16. La Nutrición personalizada: nutrigenética y nutrigenómica...la salud; y el tercer nivel, la...

La Nutricioacuten personalizada nutrigeneacutetica y nutrigenoacutemica

DOLORES CORELLA PIQUER

Conceptos clave

bull Desde hace deacutecadas es conocida la existencia de una respuesta interindividual distinta a la misma dieta habieacutendose clasificado los individuos con respues-tas extremas como hiporrespondedores o hiperrespondedores en funcioacuten de su menor o mayor cambio Sin embargo los factores implicados en esta diferente respuesta no son bien conocidos hipotetizaacutendose una importante modulacioacuten geneacutetica

bull En la Nutricioacuten del siglo XXI seraacute crucial la incorporacioacuten de los descubrimien-tos del genoma humano para un mejor conocimiento de la relacioacuten entre dieta y la salud asiacute como para el disentildeo de dietas personalizadas para la prevencioacuten y tratamiento de la enfermedad

bull Actualmente se estaacuten identificando los principales genes candidatos implica-dos en la modulacioacuten geneacutetica de la respuesta fenotiacutepica a la dieta Estos genes candidatos poseen variaciones en su secuencia que pueden ser utilizadas como biomarcadores adaptados a cada problema de salud que se esteacute estudiando (DM obesidad caacutencer ECV enfermedades digestivas alergias etc)

bull Las variaciones maacutes estudiadas son los polimorfismos de un solo nucleoacutetido (SNP por sus siglas en ingleacutes single nucleotide polymorphism) aunque actual-mente se estaacuten incorporando otros marcadores geneacuteticos como variaciones en el nuacutemero de copias (CNV por sus siglas en ingleacutes copy number variations) y otros polimorfismos en el genoma

bull Los estudios de asociacioacuten de genoma completo (GWA) han permitido iden-tificar nuevos genes hasta ahora desconocidos y que tienen gran intereacutes en Nu-tricioacuten

16

1 bull Variabilidad en la respuesta a las intervenciones dieteacuteticas

La Nutricioacuten personalizada estaacute cobrando cada

diacutea mayor relevancia para conseguir una mayor

eficiencia en la consecucioacuten de los ON Tras

deacutecadas en las que se prestaba menos aten-

cioacuten a las particularidades de cada persona en

cuanto a preferencias alimentarias dificultades

en el seguimiento de las dietas etc los profe-

sionales de la Nutricioacuten son cada vez maacutes cons-

cientes del mayor porcentaje de eacutexito en el re-

sultado de una intervencioacuten dieteacutetica si se

dedica una mayor atencioacuten a las caracteriacutesticas

individuales de la persona participante para

adaptar mejor las dietas

Ademaacutes de esta personalizacioacuten basada en va-

riables sociodemograacuteficas (sexo edad nivel de

estudios etc) conductuales psicoculturales y

fenotiacutepicas (mayor o menor peso presencia o

ausencia de hipercolesterolemia hiperglucemia

etc) existe tambieacuten otro nivel maacutes profundo de

individualizacioacuten de las dietas basado en el ge-

noma En este sentido desde hace varias deacuteca-

das decenas de trabajos han demostrado dife-

rencias interindividuales en la respuesta

fenotiacutepica de los individuos a la dieta funda-

mentalmente en el aacutembito de las ECV la obesi-

dad la DM etc

Aunque en los estudios publicados se expresan

los resultados de las intervenciones dieteacuteticas

como valores medios para los individuos anali-

zados lo cierto es que al examinar los datos de

manera individual para cada participante en el

estudio nos encontramos con una gran variabi-

lidad en los resultados de la intervencioacuten Pode-

mos encontrar individuos en los que la dieta

apenas ha producido ninguacuten cambio en el paraacute-

metro estudiado otros en los que la dieta ha

producido cambios maacutes grandes que los espera-

dos y aquellos en los que la dieta produce el

cambio medio esperado Varios estudios han

clasificado a los individuos en normorresponde-

dores hiporrespondedores o hiperrespondedo-

res en funcioacuten de si su respuesta fenotiacutepica a la

dieta era la esperada menor a la esperada o su-

perior a la esperada respectivamente (Figura 1)

Sin embargo a pesar del conocimiento de esta

distinta respuesta interindividual a la dieta los

mecanismos que la explican no se conocen ya

que en deacutecadas pasadas pocas veces los inves-

tigadores se han interesado por estudiar esta

variabilidad de manera detallada Es maacutes en al-

gunas ocasiones se ha atribuido la diferencia in-

terindividual en las respuestas a las intervencio-

nes dieteacuteticas a un distinto cumplimiento de la

dieta por parte de los participantes en los estu-

dios pero se ha comprobado que no siempre es

256

MANUAL PRAacuteCTICO DE NUTRICIOacuteN Y SALUD bull NUTRICIOacuteN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

bull La nutrigeneacutetica es la disciplina que estudia la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo de cada individuo

bull La nutrigenoacutemica estudia los mecanismos moleculares que explican la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo particular de cada individuo

bull Cada diacutea es maacutes raacutepido y econoacutemico realizar anaacutelisis geneacuteticos a traveacutes de dis-tintos chips Sin embargo todaviacutea son necesarios maacutes estudios antes de la apli-cacioacuten de estos anaacutelisis en la praacutectica cliacutenica

bull La ultrasecuenciacioacuten y la epigeneacutetica estaacuten comenzando a aportar nuevo conocimiento que en el futuro resultaraacute muy uacutetil en el aacutembito de la genoacutemica nu-tricional

257

16 LA NUTRICIOacuteN PERSONALIZADA NUTRIGENEacuteTICA Y NUTRIGENOacuteMICA bull MANUAL PRAacuteCTICO DE NUTRICIOacuteN Y SALUD

