente en cambios en el ciclo menstrual. En la

transicin menopusica temprana (fase -2) los ciclos menstruales, regulares hasta este momen-

to, se tornan ms variables en su duracin (con cambios superiores a los 7 das) habitualmente

acortndose a expensas de una reduccin de la fase folicular. Para algunos autores la longitud

del ciclo ovulatorio ya se acorta en la edad reproductora tarda (fase -3). Por el contrario, la

transicin menopusica tarda se caracteriza por un alargamiento de los ciclos con al menos

un periodo intermenstrual de 60 o ms das, y una concentracin srica de FSH superior a 40

UI/L.


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No existe ningn marcador que indique con precisin el ltimo ciclo menstrual. La probabilidad

de estar ante la menopausia aumenta con la edad de la mujer y la duracin de la amenorrea.

En mujeres con al menos un intervalo intermenstrual de ms de 60 das el tiempo medio para

la menopausia es de 2,6 a 3,3 aos. En mujeres de ms de 45 aos que presenten un intervalo

de amenorrea de 180 das, slo entre un 45% y un 72% de ellas dicho fenmeno se debe a la

menopausia. Si el tiempo de amenorrea es de un ao, la probabilidad de que la causa sea la

menopausia llega al 90%. Por este motivo, para reconocer la instauracin de la menopausia se

exige que la ltima menstruacin vaya seguida de un ao de amenorrea.

CAMBIOS ENDOCRINOLGICOS ASOCIADOS A LA TRANSICIN MENO-PUSICA. MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OVRICA.

La esencia del concepto del envejecimiento ovrico es que la cronologa de los eventos repro-

ductivos, incluida la transicin desde los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente

a la menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad de la reserva de fo-

lculos en reposo. Durante los aos previos a la menopausia los oocitos sufren una aceleracin

en la proporcin de prdida hasta que finalmente la disponibilidad de oocitos se agota. Faddy

y colaboradores comunicaron que esta aceleracin en la prdida de oocitos se inicia cuando el

nmero total de oocitos alcanza aproximadamente los 25.000, lo que suele ocurrir a una edad

entre los 37 a 38 aos. En el momento de la menopausia el nmero de oocitos ha descendido

hasta algunos cientos.

La progresiva disminucin de la reserva folicular producir un drstico descenso de la con-

centracin de hormona antimlleriana. Esto se refleja en una mnima capacidad para reclutar

folculos antrales sensibles a la FSH, lo que conlleva a una disminucin en los niveles de con-

centracin de la inhibina B y como consecuencia un ascenso de la concentracin de FSH. Es

en el marco de este proceso donde las concentraciones de AMH, inhibina B y FSH pueden ser

claves a la hora de intentar seguir los pasos de la transicin menopusica.

Una visin ms amplia del proceso de transicin menopusica es la que contempla la existencia

de cambios, relacionados con la edad, en la regulacin hipotlamo hipofisaria del eje gona-

dotropo e independientes de los cambios hormonales del entorno ovrico, que contribuyen

al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparicin del ciclo reproductivo. La esencia de estos

acontecimientos posiblemente estn relacionados con cambios en el mecanismo de retroali-

mentacin positivo del estradiol.

FSH

El marcador hormonal de reserva ovrica ms ampliamente utilizado en la prctica clnica es la

determinacin de FSH en fase folicular temprana (3-5 da del ciclo), tanto para diagnosticar

la menopausia como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la mujer.


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Diversos estudios usando grandes cohortes de mujeres han demostrado que durante la transi-

cin menopusica las concentraciones plasmticas de FSH se elevan de forma progresiva. Este

aumento en la concentracin de FSH circulante es atribuido al descenso del nmero de folcu-

los lo que determina una menor produccin de inhibinas.

Se han intentado definir puntos de corte de FSH para definir la transicin menopusica y la me-

nopausia. En un anlisis randomizado de los niveles de FSH de 576 mujeres entre 35 y 60 aos,

participantes en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000,

se observ que las concentraciones de FSH se incrementan significativamente en las sucesivas

etapas reproductivas. Usando curvas ROC, se demostr que los puntos de corte ptimos para

distinguir entre fase reproductiva y transicin menopusica son de 13 UI/L (sensibilidad de

67,4 % y especificidad de 88,1 %) y de 45 UI/L (sensibilidad de 73,6 % y especificidad de

70,6 %) para distinguir entre transicin menopusica y menopausia. Aunque los puntos de

corte fueron muy similares a los obtenidos por otros autores (10 UI/L y 40 UI/L respectivamen-

te), por la sensibilidad obtenida, la determinacin de FSH demostr una limitada utilidad para

distinguir entre las distintas fases reproductivas. Cuando se analiza la distribucin de los datos

de FSH obtenidos para mujeres en la transicin menopusica y mujeres postmenopusicas se

observa un considerable solapamiento. Este hecho probablemente refleja la amplia fluctuacin

interciclo de la FSH, que se ha descrito asociada a la reserva ovrica disminuida tpica de la

proximidad a la menopausia.

