Evasin de la apoptosis

La supervivencia de las clulas tambin se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la apoptosis. Ergo, la acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen ms importante en esta categora. La eliminacin del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la transcripcin y sobreexpresin de la protena BCL-2. BCL-2 protege a las clulas de la apoptosis por la va mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como consecuencia de la translocacin del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una acumulacin continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopata e infiltracin de la mdula sea. Como estos linfomas se producen ms q nada por una apoptosis disminuida, suelen ser de crecimiento lento. Otros dos genes tambin estn conectados con la apoptosis: p53 y MYC (los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye en la va de BCL-2). p53 aumenta la trascripcin de genes proapoptticos tales como BAX. Los genes MYC y BCL-2 estimulan la gnesis tumoral: MYC estimula la proliferacin y BCL-2 evita la muerte celular.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNAEn las dos ltimas dcadas se han descubierto cientos de genes asociados al cncer. Algunos como p53, estn mutados en muchos cnceres diferentes; otros, como el ABL1, estn afectados slo en uno o unos pocos. Cada uno de los genes asociados al cncer tiene una funcin especfica, cuya desregulacin contribuye al origen o la progresin de la malignidad. Es beneficioso considerar los genes relacionados con el cncer en el contexto de siete cambios fundamentales de la fisiologa celular que juntos determinan el fenotipo maligno. Los siete cambios clave son los siguientes: Autosuficiencia en las seales de crecimiento: capacidad de proliferar sin estmulos externos. Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento: no responden a las molculas que son inhibitorias para la proliferacin de las clulas normales, como el factor de crecimiento transformante (TGF- ) e inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina. Evasin de la apoptosis: resistentes a la muerte celular programada como consecuencia de la inactivacin de p53 o la activacin de genes antiapoptsicos. Potencial replicativo ilimitado: capacidad proliferativo no restringida, impidiendo la senescencia celular y la catstrofe mittica. Angiogenia mantenida: No son capaces de crecer sin la formacin de un aporte vascular que lleve nutrientes y oxgeno y elimine los productos de desecho. Deben inducir la angiogenia. Capacidad para invadir y metastatizar: Dependen de procesos que son intrnsecos a la clula o que son iniciados por seales del entorno tisular. Defectos en la reparacin del ADN: Pueden no conseguir reparar el dao en el ADN causado por carcingenos o sufrido durante la proliferacin celular no regulada, conduciendo a inestabilidad genmica y mutaciones.En todos los cnceres se observan mutaciones en uno o ms genes que regulan estos rasgos celulares. Se cree de forma general que la aparicin de mutaciones en los genes relacionados con el cncer est condicionada por la robustez de la maquinaria de reparacin del ADN, as como por mecanismos de proteccin, como la apoptosis y la senescencia, que impiden la proliferacin de clulas con el ADN daado.Algunos lmites para el crecimiento neoplsico son incluso fsicos. Si un tumor tiene que crecer ms de 1 a 2 mm, deben proporcionarse los mecanismos que permiten la liberacin de nutrientes y la eliminacin de los productos de desecho (angiogenia). Adems, los epitelios estn separados de la matriz intersticial por una membrana basal, compuesta por molculas de matriz extracelular que debe ser rota por las clulas del carcinoma invasivo.Debe abrirse una brecha en estas barreras protectoras, tanto intrnsecas como extrnsecas a la clula, y los ciclos de retroalimentacin que normalmente impiden la divisin celular incontrolada deben ser inutilizados por mutaciones antes de que pueda surgir un tumor completamente maligno.MECANISMOSProtooncogenesLos protooncogenes tienen mltiples funciones en el organismo, donde participan en las funciones celulares del crecimiento y la proliferacin, tambin las protenas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, como transductores de seal, factores de transcripcin o como componentes del ciclo celular. Cuando los protooncogenes sufren mutaciones estos se convierten en oncogenes celulares activos los cuales estn implicados en el desarrollo tumoral, debido a que las protenas codificadas dotan a las clulas de propiedades anormales como son la autosuficiencia en el crecimiento.Autosuficiencia en las seales de crecimiento: OncogenesLos genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas se llaman oncogenes, y sus homlogos celulares no multados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes Y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras del crecimiento normales. Sus productos llamados oncoproteinas a menudo estn desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su produccin en las clulas transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras seales externas, de esta forma el crecimiento celular se hace autnomo y libre de puntos de control.

Potencial ilimitado de replicacin

Genes supresores de tumoresRBExiste en un estado hipofosforilado activo en las clulas quiescentes y un estado hiperfosforilado inactivo en la transicin G1/S del ciclo celular. RB hipofosforilada bloquea la transcripcin mediada por E2F al menos por 2 formas: E2F Cromatina Durante la fase M se regenera su estado hipofosforilado.

P53 (TP53)Localizado en el cromosoma 17p13.1 y es la diana ms frecuente para la alteracin gentica en tumores humanos. Poco ms del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones en este gen. Los individuos con un alelo P53 mutante sufren el sndrome de Li-Fraumeni. MDM2 MDMXVa de APC/Beta-CateninaLos genes de la poliposisadenomatosa del colon (APC) representan una clase de genes supresores que regulan negativamente seales que promueven el crecimiento. Una funcin importante de la protena (APC) es regular negativamente a la Beta-Catenina.INK4a/ARFSus productos proteicos CDKI p16/INK4a que bloquea la fosforilacin de RB, p14/ARF activa la va p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destruccin de p53. Va TGF-Beta Potente inhibidor de la proliferacin. Conduce a la represin de c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas A y E.PTENSirve como freno en la va promotora de la supervivencia y el crecimiento PI2K/AKT. Sndrome de CowdenNF1 y NF2VHL (Von HippelLindau)En presencia de oxigeno, H1F1alfa es hidroxilado y se une a la protena VHL, conduciendo a la ubicuitinacion y degeneracin.WT1 Tumor de willis variedad de canceres

Capacidad para invadir y metastatizar MODOS DE ACCIN DE LOS ONCOGENES EN TUMORES HUMANOS ASOCIADOS

a. Factores de crecimiento

Las clulas normales requieren la estimulacin por factores de crecimiento para sufrir proliferacin. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actan sobre una clula vecina para estimular la proliferacin (accin paracrina). Muchas clulas cancerosas, sin embargo, adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Aunque se considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de varios tumores, en la mayora de los casos no est alterado ni mutado el propio gen del factor de crecimiento. Ms frecuentemente, los productos de otros oncogenes que se sitan a lo largo de muchas vas de transduccin de seal, como RAS, causan una sobreexpresin de los genes de factor de crecimiento, forzando as a las clulas a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, como TGF-. Con toda probabilidad, la proliferacin conducida por el factor de crecimiento contribuye al fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontneas o incluidas en la poblacin celular en proliferacin.Factores de CrecimientoProtooncogenModo de activacinTumor humano asociado

Cadena del PDGFSIS (nombre oficial PBGFB)SobreexpresinAstrocitomaOsteosarcoma

Factores de crecimiento fibroblsticosHST1INT2 (nombre oficial FGF3)SobreexpresinAmplificacinCncer de estomgoCncer de VejigaCncer de mamaMelanoma

TGF-TGFASobreexpresinAstrocitomasCarcinomas hepatocelulares

HGFHGFSobreexpresinCncer de tiroides

Evasin del sistema inmunitario