(1)Fairweather-Tait SJ Contribution made by biomarkers of status to

an FP6 Network of Excellence EURopean micronutrient

RECommendations Aligned (EURRECA) Am J Clin Nutr

201194651S-654S

asiacute Por ello se piensa que el conocimiento del genoma humano puede ser muy importante para ayudar a descifrar los mecanismos molecu-lares que determinan dicha respuesta interindivi-dual y generar asiacute una serie de biomarcadores de respuesta que permitan conocer con antela-cioacuten a la intervencioacuten dieteacutetica el posible eacutexito de la misma Todaviacutea no disponemos de estos biomarcadores geneacuteticos para aplicarlos con validez en las intervenciones dieteacuteticas destina-das a conseguir una Nutricioacuten personalizada pero muchos grupos de investigacioacuten en todo el mundo estaacuten trabajando de manera rigurosa en la elucidacioacuten de los mismos y en un futuro proacuteximo se espera disponer de paneles de tales biomarcadores para aplicarlos a las distintas in-tervenciones dieteacuteticas especiacuteficas de cada pro-blema de salud

En este sentido podemos citar la iniciativa de la EURopean micronutrient RECommendations Aligned (EURRECA) Network of Excellence que

tiene como objetivo incorporar datos geneacuteticos para estimar la variabilidad en la absorcioacuten y en los efectos de determinados micronutrientes (fundamentalmente hierro cinc folato y vitami-na B12) y asiacute poder personalizar maacutes las reco-mendaciones de los mismos en los distintos problemas de salud relacionados con ellos(1) Para conseguir estos objetivos es necesario in-tegrar datos de metaanaacutelisis de diferentes estu-dios que analicen las distintas respuestas a es-tos micronutrientes en funcioacuten de variaciones en el genoma teniendo en cuenta tambieacuten otras variables no genoacutemicas que puedan tener un efecto confusor Para ello es imprescindible te-ner buenos conocimientos geneacuteticos tanto a nivel funcional de las viacuteas en las que actuacutean los diferentes genes implicados como a nivel de tecnologiacutea genoacutemica y bioinformaacutetica para co-nocer las distintas formas de variacioacuten en el ADN las mejores teacutecnicas para su determina-cioacuten y los nuevos avances que se estaacuten produ-ciendo en estas disciplinas Por ello revisaremos

Figura 1 Variabilidad en la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta y clasificacioacuten de los individuos seguacuten la misma en hiperrespondedores normorrespondedores e hiporrespondedores

Porcentaje de cambio (basal-final)

Hiporrespondedores

Normorrespondedores

Hiperrespondedores

15

10

5

-10

-15

-20

-25

-35

0

-5

-30

-40

258


(2)Collins FS Green ED Guttmacher AE y col US National Human Genome Research Institute A vision for the future of genomics research Nature 2003422835-847

brevemente las generalidades del genoma hu-mano las importancia del Proyecto Genoma Humano y la situacioacuten actual del anaacutelisis de las variaciones en el genoma y su aplicacioacuten en los estudios nutricionales

2 bull Generalidades del genoma humano y su aplicacioacuten en el estudio de la variabilidad

Aunque antes de la deacutecada de 1980 ya se ha-biacutea realizado la secuenciacioacuten de genes aisla-dos de algunos organismos asiacute como de geno-mas de entidades subcelulares (algunos plaacutesmidos y virus) el conocimiento del genoma humano era tremendamente limitado Ante esta precariedad de conocimientos y siendo cada vez maacutes reconocida la importancia de la dota-cioacuten geneacutetica en los procesos de salud-enfer-medad no es de extrantildear que en 1985 surgiera la iniciativa de secuenciar el genoma humano A finales de los 80 y principios de los 90 se oficializa el inicio del denominado Proyecto Ge-noma Humano El siglo XXI comenzoacute con la publicacioacuten de los resultados de uno de los proyectos de mayor envergadura colaboracioacuten internacional y potenciales repercusiones sobre la salud que se hayan realizado en todos los tiempos el Proyecto Genoma Humano cuya fecha oficial de finalizacioacuten se datoacute en abril de 2003 para hacerla coincidir con los 50 antildeos transcurridos desde que en abril de 1953 Wat-son y Crick describieran la estructura de la do-ble heacutelice del ADN De acuerdo con la visioacuten de Collins(2) en la publicacioacuten conmemorativa de la finalizacioacuten del Proyecto Genoma Humano la secuenciacioacuten del genoma humano tan soacutelo constituye los cimientos de un edificio sobre el cual se tienen que levantar distintas plantas que suponen las distintas aplicaciones de la infor-macioacuten generada por el mismo en varios aacutembi-tos con creciente nivel de complejidad Asiacute el

primer nivel del edificio seriacutea la genoacutemica para la biologiacutea el segundo nivel la genoacutemica para la salud y el tercer nivel la genoacutemica para la sociedad Seis pilares baacutesicos soportariacutean es-tos niveles financiacioacuten desarrollo de nuevas tecnologiacuteas avances en computacioacuten forma-cioacuten en estas nuevas tecnologiacuteas educacioacuten y estudio de las implicaciones eacuteticas legales y sociales de dichos descubrimientos

En la actualidad no soacutelo se ha determinado la secuencia de varios miles de millones de pares de bases en el genoma humano sino que se han desarrollado instrumentos y teacutecnicas que permiten obtener resultados de anaacutelisis geneacuteti-cos cada vez maacutes raacutepidos y econoacutemicos al tiempo que se han realizado enormes esfuerzos con impresionantes frutos en el aacutembito de la bioinformaacutetica con potentes bases de datos de secuencias de proteiacutenas de viacuteas metaboacutelicas etc que ponen a disposicioacuten de la comunidad cientiacutefica una ingente cantidad de informacioacuten nunca antes generada Asiacute cada diacutea son maacutes accesibles los chips que permiten realizar anaacuteli-sis de alta densidad de polimorfismos en el ADN de cada paciente generando al mismo tiempo informacioacuten sobre 500000 (500 K) 1000000 (1000 K) o un nuacutemero mayor de polimorfismos geneacuteticos Las variaciones en el genoma no soacutelo se limitan a los polimorfismos de un solo nucleoacutetido conocidos como SNP por sus siglas en ingleacutes (single nucleotide polymorphism) y entre los que se encontrariacutea por ejemplo el poli-morfismo rs9939609 en el gen FTO (fat mass

and obesity gene) recientemente relacionado con mayor riesgo de obesidad En la Figura 2A

se presenta un esquema que contiene el nom-bre de los diferentes tipos de variaciones en el ADN y el rango de los tamantildeos de los fragmen-tos implicados De acuerdo con el tamantildeo de los fragmentos ademaacutes de los SNP podemos encontrar inserciones y deleciones de peque-ntildeas secuencias de ADN en cualquier lugar del