Otros estudios sugieren que las concentraciones de FSH, aunque se correlacionan con los cri-

terios basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo que cualquiera de

dichos criterios para definir la transicin menopusica tarda.

No obstante, se ha demostrado que la determinacin de la concentracin de FSH aade valor

predictivo a los marcadores basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del

STRAW que incluye una concentracin de FSH superior a 40UI/L como criterio adicional para

la transicin menopusica tarda.

La elevacin de la FSH en la fase folicular temprana, asociada con la transicin menopusica, se

hace evidente en muchas mujeres a partir de los 40 aos y se ha asociado a un pobre prons-

tico en cuanto a su fertilidad futura.

Aunque la utilidad de la cuantificacin de FSH tiene una utilidad muy limitada para predecir la

menopausia, en ocasiones slo se dispone de los valores de FSH, sin otros datos clnicos como

los patrones del ciclo menstrual.

Estradiol

Contrariamente a lo que se crea las concentraciones sricas de estradiol no disminuyen gra-

dualmente, junto con la reduccin de la reserva folicular ovrica, en los aos anteriores a


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la menopausia. Estudios recientes demuestran que las concentraciones de estradiol, aunque

errticas, tienden a estar discretamente elevadas durante la transicin menopusica, compa-

radas con las concentraciones obtenidas durante la etapa reproductiva. El responsable de este

incremento parece ser el aumento de la respuesta folicular ovrica al aumento de las concen-

traciones de FSH caracterstica de estos aos.

La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad reproductiva es producido por el

folculo preovulatorio. Los folculos ms pequeos producen tan slo una parte muy pequea

del estradiol circulante y, por tanto, la disminucin de la reserva folicular ovrica tiene un es-

caso reflejo en la produccin estrognica del ciclo ovrico. El incremento del estradiol srico

asociado a la reduccin de la reserva ovrica es consecuencia del reclutamiento folicular precoz

y el crecimiento folicular acelerado debido al incremento de los niveles de FSH.

Algunos autores han observado un descenso del estradiol en fase temprana del ciclo al final de

la transicin menopusica, que podra ser explicado en gran parte como un reflejo del incre-

mento del nmero de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este periodo.

Progesterona

Las concentraciones de progesterona durante la transicin menopusica temprana, a pesar

de la presencia de ciclos menstruales regulares, son ms bajas que en la etapa reproductiva, y

varan inversamente con el ndice de masa corporal.

Conforme se incrementa la edad se hacen ms prevalentes los ciclos anovulatorios. La proges-

terona se ha usado como marcador de ovulacin. Una fase ltea normal se asocia a concentra-

ciones de progesterona superiores a 18 nmol/L (5,66 ng/mL), y concentraciones superiores a

30-32 nmol/L (9,4-10 ng/mL) 7 das despus del aumento de la temperatura basal (da 21 a 23

del ciclo, si este es regular) son indicativas de ovulacin. La muestra debera obtenerse el sp-

timo da tras la elevacin de la temperatura basal, ya que si se obtiene sistemticamente el da

21 del ciclo puede inducir a error, ya que la primera fase del ciclo no tiene la misma duracin

en todas las mujeres, sobre todo durante la transicin menopusica.

La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de ovulacin desciende del

60% a menos del 10% durante los 6 aos previos a la menopausia. Las concentraciones sricas

de progesterona en mujeres postmenopusicas suelen se inferiores a 2nmol/L (0,63 ng/mL).

Inhibina B

Las inhibinas son glicoprotenas heterodimricas que forman parte de la superfamilia de los

factores transformadores del crecimiento TGF-. Son producidas sobre todo por las clulas de la granulosa y de la teca en el ovario y por las clulas de Sertoli en el testculo, y en menor pro-

porcin por algunos tejidos extragonadales, tales como la mdula sea, el cerebro, la hipfisis

y las glndulas suprarrenales.


