2002MJM33 / Neurobiología del espectrum autista María Jesús Mardomingo Sanz Jefa de la Sección...

2002MJM33 /

Neurobiología del espectrum autista

María Jesús Mardomingo Sanz

Jefa de la Sección de Psiquiatría Infantil Hospital G.U. Gregorio Marañón, Madrid

Jornadas de Psiquiatría de la Infancia y juventudHospital Vall d’Hebron.

Barcelona, Enero de 2003

2002MJM33 /MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista

Trastornos generalizados del desarrollo

1. Trastorno grave o moderado del desarrollo: Emocional Social Cognoscitivo Del lenguaje

2. Intereses y actividades de carácter estereotipado

3. Comienzo precoz

4. Mal pronóstico

5. Escasa respuesta a los tratamientos

6. Intensa angustia para la familia

CARACTERÍSTICAS

1


Trastornos generalizados del desarrollo

Autismo Síndrome de Asperger Síndrome de Rett Trastorno desintegrativo de la infancia

Trastornos no específicados Espectro autista

CLASIFICACIÓN

2


Etiopatogenia

Factores genéticos Enfermedades pediátricas y

sintomatología autista Factores neuroquímicos Factores neuroanatómicos Técnicas de imagen Factores neurofisiológicos Factores inmunológicos

FACTORES NEUROBIOLÓGICOS

3


Enfermedades pediátricas y sintomatología autista

Asociación más frecuente de

sintomatología autista

con:

Rubeola Fenílcetonuria Esclerosis tuberosa Síndrome X frágil Factores anóxicos pre y

perinatales Alteraciones

cromosómicas Síndromes malformativos Parálisis cerebral

4


Características comunes al “espectro autista”

Mayor riesgo de sufrir epilepsia

Se da con más frecuencia en enfermedades con un trastorno del desarrollo del sistema nervioso que, de hecho, afectan al 8% de los sujetos con autismo

Síndrome X frágil (4%) Parálisis cerebral Alteraciones

cromosómicas Síndromes malformativos

Bolton et al., 1991;

Rutter et al., 1993

Rutter, 1970

Volkmar y Nelson, 1990

Alteraciones más frecuentes en el EEG y signos neurológicos

ligeros

Minshew et al., 1997

Espectro autista

5


No está clara la asociación

Infecciones intrauterinas por:

citomegalovirus

herpes simple

VIH

Errores innatos del metabolismo

Espectro autista

Gillberg y Coleman, 1992; Rutter et al., 1993

6


Frecuencia de antecedentes patológicos en dos grupos de

niños autistas en comparación con la población general Mardomingo

y ParraFinegan y

QuaringtonPoblación general

Fuente datos

n = 24 n = 23 Pob. Gen.% % %

Embarazo: Hemorragias 1er 16,6 8,7 11,8 B Hemorragias 2º semestre 4,1 4,4 2,4 B Anemia 12,5 4,4 16,7 A Infección por virus 4,1 4,4 1,9 A Medicación 4,1 13 - - Traumatismos 0 4,4 1,4 AParto: Presentación de nalgas 8,3 17,4 4 C Forceps bajo 16,6 26,1 31,2 A Cesárea 4,1 4,4 7 CRecién nacido: Distress respiratorio 8,3 21,7 1 D Administración de 12,5 17,4 - - Irritabilidad 8,3 - - - Ingestión de meconio 8,3 4,4 - - Peso inferior a 2.500 gr. 0 17,4 6 A Automatismo succión 12,5 - - - Apgar 0-6 8,3 27,8 6,8 A

Antecedentes patológicos

A. Ontario Perinatal Mortality StudyB. Niswarden and Gordon, 1972C. Hellman and Pritchard, 1971D. Klaus, 1972

7


Factores anóxicos pre y perinatales

Son más frecuentes que en la población general:

Hemorragias en el primer semestre

Presentación de nalgas

Apgar bajo

8


Etiopatogenia del “espectro autista”

Afectación genética

Factores ambientales anóxicos precoces

1er trimestre del embarazo

3er trimestre del embarazo y parto

Lesiones del tronco cerebral

Disfunción de lóbulos frontales y temporales

9


Factores neuroquímicos

Endorfinas

Dopamina

Noradrenalina

Serotonina

Acetilcolina

10


Sistema serotoninérgico

11


Estudios neuroquímicos: Hipótesis serotonérgica

1. Aumento de serotonina en 1/3 de los casos de autismo

2. El tratamiento con fenfluramina, que desciende los niveles de serotonina, mejora la sintomatología

3. Los estudios en LCR sugieren alteraciones de los metabolitos de la serotonina

4. El autismo se manifiesta en los dos primeros años de vida coincidiendo con la inervación precoz serotonérgica de la corteza cerebral y del sistema límbico

5. Existencia de anticuerpos frente a la serotonina en suero y LCR

CRÍTICA

a. Los niveles elevados de serotonina también se dan en sujetos con retraso mental sin autismo

b. La fenfluramina mejora también la sintomatología con niveles normales de serotonina