259


1pb 10 pb 100 pb 1 kb 10 kb 100 kb

Variacionesde un solo nucleoacutetido

1 Mb 10 Mb 100 Mb

Variaciones en el nuacutemero de copias

Variaciones puntuales

Pequentildeas inserciones-delecciones

Secuencias repetidas en taacutendem

Variaciones estructurales a pequentildea escala

Inserciones de retroelementos

Variaciones estructurales de escala intermedia

Variaciones estructurales de gran escala

Variaciones cromosoacutemicas

A

La ultrasecuenciacioacuten permite tener datos directos de todas las variaciones en el genoma de un individuo mediante secuenciacioacuten directa del ADN

B

1pb 10 pb 100 pb 1 kb 10 kb 100 kb


1 Mb 10 Mb 100 Mb










A


B

Figura 2 Tipos de variaciones en el ADN en funcioacuten de su tamantildeo (A) y deteccioacuten de las mismas a traveacutes de la ultrasecuenciacioacuten (B)

260


(3)Perry GH Dominy NJ Claw KG y col Diet and the evolution of human amylase gene copy number variation Nat Genet 2007391256-1260

(4)Davey JW Hohenlohe PA Etter PD y col Genome-wide genetic marker discovery and genotyping using next-generation sequencing Nat Rev Genet 201112499-510

genoma que pueden dar lugar a cambios de las pautas de lectura etc

Un ejemplo de este tipo seriacutea el del polimorfismo +2138InsCAGACC en el gen del receptor 3 de la melanocortina (MC3R) Este polimorfismo consiste en la insercioacuten de seis nucleoacutetidos CA-GACC en posicioacuten +2138 del gen MC3R En algunos estudios este polimorfismo se ha aso-ciado con menor peso corporal en personas obesas y menor riesgo de obesidad ya que di-cha insercioacuten podriacutea influir en la expresioacuten del gen y su subsiguiente accioacuten induciendo una disminucioacuten de la ingesta de alimentos Otras variaciones en el genoma son las denominadas secuencias cortas repetidas en taacutendem o las inserciones de retroelementos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos las variaciones que maacutes inte-reacutes han despertado han sido las denominadas CNV que consisten en variaciones en el nuacutemero de copias de segmentos especiacuteficos de cada gen con un tamantildeo miacutenimo de 1000 pares de bases Cada diacutea se van publicando maacutes asocia-ciones entres distintas CNV en el genoma y va-rias enfermedades De los distintos estudios publicados en los que se analizan CNV uno de los que tuvo maacutes impacto inicial en ciencias de la Nutricioacuten fue el publicado en 2007 por Perry y col(3) en el que asociaban el nuacutemero de copias del gen de la amilasa de la saliva (AMY1) con la cantidad de la proteiacutena amilasa en la saliva ob-servando tambieacuten que los individuos de las po-blaciones que consumen dietas ricas en almi-doacuten poseen un mayor nuacutemero de copias del gen AMY1 que los individuos de aquellas pobla-ciones que consumen tradicionalmente dietas pobres en almidoacuten Por ejemplo los yakutos ndashun grupo de etnia turcandash del Aacutertico cuya dieta tradicional consiste en pescado tienen menos copias de AMY1 que los japoneses cuya dieta incluye alimentos con alto contenido de almidoacuten como el arroz Estos hallazgos se han relaciona-do con la evolucioacuten humana de forma que la

habilidad humana para digerir alimentos con alto contenido de almidoacuten como las patatas podriacutea explicar el eacutexito del homo sapiens sobre otras especies

El anaacutelisis de cada una de estas variaciones en el ADN requiere de teacutecnicas especiacuteficas que hacen difiacutecil conocer al mismo tiempo en una misma persona cuaacuteles son todas las variaciones que posee en su ADN y cuaacuteles de ellas son las que maacutes se asocian a un determinado fenotipo Como solucioacuten a este problema existe la opcioacuten de la secuenciacioacuten directa del genoma Esta teacutecnica nos permite ver todo tipo de variacio-nes ya que nos da la secuencia directa del ge-noma pero hasta hace poco teacutecnicamente era lenta y cara Sin embargo recientemente se ha mejorado muchiacutesimo la tecnologiacutea se ha abara-tado el coste y se estaacute avanzando mucho en las teacutecnicas de secuenciacioacuten completa del geno-ma denominada ultra-secuenciacioacuten o next-ge-

neration sequencing (Figura 2B) Esta teacutecnica puede tener una gran repercusioacuten en el estudio de las interacciones gen-dieta Tras la publica-cioacuten de las secuencias completas de dos geno-mas diploides individuales (el primero de ellos en junio de 2007 perteneciente a James Wat-son y el segundo de ellos en septiembre de 2007 perteneciente a Craig Venter) se han ex-tendido estas teacutecnicas a los principales labora-torios abarataacutendose paulatinamente su coste Actualmente estas teacutecnicas no soacutelo se aplican a la obtencioacuten de datos de la secuencia de ADN sino que tambieacuten pueden resultar muy uacutetiles en epigeneacutetica(4) Toda esta ingente canti-dad de informacioacuten tendraacute que ser integrada en las distintas ciencias de la salud incluyendo las ciencias de la Alimentacioacuten y la Nutricioacuten para obtener un mejor conocimiento no soacutelo del ries-go de enfermedad determinado por el genoma sino tambieacuten para conocer coacutemo los factores ambientales entre los que se incluyen los com-ponentes de los alimentos pueden interaccionar

261


(5)Masotti A Da Sacco L Bottazzo GF y col Microarray technology

a promising tool in nutrigenomics Crit Rev Food Sci Nutr

201050693-698

(6)van Erk MJ Blom WA van

Ommen B y col High-protein and high-carbohydrate

breakfasts differentially change the transcriptome of human blood cells Am J Clin Nutr

2006841233-1241

con dicho genoma para modificar el riesgo de enfermedad

3 bull Efecto de los componentes de los alimentos en la expresioacuten de determinados genes y su repercusioacuten en la salud-enfermedad