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Las inhibinas se componen de una subunidad unida por un puente disulfuro a una subunidad . Existen dos formas de subunidad : la A y la B, las cuales al asociarse con una nica subu-nidad dan lugar a la formacin de los dmeros de inhibina A e inhibina B respectivamente. Su accin biolgica consiste en regular la secrecin de FSH mediante un mecanismo de retroa-

limentacin negativo, que se ejerce a nivel de la expresin del gen que codifica la subunidad

de la gonadotropina.

Durante el ciclo menstrual el nivel mximo de inhibina B se alcanza en la fase folicular precoz,

reflejando su produccin por los folculos pequeos (preantrales y antrales pequeos) mientras

que es prcticamente indetectable en la fase ltea. Por el contrario, los niveles de inhibina A

aumentan durante las fases folicular tarda y ltea, reflejando su produccin por el folculo

maduro y el cuerpo lteo.

Numerosos estudios han evidenciado las bajas concentraciones de inhibina B en mujeres pre-

menopusicas al final de su ciclo reproductivo. Estudios sobre la transicin menopusica han

permitido establecer que uno de los eventos endocrinolgicos ms significativos en las fases

iniciales de este periodo es una sustancial disminucin de los niveles circulantes de inhibina

B. Esta reduccin de la concentracin de inhibina B ocurre ms precozmente que el descenso

en la concentracin de inhibina A y estradiol, los otros factores producidos por las clulas de

la granulosa que controlan la secrecin de FSH. Ello sugiere que la reduccin de inhibina B es

responsable del incremento monotrpico de FSH observado en el envejecimiento ovrico.

La inhibina B ha sido propuesta como un marcador de la cantidad de folculos antrales peque-

os en crecimiento. Cuando el tamao del pool folicular decrece, las concentraciones sricas

de inhibina B caen y aumentan las concentraciones de FSH.

Para facilitar la interpretacin y la sensibilidad de la dosificacin de inhibina B, debido a que la

concentracin cambia a lo largo del ciclo menstrual, siendo mxima entre la fase folicular tem-

prana y media, debe realizarse la extraccin de sangre en la fase folicular temprana del ciclo

menstrual. Se ha descrito que las concentraciones de inhibina B pueden estar influenciadas,

adems de por la fase del ciclo menstrual, por el ndice de masa corporal, e incluso por la raza

de la mujer evaluada.

Una importante utilidad clnica de la determinacin de inhibina B es como un marcador de

la funcin gonadal en pacientes que han sido sometidas a tratamientos con radioterapia o

quimioterapia. En estos casos el diagnstico de insuficiencia ovrica es fcil cuando sta es

completa, ya que el patrn bioqumico es el de un hipogonadismo hipergonadotrpico (con-

centraciones muy bajas de estradiol y elevadas de gonadotropinas). Sin embargo, en casos de

insuficiencia ovrica parcial, la medida de las concentraciones de inhibina B puede tener valor

diagnstico y pronstico.

En nias prepuberales la quimioterapia se asocia a una supresin de inhibina B, normalmente


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transitoria, que puede indicar una detencin en el desarrollo folicular. La supresin mantenida

de la inhibina despus del tratamiento puede indicar un dao ovrico permanente. En mujeres

adultas supervivientes de un cncer infantil, con ciclos menstruales regulares y una funcin

ovrica aparentemente normal, los valores bajos de inhibina B tienen un valor pronstico de

viabilidad ovrica.

Hormona antimlleriana (AMH)

La AMH es una glicoprotena dimrica miembro de la familia de los factores de diferenciacin

y crecimiento de tipo (TGF-). Fue inicialmente identificada como el factor producido por las clulas de Sertoli testiculares y que induce la regresin de los conductos de Mller durante el

desarrollo fetal masculino.

La AMH es expresada en la mujer, durante la fase reproductiva por las clulas de la granulosa

de los folculos ovricos, pero slo por los folculos en crecimiento.

Se le atribuyen dos funciones importantes en la foliculognesis;

1) Inhibe el reclutamiento de los folculos primordiales hacia la reserva de folculos en

crecimiento y

2) Atena el efecto de la FSH sobre los folculos en crecimiento e inhibe su seleccin

para la dominancia.

La AMH controla, por tanto, la formacin de los folculos primarios inhibiendo el excesivo re-

clutamiento folicular por la FSH, siendo un factor importante en el control del tamao de la

reserva de folculos en crecimiento (Figura 3).

