13/10/08I PARTE

AINES

Inflamación

Se caracteriza por dolor, rubor, calor y edema y pérdida de función. Esto se produce porque hay una vasodilatación que va a producir el dolor, el calor y el edema. Va a aumentar la permeabilidad, con consecuente extravasación de líquido a los tejidos. Esto es desencadenado por varios mediadores además de las prostaglandinas, como histamina, bradiquininas, interleucinas. La pérdida de función forma parte de las consecuencias de cuando el proceso se vuelve crónico, pues hay degeneración del tejido Y procesos de fibrosis.

Básicamente existen 3 fases en un proceso inflamatorio: Aguda: involucra la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad que

favorecen el proceso quimiotáctico. Cuando hay inflamación las células endoteliales se activan y expresan ciertos receptores que interaccionan con ligandos de los leucocitos (linfocitos, neutrófilos, basófilos), los cuales interactúan con el endotelio, se da el proceso de migración y penetran a través de las uniones entre las células endoteliales llegando al tejido.

Subaguda: Continúan los procesos de aumento de la permeabilidad y quimiotaxis.

Crónica o proliferativa: hay degeneración de tejido, procesos de fibrosis.

El desencadenante de este proceso inflamatorio puede ser una lesión, un golpe, una cortadura, una reacción alérgica o anticuerpos como en hipersensibilidades o patologías autoinmunes. Puede también ser un proceso infeccioso. En todo este proceso hay muchos mediadores, pero de interés para este tema son los eicosanoides y principalmente las prostaglandinas. Estos se van a sintetizar a partir del ácido araquidónico (AA) que se va a liberar de las membranas tanto de células endoteliales como de leucocitos y otras células del sistema inmune.

Los eicosanoides son derivados del AA. Incluyen a las prostaglandinas, los tromboxanos, las prostaciclinas, los leucotrienos, y otros derivados sintetizados por las lipooxigenasas, y por un citocromo p450 que da orígen al ácido epoxieicosatrienoico (ver figura). El AA se encuentra en las membranas celulares, formando parte de sus fosfolípidos. Se va a liberar ante los estímulos ya mencionados (físicos, químicos, infecciosos). Cuando se libera el AA es transformado de manera inmediata, no se libera y almacena como AA, sino que está guardado en los fosfolípidos de membrana. Tiene tiempo de vida media muy corto. Su liberación es mediada por la fosfolipasa A2. Una vez liberado puede entrar a 3 vías:

Vía de la ciclooxigenasa (COX): da las prostaglandinas, el tromboxano y las prostaciclinas.

Vía de la lipooxigenasa: da leucotrienos y lipoxinas

Vía de la epoxigenasa (citocromo p450): da los ácidos epoxieicosatrienoicos

Los AINEs inhiben a la ciclooxigenasa. Hay dos tipos, la 1 y la 2. Por lo tanto inhiben la síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano.

Los corticoesteroides tienen muchas funciones, no solo como antiinflamatorios sino tambien como inmunosupresores y otras. Estos actúan inhibiendo la fosfolipasa A2 pero no directamente, sino que a través de la entrada a la célula y la activación de receptores nucleares que modulan la transcripción genética. De ahí la gran variedad de sus acciones. Una de estas acciones es aumentar la producción de lipocortina, que es la que inhibe la fosfolipasa A2. De manera que los glucocorticoides ejercen una acción a un nivel superior con respecto a los AINEs, son mas potentes y tienen mas efectos adversos. Los AINEs inhiben la ciclooxigenasa pero siempre queda la producción de otros eicosanoides que también son mediadores de la inflamación. Por eso es que los glucocorticoides también se utilizan en asma, porque los leucotrienos son broncoconstrictores y aumentan la secreción de moco a nivel bronquial, y en un paciente con asma la producción de estos está aumentada. Pero no se emplean en una crisis, sino más que todo en periodos de mantenimiento. En una crisis lo que se quiere es abrir los bronquios rápidamente.