Otro enfoque diferente para abordar el efecto de la dieta sobre el genoma ademaacutes del estudio de la variabilidad en la secuencia de bases del mismo es ver coacutemo los alimentos de la dieta a traveacutes de sus nutrientes y componentes no nu-tritivos pueden actuar potenciando o reprimien-do la expresioacuten de alguacuten gen clave cuyos nive-les de expresioacuten puedan influir de manera significativa determinando un mayor o menor riesgo de enfermedad Esta regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica es muy importante si tenemos en cuenta que actualmente se estima que tan soacutelo existen unos 30000 o 35000 genes en el genoma humano y que esta cantidad de genes es muchiacutesimo menor a la esperada inicialmente en base al nuacutemero de proteiacutenas estimadas (tres o cuatro veces maacutes) En este sentido actual-mente se sabe que cada gen puede codificar maacutes de un producto funcional y estructuralmen-te diferente al existir importantes sistemas de regulacioacuten postranscripcional y postraduccional (que pueden ser fuertemente modulados por la concentracioacuten de distintos componentes de los alimentos) que contribuiriacutean a esta variabilidad En los estudios de expresioacuten geneacutetica podemos analizar coacutemo el consumo de determinados ali-mentos o componentes de los mismos puede alterar o no la expresioacuten de alguacuten gen candida-to Cuando estos estudios impliquen la utiliza-cioacuten de muestras de tejidos de difiacutecil acceso en humanos (hiacutegado paacutencreas rintildeoacuten etc) la ma-yoriacutea de los resultados procederaacute de estudios en animales de experimentacioacuten alimentados

con distintas dietas Sin embargo en la actuali-dad existen cada vez maacutes estudios de expre-sioacuten geacutenica publicados en seres humanos en los que se analiza la expresioacuten de los genes de intereacutes en leucocitos o muestras de TA tras el consumo de diferentes dietas En estos estu-dios el investigador puede centrarse en un conjunto pre-seleccionado de genes candida-tos relacionados con el fenotipo que estaacute inves-tigando (por ejemplo DM) y analizar estos ge-nes de manera especiacutef ica (por ejemplo investigar la influencia del consumo de aceite de oliva sobre los niveles de expresioacuten del gen POLK) u optar por realizar teacutecnicas de investi-gacioacuten masiva de miles de genes al mismo tiempo utilizando los denominados arrays de expresioacuten de genoma completo(5) Estos arrays permiten estudiar el efecto del consumo del ali-mento o patroacuten de alimentos elegidos al mismo tiempo sobre todos los genes del genoma Me-diante un anaacutelisis estadiacutestico complejo pode-mos obtener informacioacuten de cuales son los ge-nes sobre- o infraexpresados en comparacioacuten con una situacioacuten control Debido a que estas teacutecnicas tienen gran variabilidad actualmente suelen utilizarse como primer cribado para iden-tificar los genes diferencialmente expresados siendo necesaria la posterior validacioacuten de los genes identificados a traveacutes de estudios de ex-presioacuten individual mediante RT-PCR En la Figu-

ra 3 se esquematiza este proceso

En la actualidad se estaacuten publicando muchos estudios de anaacutelisis de expresioacuten de este tipo uno de los pioneros fue el realizado en 2006 por van Erk y col(6) en el que estudiaron coacutemo un desayuno alto en proteiacutenas o alto en HC influiacutea en la expresioacuten geneacutetica en hombres sanos Para ello partieron de ocho voluntarios que sometieron a los dos desayunos diferentes y analizaron la influencia de estos desayunos en la expresioacuten del genoma completo a traveacutes del Affymetrix Human Expression U133A 20 Genechip Concluyeron

262


que estos desayunos de distinta composicioacuten

en macronutrientes provocaban una diferente

expresioacuten en 141 genes Mediante anaacutelisis

bioinformaacuteticos identificaron este conjunto de

genes diferencialmente expresados y observa-

ron que se encontraban sobrerrepresentados

genes implicados en la respuesta inmune Ade-

maacutes el consumo de un desayuno rico en HC

provocoacute una mayor expresioacuten de genes implica-

dos en el metabolismo de la glucosa mientras

que el desayuno rico en proteiacutenas se asocioacute con

una expresioacuten diferencial de genes relacionados

con la biosiacutentesis proteica En los uacuteltimos antildeos

se estaacute estandarizando mucho maacutes la metodo-

logiacutea en los anaacutelisis de expresioacuten de genoma

completo para minimizar la gran variabilidad de

resultados que se han publicado Tambieacuten se

estaacute trabajando en los denominados anaacutelisis de pathways que pretenden fundamentar de una manera maacutes bioloacutegica los resultados obtenidos y no limitarse a un listado de genes inconexos de difiacutecil interpretacioacuten

4 bull Otras -oacutemicas baacutesicas en relacioacuten con el genoma

Los estudios de expresioacuten geneacutetica se denomi-nan tambieacuten estudios de transcriptoacutemica Com-plementaria a la transcriptoacutemica tenemos la proteoacutemica El teacutermino ldquoproteomardquo fue usado por primera vez en 1995 para describir el con-junto de proteiacutenas de un genoma una ceacutelula o un tejido La proteoacutemica es el estudio a gran

Extraccioacuten ARN

Anaacutelisis en chipde expresioacuten delgenoma completo

Identificacioacuten de genes diferencialmente expresados

Validacioacuten de genes

Dieta

Efectos en el genoma

Elucidacioacuten depathways

Absolute quantificationamplification plot

0 5 10 15 20 25 30 35 4005

10

15

20

25

30

Figura 3 Esquema de las etapas para el anaacutelisis del efecto de la dieta en la expresioacuten de genes empleando chips de genoma completo

263


(7)Cai Z Zhao JS Li JJ y col

A combined proteomics and metabolomics profiling of

gastric cardiac cancer reveals characteristic dysregulations in glucose metabolism Mol Cell