Figura 3. Modelo de la accin de la AMH en el ovario. La AMH es producida por los folculos pequeos en crecimiento (primarios y preantrales). La AMH inhibe el reclutamiento folicular (1) y atena el efecto de la FSH

sobre los folculos en crecimiento e inhibe su seleccin para la dominancia (2). (Visser JA et al Reproduction (2006) 131 1-9)


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Todo parece indicar que el nmero de folculos en crecimiento se correlaciona con el pool de

folculos primordiales a partir del cual han sido reclutados. Por este motivo se considera que las

concentraciones sricas de AMH estn en relacin con el tamao de la reserva folicular ovri-

ca, siendo por tanto un marcador de dicha reserva ovrica. La cuantificacin de AMH ha sido

postulada por algunos autores como uno de los marcadores ms precoces del envejecimiento

ovrico.

Existe una estrecha correlacin entre las concentraciones de la AMH y el grado de respuesta

ovrica a la hiperestimulacin en el tratamiento para la fertilizacin in vitro as como con el

recuento ecogrfico de folculos antrales (marcador ecogrfico de reserva ovrica). Los niveles

de concentracin de AMH disminuyen al aumentar la edad de la mujer en el contexto del en-

vejecimiento ovrico fisiolgico.

La ventaja de la cuantificacin de AMH, frente a la de la inhibina B, la FSH y el recuento eco-

grfico de folculos antrales es que se ha comprobado que la concentracin de AMH se man-

tiene relativamente constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variacin entre ciclos

diferentes.

Sowers y colaboradores publicaron a finales de 2008 un estudio en el que evalan si los cam-

bios de concentracin de la AMH y la inhibina B con la edad estn en relacin con la cronologa

y la edad a la que ocurre la menopausia. Sus datos corresponden al seguimiento de 50 mujeres

de raza caucsica durante 6 aos, durante los que, sufrieron la transicin menopusica. Este

estudio refleja un claro descenso de las concentraciones tanto de la AMH como de la inhibina

B (cuantificadas en fase folicular temprana) llegando a niveles de concentracin indetectables

5 aos antes de la menopausia para la AMH y entre los 4 a 5 aos previos a la ltima mens-

truacin para la inhibina B. Concluyeron que la AMH era mejor marcador de la cronologa de

la transicin menopusica que la inhbina B.

Teniendo en cuenta la mnima variacin durante el ciclo menstrual de la AMH, esta hormona

puede ser un buen marcador de la deplecin folicular y su descenso a niveles indetectables

puede ser una seal del inicio de la ltima etapa de la transicin menopusica.

Por otra parte las mujeres son sndrome de ovario poliqustico presentan valores elevados de

AMH, que muestran una correlacin positiva con el grado de disfuncin ovulatoria.

La cuantificacin de las concentraciones de AMH pueden ser tiles tambin como marcador de

recidiva tumoral en mujeres con tumores del las clulas de la granulosa.

Recuentodelnmerodefolculosantrales(RFA)

El RFA es el marcador ecogrfico ms aceptado para cuantificar la reserva ovrica ya que se ha

demostrado que es un reflejo de la reserva de folculos primordiales en el ovario. El recuento de

folculos antrales ha sido propuesto tambin como predictor de la menopausia.


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Los folculos en fase antral se distinguen bien mediante estudio ecogrfico, su contenido lqui-

do crea una marcada interfase con el tejido slido ovrico circundante. Se cuentan los folculos

entre 2 y 9 mm. Se considera 2 mm el tamao mnimo (por la resolucin de los ecgrafos),

y 10 mm el dimetro mximo, considerando que los folculos con tamaos superiores ya han

iniciado su desarrollo.

Aunque parece que no existe variacin intraciclo, existen variaciones importantes entre ciclos

menstruales. La variabilidad intraobservador e interobservador tambin debe tenerse en cuen-

ta, aunque que existen estudios que demuestran una baja variabilidad entre distintos ecogra-

fistas.

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGNSTICO DE LA TRANSICIN MENOPUSICA

Hale y colaboradores estudiaron los cambios en las concentraciones de AMH, Inhibina B y FSH

a lo largo de las 4 etapas previas a la menopausia, siguiendo las fases definidas por el STRAW.