12


Funciones de la serotonina

Regula:

El sueño El humor La temperatura El apetito La secreción de

hormonas

Se encuentra periféricamente en:

La sangre El intestino Las plaquetas

13


Sistema dopaminérgico

14


Estudios neuroquímicos: Hipótesis dopaminérgica

1. Los neurolépticos, que bloquean el metabolismo de la dopamina, mejoran la sintomatología.

2. Los estimulantes, que potencian la función dopaminérgica, empeoran la sintomatología

3. Aumento de ácido homovanílico en LCR, en niños autistas con estereotipias intensas e hiperactividad

4. Aumento de ácido homovanílico en orina que correlaciona con la gravedad de los síntomas.

15


Sistema noradrenérgico

16


Estudios neuroquímicos: Hipótesis noradrenérgica

Repuesta exacerbada a los estímulos estresantes en los niños autistas

La noradrenalina regula:

El estado de alerta La ansiedad La respuesta al estrés La memoria La actividad autonómica

Anderson y Hoshino, 1997Sistema noradrenérgico

17


Sistema de la acetilcolina

18


Hipótesis colinérgica y de las endorfinas

Pérdida de células colinérgicas en los lóbulos frontales en el autismo.

Alteraciones de las endorfinas

Burden et al., 1990;

Myer et al., 1992. No se ha confirmadoSistema de la acetilcolina

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Estudios en cerebro “postmortem”

Alteraciones en hipocampoamígdala ycuerpos mamilares:

Aumento de densidad de neuronas pequeñas

Alteraciones en el cerebelo

Descenso de células de PurkinjeDescenso de células granularesPérdida de neuronas de los núcleos profundos

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Hipocampo, cuerpo mamilar y cuerpo amigdalino

21


Hipótesis neuroanatómica

Se perturbarían:Los mecanismos de la memoria y el aprendizajeLa regulación del humorLa interacción personal y social

Procesos anóxicos o de otro tipo alterarían:

• Los mecanismos de interacción célula-célula• La inmunidad celular• El reconocimiento de las proteínas por parte de las neuronas

Afectación del hipocampo, la amígdala y el cerebelo, durante el primer semestre del embarazo, cuando las neuronas migran de la capa ventricular a la corteza.

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Funciones:Reconocer el estado emocional del interlocutorIdentificar:

Cómo se sienteQué piensaCómo va a sentirse Qué va a pensarCómo va a actuar

Capacidad para establecer relaciones personales estrechas y significativas

Inteligencia social

Brothers, 1990; Wellman, 1990; Baron-Cohen, 2000

Definición:Reconocimiento del significado emocional y social del lenguaje

Cerebro social:AmígdalaCorteza orbito-frontalCircunvolución superior del lóbulo temporal

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Técnicas de imagen en el autismo (1)

Disminución del tamaño de la amígdala (Abell et al., 1999)

Disminución del flujo sanguíneo en lóbulo temporal (Gillberg et al., 1993)

Menor activación de la amígdala con resonancia magnética funcional (RMF) en el autismo y síndrome de Asperger que en niños sanos, en pruebas de inteligencia social (Baron-Cohen et al., 1997).

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Descenso significativo del flujo sanguíneo y del metabolismo de la glucosa en la circunvolución del cíngulo en los pacientes.

No hay diferencias en la amígdala y el hipocampo

El número de casos es pequeño

Técnicas de imagen en el autismo (2)

10 sujetos con autismo

7 sujetos con síndrome de Asperger

17 sujetos sanos

Haznedar et al., 2000

PET y RM

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9 niños con síndrome de Asperger y Gilles de la Tourette

9 niños con Gilles de la Tourette sin Asperger

Técnicas de imagen en el síndrome de Asperger

Berthier et al., 1993RM

Alteraciones corticales y subcorticales en 7

Alteraciones corticales y subcorticales en 1

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Estudios neurofisiológicos

Estudio TrastornoAlteraciones en el EEG

Crisis comiciales

Minshew et al., 1997 Autismo 50% 25%

Trevathan y Naidu, 1988

Síndrome de Rett

100% 80%

Trastorno desintegrativo

50% 25%

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Factores inmunes y autismo

Expresión elevada del antígeno D8/17 en el autismo:

Anticuerpo monoclonal D8/17 elevado en el 78% de los niños con autismo frente al 21% de los controles.

La gravedad de las conductas repetitivas se correlaciona con la expresión del D8/17

Los pacientes con D8/17 elevado sufren más conductas compulsivas que los que lo tienen normal

Hollander, AJP, 27 February 1999

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Conclusiones

Las causas y mecanismos de los trastornos del “espectro autista” aún no se conocen.

La implicación de factores genéticos parece fuera de duda en el autismo y en el síndrome de Asperger.

Factores genéticos y agresiones ambientales determinarían un trastorno precoz del desarrollo del sistema nervioso

La corteza fronto-orbitaria, el cíngulo, el hipocampo, la amígdala y el cerebelo, parecen ser las estructuras especialmente afectadas

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