Proteomics 201092617-2628

(8)Rakyan VK Down TA Balding

DJ y col Epigenome-wide association studies for common

human diseases Nat Rev Genet 201112529-541

(9)Ordovas JM Corella D Nutritional

genomics Annu Rev Genomics Hum Genet 2004571-118

(10)Corella D Ordovas JM Single nucleotide polymorphisms that

influence lipid metabolism Interaction with Dietary Factors

Annu Rev Nutr 200525341-390

escala de los productos geacutenicos de un genoma mediante meacutetodos bioquiacutemicos con el fin de obtener una visioacuten global e integrada de los procesos celulares Actualmente la proteoacutemica estaacute evolucionando muy raacutepidamente y se estaacuten delimitando distintas aacutereas de especializacioacuten La incorporacioacuten de la proteoacutemica en estudios nutricionales presenta grandes oportunidades Paralela a la proteoacutemica tenemos la metaboloacute-mica que se centra en el anaacutelisis de las miles de moleacuteculas que son producto del metabolismo como azuacutecares grasas y otras moleacuteculas no proteicas(7) Maacutes complejidad que la metaboloacute-mica posee la biologiacutea de sistemas que estu-dia procesos bioloacutegicos en el organismo utili-zando un enfoque sisteacutemico y basado en la modelizacioacuten

En los uacuteltimos antildeos estaacute cobrando un enorme protagonismo la denominada epigenoacutemica o epigeneacutetica teacutermino propuesto por CH Waddington para referirse a los cambios reversi-bles en el ADN que hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores La informacioacuten epigeneacutetica modula la expresioacuten de los genes sin alterar la secuen-cia de ADN Se estaacute trabajando en el estudio de los distintos tipos de modulacioacuten epigenoacutemica El maacutes conocido es el que implica la metilacioacuten del ADN Al igual que existen estudios que ana-lizan mediante chips el genoma completo tam-bieacuten se puede estudiar el denominado metilo-ma Las variaciones en el grado de metilacioacuten del ADN tambieacuten se han relacionado con distin-tas enfermedades y los estudios que proponen estudiar de manera completa la metilacioacuten del ADN con los fenotipos de enfermedad se deno-minan EWASs (Epigenome-Wide Association study)(8) Ademaacutes de estos estudios que anali-zan directamente el grado de metilacioacuten con la enfermedad tambieacuten se pueden plantear inves-tigaciones de coacutemo la dieta influye en la metila-cioacuten del ADN y analizar la interaccioacuten conjunta

entre estas variables sin olvidar tampoco las variaciones en el genoma para tener un mayor nivel de integracioacuten

5 bull Concepto de genoacutemica nutricional nutrigeneacutetica y nutrigenoacutemica

La integracioacuten de los conocimientos y herra-mientas derivadas de la genoacutemica en el aacutembito de las ciencias de la Nutricioacuten ha dado lugar a la nueva disciplina denominada genoacutemica nutri-cional(9) La genoacutemica nutricional es una disci-plina muy reciente y todaviacutea existe cierta confu-sioacuten en la delimitacioacuten de sus conceptos Muchas veces se utilizan como sinoacutenimos los teacuterminos de genoacutemica nutricional nutrigeneacuteti-ca nutrigenoacutemica Nutricioacuten molecular etc Sin embargo en los tres uacuteltimos antildeos se estaacute em-pezando a observar un mayor consenso en la delimitacioacuten del alcance de estos concep-tos(910) Asiacute el concepto de genoacutemica nutri-cional supone una mayor generalizacioacuten hace referencia al estudio conjunto de la Nutricioacuten y el genoma incluyendo todas las demaacutes -oacutemicas derivadas de la genoacutemica y que dependiendo de su nivel de actuacioacuten se han denominado transcriptoacutemica (estudio del ARN) proteoacutemica (estudio del proteoma) y metaboloacutemica (estudio del metaboloma) Un nivel similar de generaliza-cioacuten se expresa cuando se hace referencia al concepto de interaccioacuten gen-dieta Este con-cepto ampliamente utilizado por su analogiacutea con las interacciones gen-ambiente(10) se apli-ca para expresar la idea del estudio de una in-fluencia conjunta de la susceptibilidad geneacutetica y un comportamiento ambiental (no geneacutetico) en este caso la dieta en la etiologiacutea de una determinada enfermedad

Dentro del amplio marco del concepto de ge-noacutemica nutricional podemos destacar dos

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(9)Ordovas JM Corella D Nutritional genomics Annu Rev Genomics Hum Genet 2004571-118

(10)Corella D Ordovas JM Single nucleotide polymorphisms that influence lipid metabolism Interaction with Dietary Factors Annu Rev Nutr 200525341-390

(11) Brennan RO Nutrigenetics New Concepts for Relieving Hypoglycemia M Evans Inc New York 1975

subconceptos denominados nutrigeneacutetica y nutrigenoacutemica En sus antecedentes remotos el teacutermino nutrigeneacutetica fue empleado por pri-mera vez en 1975 por el doctor Brennan en su libro titulado Nutrigenetics New Concepts for

Relieving Hypoglycemia(11) mientras que el teacuter-mino nutrigenoacutemica fue utilizado en 1999 por DellaPenna aplicado a denominar la disciplina cientiacutefica dedicada a estudiar el genoma de las plantas con objeto de producir en las mismas un oacuteptimo contenido en micronutrientes para mejorar su aplicacioacuten en la proteccioacuten de la sa-lud humana

Actualmente existe amplio consenso en consi-derar la nutrigeneacutetica como la disciplina que estudia la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo de cada individuo(910) El teacutermino nutrigenoacutemica estaacute sujeto a una mayor variabilidad en su delimitacioacuten y aunque ha sido muy utilizado en sentido amplio englobando tam-bieacuten el aacutembito de la nutrigeneacutetica actualmente parece que existe una tendencia a considerar la nutrigenoacutemica como la disciplina que estudia los mecanismos moleculares que explican la dis-tinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo La nutrigenoacutemica por tanto se centra-riacutea maacutes en estudiar coacutemo los nutrientes regulan la expresioacuten de los genes coacutemo afectan los poli-morfismos en la expresioacuten y regulacioacuten y coacutemo se interrelacionan estos cambios con aspectos proteoacutemicos y metaboloacutemicos

6 bull Aplicaciones de las distintas -oacutemicas en el aacutembito de la Nutricioacuten