Evidenciaron que entre la fase -5/-4 (etapa reproductiva media) y la fase -3 (etapa reproductiva

tarda) existe un fuerte descenso de las concentraciones de AMH, un menor descenso en las

concentraciones de Inhibina B y un ascenso de FSH en fase folicular temprana, a la vez que una

reduccin en la longitud del ciclo menstrual. Con la progresin hacia las fases -2 (transicin

menopusica temprana) y -1 (transicin menopusica tarda) se observa un mayor aumento en

las concentraciones de FSH y una ms intensa disminucin en las concentraciones de AMH e

inhibina B. Estos autores sugieren que tanto la inhibina B como la AMH superan a la FSH como

marcadores bioqumicos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio y la progre-

sin de la transicin menopusica.

A pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos marcadores hormonales, son necesa-

rios estudios con mayor nmero de mujeres para clarificar los puntos de corte que podran ser

tiles para el diagnstico de la transicin menopusica. Actualmente este diagnstico se basa

en signos y sntomas clnicos, y en los cambios en el patrn del ciclo menstrual, que pueden

ser reforzados por la evaluacin hormonal de la paciente.

PRODUCCIN HORMONAL POSTMENOPUSICA

Tras la menopausia se produce un aumento de 10 a 20 veces de la FSH y de aproximadamente

3 veces de la LH llegando a sus niveles mximos entre 1 y 3 aos tras la ltima regla, tras lo

cual ocurrir una disminucin gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas.

El ovario posmenopusico secreta principalmente androstendiona y testosterona. Aunque la

androstendiona es el principal esteroide que se produce en el ovario posmenopusico, la ma-

yor parte de la androstendiona circulante es de origen suprarrenal. Despus de la menopausia


89

las concentraciones sricas de esta hormona son aproximadamente la mitad de las observadas

previamente.

La dehidroepidandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS), que se originan en la suprarrenal,

disminuyen pronunciadamente con la edad, encontrndose concentraciones hasta un 70 %

para la DHEA y un 74 % para al DHEAS ms bajas en la dcada posterior a la menopausia que

en la mujer frtil.

Aunque la cantidad de testosterona circulante en la mujer menopusica disminuye aproxi-

madamente en un 25 %, en la mayora de las mujeres el ovario posmenopusico secreta ms

testosterona que el premenopusico. Con la desaparicin de los folculos y los estrgenos,

las gonadotropinas aumentadas inducen al tejido estromal remanente en el ovario a producir

mayores concentraciones de testosterona. Sin embargo, la cantidad total de testosterona dis-

minuye por la reduccin de su fuente principal, la conversin perifrica de androstendiona.

En la mujer posmenopusica el estrgeno ms importante (concentracin en sangre) es la

estrona y su origen no es folicular, ya que han dejado de madurar folculos y se forma por

aromatizacin perifrica de la androstendiona, que como se ha mencionado anteriormente es

principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de estradiol circulante son muy bajos y deri-

van fundamentalmente de la conversin perifrica de estrona.

Existe una correlacin positiva entre las concentraciones de estrona y estradiol con respecto al

ndice de masa corporal. El grado de conversin de androstendiona a estrgenos se correla-

ciona con el ndice de masa corporal. Esta mayor produccin de estrgenos probablemente se

debe a la capacidad del tejido adiposo de aromatizar andrgenos.

La proporcin andrgenos/estrgenos cambia drsticamente tras la menopausia, debido a la

cada ms pronunciada de los estrgenos, lo que hace comn la aparicin de hirsutismo leve.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA MENOPAUSIA

Ms del 70% de las mujeres presenta, durante la transicin menopusica, signos y sntomas

derivados de la disminucin de la competencia folicular, as como del dficit estrognico. Los

sntomas ms frecuentemente asociados con la menopausia son, adems de los trastornos del

patrn menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio. La intensidad, duracin y la

frecuencia de estos sntomas son muy variables. Los sntomas observados ms frecuentemente

se pueden agrupar del siguiente modo:

1. Trastornosdelpatrnmenstrual. Cuando la mujer llega a la transicin meno-

pusica los intervalos intermenstruales se alargan, seguidamente aumenta el nmero

de ciclos anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados irregulares, y en

ocasiones abundantes.


90

2. Inestabilidad vasomotora. Los sofocos son ms comunes en la transicin meno-

pusica tarda y en el perodo postmenopusico temprano. Para entre un 15 a un

20% de las mujeres, estos sntomas son suficientemente intensos como para alterar su

calidad de vida. En ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar espontneamente

a los pocos aos, pero en algunos casos persisten durante ms tiempo. La prevalencia

de los sofocos depende de la raza, y se incrementa con la obesidad, la menopausia

quirrgica, la inactividad fsica y el hbito tabquico.