La realizacioacuten de anaacutelisis geneacuteticos cada vez maacutes raacutepidos y sofisticados nos permite conocer las variaciones en cualquier lugar del genoma Queda por establecer la relevancia de dichas variaciones geneacuteticas determinando el riesgo de

enfermedad Muchas de las variantes geneacuteticas ocurren en intrones o no implican cambios de aa aunque tengan lugar en zonas exoacutenicas Otras veces ocurren variaciones en el nuacutemero de copias de un gen para las que todaviacutea no se conoce bien su significado Cuando las varia-ciones en el genoma implican cambios de aa o se encuentran en la regioacuten promotora afectando la transcripcioacuten o generan una potencial regula-cioacuten por micro-ARN es maacutes faacutecil estudiar su funcionalidad y ligarlas con un mayor nivel de causalidad a los fenotipos resultantes De todas formas sea cual sea la naturaleza de la varia-cioacuten geneacutetica producida si eacutesta estaacute relaciona-da directa o indirectamente con alguna enfer-medad la primera reflexioacuten es si esta asociacioacuten con el riesgo de enfermedad se produce de manera determinista (genotipo = fenotipo) o cabriacutea la posibilidad de que existiera lo que se denomina modulacioacuten o interaccioacuten ambiental

En teacuterminos amplios el ambiente (o tambieacuten denominado factores ambientales) estariacutea cons-tituido por todos aquellos factores no geneacuteticos e incluiriacutea los estilos de vida (dieta ejercicio fiacutesi-co consumo de tabaco alcohol estreacutes etc) el medio ambiente (contaminantes quiacutemicos con-taminantes fiacutesicos microorganismos etc) y la asistencia sanitaria (faacutermacos intervenciones quiruacutergicas otros cuidados de salud etc) Para algunas enfermedades seraacute cuantitativamente maacutes importante la influencia geneacutetica mientras que para otras lo seraacute la ambiental pero en am-bas tiene que producirse dicha interaccioacuten para llegar al resultado final en forma de fenotipo ex-presado

Cobran asiacute un nuevo protagonismo las denomi-nadas interacciones gen-ambiente en la etiolo-giacutea y prevencioacuten de la enfermedad De esta for-ma la informacioacuten aportada por un anaacutelisis geneacutetico tan soacutelo nos indicariacutea una situacioacuten provisional de riesgo que podriacuteamos modular en

265


(12)Corella D Tucker K Lahoz C y

col Alcohol drinking determines the effect of the APOE locus on LDL-cholesterol concentrations

in men the Framingham Offspring Study Am J Clin Nutr

200173736-745

funcioacuten de los factores ambientales a los que estuvieacuteramos expuestos De entre todos los factores ambientales la dieta parece ser el cuantitativamente maacutes importante ya que des-de nuestra concepcioacuten y a lo largo de la vida el ser humano estaacute continuamente expuesto a la dieta Ademaacutes la dieta presenta grandes posi-bilidades de modificacioacuten y de adaptacioacuten a los requerimientos concretos de cada persona Existen ejemplos claacutesicos de interacciones gen-dieta en las denominadas enfermedades meta-boacutelicas claacutesicas como la galactosemia la fenil-cetonuria la hiperhomocisteiacutenemia congeacutenita etc en las que se puede modificar el fenotipo del enfermo conferido por alteraciones en alguacuten gen con una dieta adecuada y compatible con la actividad enzimaacutetica que ha resultado dantildeada por la mutacioacuten geneacutetica (por ejemplo dietas bajas en galactosa dietas bajas en fenilalanina o dietas ricas en aacutecido foacutelico respectivamente) A partir de este modelo de interaccioacuten gen-dieta y de los ejemplos aportados por las enfermeda-des monogeacutenicas se quiere ampliar el conoci-miento a las enfermedades maacutes complejas y prevalentes como son las ECV el caacutencer las demencias la DM la obesidad etc Para ello son necesarias todaviacutea maacutes investigaciones y conseguir tambieacuten un mejor conocimiento del genoma

Del mismo modo las ciencias de la alimenta-cioacuten tambieacuten han pasado de un esquema con-ceptual en el que se admitiacutea que la dieta produ-ciacutea el mismo efecto en todos los individuos (Figura 4A) a un modelo de modulacioacuten geneacuteti-ca (Figura 4B) en el que se admite que los efectos de una misma dieta pueden ser diferen-tes en distintos individuos en funcioacuten de sus variaciones en el genoma De acuerdo con ello el primer nivel de aplicacioacuten de la genoacutemica en Nutricioacuten podriacutea ser en teacuterminos de nutrigeneacuteti-ca es decir estudiar coacutemo las variaciones en la moleacutecula de ADN de cada individuo puede

relacionarse con una distinta respuesta a la die-ta Paralelamente a nivel nutrigenoacutemico los es-tudios de transcriptoacutemica metaboloacutemica e in-cluso epigenoacutemicos pueden ir aportando las bases mecaniacutesticas de los efectos observados a nivel nutrigeneacutetico

7 bull Ejemplos relevantes de interacciones gen-dieta

Nuestro grupo de investigacioacuten liderado por el doctor Joseacute M Ordovaacutes en el Nutrition and Genomics Laboratory del Human Nutrition Re-search Center en Boston Estados Unidos ha sido pionero en la investigacioacuten y publicacioacuten de las denominadas interacciones gen-dieta que han sentado las bases del nacimiento de la nu-trigeneacutetica y de la nutrigenoacutemica En este senti-do cabe destacar el primer estudio de interac-cioacuten gen-dieta publicado por el grupo de investigacioacuten a principios del antildeo 2000(12) que sirvioacute de base para establecer la metodologiacutea de la investigacioacuten en nutrigeneacutetica y ha sido pos-teriormente tomado como ejemplo metodoloacutegi-co por el resto de grupos de investigacioacuten en genoacutemica nutricional para realizar los posterio-res estudios En dicho trabajo llevado a cabo en la cohorte de Framingham en Estados Uni-dos investigamos queacute componente de la dieta podiacutea modificar el efecto del gen APOE en las concentraciones de LDLc El gen APOE estaacute localizado en el cromosoma 19 y codifica una proteiacutena con diversas funciones que ha sido implicada en el metabolismo lipiacutedico determi-nando fundamentalmente las concentraciones plasmaacuteticas de LDLc Este gen presenta varia-ciones comunes en su secuencia que dan lugar a cambios de aa en la proteiacutena en posiciones 112 y 158 En funcioacuten de estos cambios se distinguen tres alelos en la poblacioacuten denomi-nados E2 E3 y E4 El alelo E2 posee el aa cis-teiacutena en las dos posiciones el E3 posee cisteiacutena

266


en el aa 112 y arginina en el 158 y el alelo E4 posee arginina en ambas posiciones La fre-cuencia de dichos alelos variacutea seguacuten el origen geograacutefico de la poblacioacuten En general para poblacioacuten caucaacutesica se ha estimado en E2 7 E3 78 y E4 15 En general los porta-dores del alelo E2 presentan menores concen-traciones plasmaacuteticas de LDLc que los homoci-gotos E3E3 mientras que los portadores del alelo E4 presentan concentraciones de LDLc

maacutes elevadas que los anteriores Ademaacutes el alelo E4 se ha asociado a un mayor riesgo de ECV y de enfermedad de Alzheimer Aunque inicialmente pensamos que la grasa saturada de la dieta podriacutea tener un efecto modulador del genotipo de la APOE en las concentraciones de LDLc no encontramos interaccioacuten estadiacutestica-mente significativa con la grasa Sin embargo siacute que encontramos interaccioacuten estadiacutesticamente significativa con el consumo de alcohol(12) De

A

Se aceptaba que unamisma dieta produciacutea

los mismos efectos entodos los individuos

ESTUDIO DE LA ASOCIACIOacuteN ENTRE DIETA Y SALUD ANTES DE LA GENOacuteMICA NUTRICIONAL

B ESTUDIO DE LA ASOCIACIOacuteN ENTRE DIETA Y SALUD EN LA ERA DE LA GENOacuteMICA NUTRICIONAL

Se admite la variabilidaden la respuesta a la dietaen funcioacuten del genoma de cada individuo

Salud

C

C

C

G

G

G

A

GA

A

T

T

T

Figura 4 Esquema de la asociacioacuten dieta-enfermedad antes de la genoacutemica nutricional (A) y tras incorporar la variabilidad individual que permite medir la genoacutemica nutricional (B)

267


(13)Corella D Peloso G Arnett DK y

col APOA2 dietary fat and body mass index replication of a gene-

diet interaction in 3 independent populations Arch Intern Med

20091691897-1906

acuerdo con dicha interaccioacuten las personas

portadoras del alelo E2 tendriacutean menores con-

centraciones de LDLc soacutelo si tienen un consu-

mo regular de alcohol mientras que en no con-

sumidores de alcohol no se observaban las

menores concentraciones del LDLc Por el con-

trario en los portadores del alelo E4 el consu-

mo de alcohol incrementariacutea las concentracio-

nes de LDLc en comparacioacuten con los no

consumidores A pesar de varias deacutecadas de

estudio todaviacutea no se conoce bien la modula-

cioacuten dieteacutetica de los fenotipos determinados por

este gen sirvieacutendonos de reflexioacuten acerca del

incipiente nivel de conocimientos en esta nueva

disciplina y la necesidad de seguir profundizan-

do en la misma antes de pretender aplicaciones

inmediatas en salud puacuteblica

Aunque los resultados de este estudio siacute se han

replicado de manera parcial en otros estudios

independientes el principal problema en gene-

ral de los estudios de nutrigeneacutetica ha sido la

falta de replicacioacuten La mayoriacutea de estudios pu-

blicados son casos uacutenicos de observacioacuten de

interacciones gen-dieta que no han podido ser

observados en otras poblaciones al intentar re-

plicar los resultados Esto supone una seria limi-

tacioacuten para las aplicaciones de la nutrigeneacutetica

por lo que la tendencia actual es la de buscar la

replicacioacuten en una o varias poblaciones antes

de publicar una interaccioacuten gen-dieta estadiacutesti-

camente significativa De manera notable po-

demos destacar la reciente publicacioacuten de una

interaccioacuten gen-dieta replicada simultaacuteneamen-

te en tres poblaciones(13) Se trata de la interac-

cioacuten entre un polimorfismo en el promotor de la

APOA2-265 TgtC y la grasa saturada de la dieta

determinando el IMC Tanto en los participantes

en el Framingham Offspring Study como en el

Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Net-

work Study y en el Boston-Puerto Rican Cen-

ters on Population Health and Health Disparities

Study este polimorfismo (homocigotos CC) solo

se asociaba con mayor IMC y mayor riesgo de obesidad si el consumo de grasa saturada era alto (22 gdiacutea equivalente a un 10 de la ener-giacutea de la dieta) Sin embargo si el consumo de grasa saturada era inferior no observamos aso-ciacioacuten entre esta susceptibilidad geneacutetica y mayor riesgo de obesidad

8 bull Situacioacuten actual y perspectivas futuras

De acuerdo con el planteamiento teoacuterico y los resultados de muacuteltiples estudios publicados que han demostrado interacciones gen-dieta se podriacutea aplicar la genoacutemica nutricional al disentildeo de una alimentacioacuten maacutes individualizada o per-sonalizada para cada individuo siguiendo el si-guiente proceso en primer lugar se extraeriacutea una muestra bioloacutegica de un individuo a partir de la cual se extraeriacutea su ADN Mediante mo-dernos sistemas de anaacutelisis geneacutetico se deter-minariacutea su perfil geneacutetico en los genes de inte-reacutes Una vez conocido su perfil geneacutetico se accederiacutea a potentes bases de datos de cono-cimiento conteniendo resultados de estudios que indicaran queacute tipo de combinacioacuten de ali-mentos seriacutea la maacutes adecuada seguacuten su perfil geneacutetico para prevenir o tratar la enfermedad de intereacutes en el individuo seguacuten estos alimentos indicados y las preferencias del individuo se le recomendariacutea la mejor dieta personalizada Sin embargo este proceso todaviacutea no es una reali-dad ya que si bien se dispone de la tecnologiacutea necesaria para realizar anaacutelisis geneacuteticos raacutepi-dos y fiables no se dispone de la informacioacuten necesaria para saber cuaacutel es la dieta maacutes indi-cada en funcioacuten del perfil geneacutetico ya que toda-viacutea falta por realizar muchos estudios En esta etapa se estaacute en una fase muy incipiente debido a las grandes dificultades metodoloacutegicas de lle-var a cabo estudios de epidemiologiacutea nutricional con grandes poblaciones en los que se mida la