3. Cambios atrficos. La deficiencia estrognica conduce a un adelgazamiento del

epitelio vaginal, con frecuencia dando lugar a una atrofia vaginal con sntomas de

sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca distintos

sntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis y cistitis no bacterianas.

4. Problemasdesaludsecundariosaladeprivacinprolongadadeestrge-

nos: enfermedad cardiovascular y osteoporosis.

MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de riesgo cardiovascular son

contradictorias. Tradicionalmente se ha considerado que la menopausia implica un incremento

de riesgo cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lipdico. No obstante,

numerosos autores afirman que la menopausia no implica un deterioro de los factores de ries-

go cardiovascular.

El hecho de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovas-

cular no implica que esta no tenga un papel aterognico mediado por factores distintos a los

clsicos factores de riesgo. A los estrgenos se le atribuye un efecto protector frente al riesgo

aterosclertico.

MENOPAUSIA Y PRDIDA DE MASA SEA

La deprivacin estrognica despus de la menopausia, natural o quirrgica, conduce a un au-

mento de la resorcin sea, que es consecuencia del incremento de factores de crecimiento,

tales como M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la IL-1, IL-6 y

TNF, que conducen al incremento de clulas precursoras de osteoclastos y mayor resorcin

sea.

La osteoclastognesis se inicia con la unin de un ligando en la superficie del osteoblasto

(RANKL) con un receptor de la clula precursora de osteoclasto (RANK) iniciando esta interac-

cin la cascada de eventos que conducen a la maduracin del osteoclasto. La osteoprotegeri-

na, o factor de inhibicin de la osteoclastognesis, una protena de 380 aminocidos produ-

cida fundamentalmente por los osteoblastos maduros, se une a RANKL, bloqueando la unin

con RANK, e inhibiendo la osteoclastognesis. La paratohormona, la vitamina D y la IL-11 son


91

antirresortivos porque aumentan la sntesis de osteoprotegerina. Los estrgenos incrementan

tambin la sntesis de osteoprotegerina a la vez que aumentan la apoptosis de los osteoclastos.

Los estrgenos tienen adems otras funciones que indirectamente afectan al metabolismo del

calcio: disminuyen la sensibilidad sea a la paratohormona y aumentan la secrecin de calci-

tonina; incrementan la reabsorcin renal de calcio, y aumentan el nmero de receptores as

como los niveles plasmticos de 1,25 dihidroxi vitamina D.

Las acciones antirresortivas de los estrgenos explican la prdida de masa sea que se observa

cuando empieza a decaer la funcin ovrica. Esta prdida sea comienza en la perimenopau-

sia como refleja el incremento que se objetiva en los marcadores bioqumicos tanto de sntesis

(osteocalcina), como en los de resorcin sea (piridolina y desoxipiridolina).

Los datos existentes en cuanto a la asociacin entre menopausia y depresin son contradicto-

rios. En lugar de una relacin con los cambios hormonales que ocurren durante la menopau-

sia, podra existir una relacin entre la depresin y diferentes acontecimientos estresantes que

suelen ocurrir en este periodo de la vida de la mujer.

Existen algunos efectos clnicos menos conocidos de la transicin menopusica. Se ha comu-

nicado que la frecuencia de ataques epilpticos tiende a aumentar en la perimenopausia, para

luego descender. Esta observacin podra ser explicada por los periodos de hiperestrogenismo

asociados a esta fase. Algunos tipos de migraas, especialmente aquella que se presenta en el

periodo premenstrual, tambin tienden a exacerbarse durante la perimenopausia, para luego

hacerse menos frecuentes e incluso desaparecer. As mismo se ha descrito un aumento de crisis

de asma bronquial en la transicin menopusica, que tienden a ceder con la terapia hormonal

sustitutiva, un incremento en la sintomatologa digestiva, e incluso una aceleracin del enve-

jecimiento cutneo.


92

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

COMIT DE EDUCACIN

M.C. Vill (presidenta), D. Balsells, M. Gass, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodrguez

ISSN 1887-6463

Abril 2010

SoulesMR,ShermanS,ParrottE,RebarR,SantoroN,UtianW,WoodsN.Executive

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