268



dieta con suficiente validez y precisioacuten(9) Aun-

que se estaacuten realizando importantes metaanaacuteli-

sis sumando centenares de miles de individuos

en el tamantildeo de muestra la medida de la dieta

acumula demasiado error en las diferentes po-

blaciones y es difiacutecil obtener resultados replica-

bles Ademaacutes es necesario integrar muchas

disciplinas y conocimientos diversos que no

siempre confluyen en los mismos profesionales

y resulta complejo y costoso de abordar

Por otra parte para que la genoacutemica nutricional

tenga aplicacioacuten en la sociedad es necesario

realizar mayor formacioacuten en esta disciplina en-

tre los profesionales de la salud relacionados

con la Nutricioacuten asiacute como proporcionar conoci-

mientos baacutesicos del genoma a la poblacioacuten

general Tambieacuten la industria alimentaria tiene

que colaborar en este proceso participando en

el desarrollo de nuevos alimentos adaptados a

las necesidades geneacuteticas especiacuteficas de los

diferentes grupos de individuos En los uacuteltimos

antildeos se han creado diversos centros e institutos

de investigacioacuten en genoacutemica nutricional en mu-

chos paiacuteses de todos los continentes y se estaacute

integrando la investigacioacuten genoacutemica en los

centros de Nutricioacuten claacutesica Siendo realistas y a

pesar de que nos gustariacutea poder hablar de un

mayor avance los conocimientos generados tan

soacutelo se encuentran a un nivel preliminar sin em-

bargo dadas las crecientes inversiones se es-

pera que en plazo medio se puedan obtener los

resultados esperados para que las actuales

promesas de la genoacutemica nutricional puedan

convertirse pronto en realidades y contribuir asiacute

a mejorar el nivel de salud de la poblacioacuten

PAacuteGINAS WEB DE INTEREacuteS

Genes dieta y ECV httpwwwinvestigacion

ycienciaesArchivos11-07_Ordovaspdf

Siglas utilizadas en este capiacutetulo

aa aminoaacutecidos CNV copy number variations (variaciones en el nuacutemero de copias) DM diabetes mellitus ECV enfermedad cardiovascular HC hidratos de carbono IMC iacutendice de masa corporal LDLc colesterol unido a las lipoproteiacutenas de baja densidad ON objetivos nutricionales SNP single nucleotide polymorphism TA tejido adiposo

1 bull Variabilidad en la respuesta a las intervenciones dieteacuteticas

La Nutricioacuten personalizada estaacute cobrando cada

diacutea mayor relevancia para conseguir una mayor

eficiencia en la consecucioacuten de los ON Tras

deacutecadas en las que se prestaba menos aten-

cioacuten a las particularidades de cada persona en

cuanto a preferencias alimentarias dificultades

en el seguimiento de las dietas etc los profe-

sionales de la Nutricioacuten son cada vez maacutes cons-

cientes del mayor porcentaje de eacutexito en el re-

sultado de una intervencioacuten dieteacutetica si se

dedica una mayor atencioacuten a las caracteriacutesticas

individuales de la persona participante para

adaptar mejor las dietas

Ademaacutes de esta personalizacioacuten basada en va-

riables sociodemograacuteficas (sexo edad nivel de

estudios etc) conductuales psicoculturales y

fenotiacutepicas (mayor o menor peso presencia o

ausencia de hipercolesterolemia hiperglucemia

etc) existe tambieacuten otro nivel maacutes profundo de

individualizacioacuten de las dietas basado en el ge-

noma En este sentido desde hace varias deacuteca-

das decenas de trabajos han demostrado dife-

rencias interindividuales en la respuesta

fenotiacutepica de los individuos a la dieta funda-

mentalmente en el aacutembito de las ECV la obesi-

dad la DM etc

Aunque en los estudios publicados se expresan

los resultados de las intervenciones dieteacuteticas

como valores medios para los individuos anali-

zados lo cierto es que al examinar los datos de

manera individual para cada participante en el

estudio nos encontramos con una gran variabi-

lidad en los resultados de la intervencioacuten Pode-

mos encontrar individuos en los que la dieta

apenas ha producido ninguacuten cambio en el paraacute-

metro estudiado otros en los que la dieta ha

producido cambios maacutes grandes que los espera-

dos y aquellos en los que la dieta produce el

cambio medio esperado Varios estudios han

clasificado a los individuos en normorresponde-

dores hiporrespondedores o hiperrespondedo-

res en funcioacuten de si su respuesta fenotiacutepica a la

dieta era la esperada menor a la esperada o su-

perior a la esperada respectivamente (Figura 1)

Sin embargo a pesar del conocimiento de esta

distinta respuesta interindividual a la dieta los

mecanismos que la explican no se conocen ya

que en deacutecadas pasadas pocas veces los inves-

tigadores se han interesado por estudiar esta

variabilidad de manera detallada Es maacutes en al-

gunas ocasiones se ha atribuido la diferencia in-

terindividual en las respuestas a las intervencio-

nes dieteacuteticas a un distinto cumplimiento de la

dieta por parte de los participantes en los estu-

dios pero se ha comprobado que no siempre es

256


bull La nutrigeneacutetica es la disciplina que estudia la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo de cada individuo

bull La nutrigenoacutemica estudia los mecanismos moleculares que explican la distinta respuesta fenotiacutepica a la dieta en funcioacuten del genotipo particular de cada individuo

bull Cada diacutea es maacutes raacutepido y econoacutemico realizar anaacutelisis geneacuteticos a traveacutes de dis-tintos chips Sin embargo todaviacutea son necesarios maacutes estudios antes de la apli-cacioacuten de estos anaacutelisis en la praacutectica cliacutenica

bull La ultrasecuenciacioacuten y la epigeneacutetica estaacuten comenzando a aportar nuevo conocimiento que en el futuro resultaraacute muy uacutetil en el aacutembito de la genoacutemica nu-tricional

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201194651S-654S






Hiporrespondedores

Normorrespondedores

Hiperrespondedores

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10

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Extraccioacuten ARN




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Normorrespondedores

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16. La Nutrición personalizada: nutrigenética y nutrigenómica...la salud; y el tercer nivel, la...

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