En esta figura se ve como el AA está formando parte de la estructura de los fosfolípidos: un glicerol, una cabeza polar, y las 2 colas de ácidos grasos. La fosfolipasa A2 lo que hace es romper el éster que une al segundo OH del glicerol con el AA. Hay otras fosfolipasas. La A1 por ejemplo que rompe el enlace del primer OH, la A2 en el 2do OH, la D a nivel de la cabeza polar y la C que participa en la vía de señalización de las proteínas Gq liberando el IP3 y el DAG. (ver figura). La liberación del AA es el paso limitante para la síntesis de eicosanoides. Una vez liberado el AA inicia la síntesis. El AA se adquiere de la dieta. Se puede sintetizar a partir de precursores como el ácido linoléico. Las dietas ricas en carnes son una fuente importante de estos AGs, por lo que se dice que dietas de este tipo podrían llevar a una predisposición a procesos inflamatorios por la elevada ingesta de AA. Los pacientes que ya tengan una predisposición a la inflamación deberían disminuir su ingesta de carnes. Otra población que debe evitar el consumo excesivo de carnes son los pacientes con gota, pues al ingerirlas aumenta la producción de ácido úrico (las carnes son ricas en purinas y el ácido úrico es un producto del catabolismo de estas).

La COX oxida al AA y forma un ciclo. El primer precursor ya como prostaglandina es la PGG2 que es muy inestable y rápidamente pasa a PGH2. También en este proceso se forman muchos radicales libres entonces la síntesis de eicosanoides en general pude llegar a generar estrés oxidativo.

Recordar que estos radicales pueden ir a reaccionar con proteínas, ácidos nucleicos, activar factores de transcripción, inclusive por ejemplo en Helicobacter pylori que se relaciona con cáncer de estómago lo que hay ahí es un proceso inflamatorio continuo por la presencia de la bacteria en el estómago. La continua producción de radicales favorece la aparición de cáncer al dañar el ADN y activar o inhibir factores de trascripción.

La COX se encuentra en la mayoría de tejidos, dándoles la capacidad de producir prostaglandinas. A partir de aquí, para la producción de otras prostaglandinas se requieren otras enzimas que si están distribuidas de distinta forma según el tejido.

Estas 2 prostaglandinas (PGG2 y PGH2) son las básicas y a partir de ellas se sintetizan las demás prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos (figura).

En general las prostaglandinas están formadas por un anillo de ciclopentano y 2 cadenas laterales. Las prostaciclinas tienen 2 anillos y los trombxanos un anillo heterocíclico con oxígeno. Los leucotrienos no poseen ciclos, como el AA.

Hay 2 tipos de COX. COX1: Se encuentra en la mayoría de tejidos (i.e. plaquetas, endotelio, riñón,

músculo liso vascular, del TGI, del pulmón, del estómago) por lo que se dice que es constitutiva. Siempre hay una concentración basal de esta enzima, y puede aumentar solo de 2 a 4 veces su concentración original.

Las prostaglandinas que esta enzima síntetiza en estos tejidos tienen funciones fisiológicas muy importantes, por ejemplo en procesos de vasodilatación, vasoconstricción, motilidad gastrointestinal, secreción de HCl, producción de bicarbonato, del moco estomacal, de regulación de la función renal. En general para que vean que la COX-1 se encuentra en muchos tejidos y que las prostanglandinas que se generen en esos tejidos tienen funciones fisiológicas muy importantes.

COX2: Es inducible, pues por un estímulo podría aumentar de 10 a 80 veces su concentración en un tejido. Esta no se encuentra en todos los tejidos, aunque sí hay tejidos que las tienen de manera constitutiva, como por ejemplo el riñon, que tiene tanto COX-1 como COX-2, también en otros órganos como testículos y cerebro. Pero esta COX-2 se va a expresar o aumentar su expresión ante estímulos que desencadenan procesos inflamatorios. Entonces aquí van a expresarse en la mayoría de tejidos y van a requerir estimulación, o sea factores de crecimiento, citoquinas o cualquier otro estímulo que desencadene un proceso inflamatorio.

Entonces las prostanglandinas que se generen a partir de la COX-2 van a ser importantes en lo que es regulación y participación de procesos inflamatorios, así como crecimiento celular y regulación de la ovulación. Entonces aquí lo que tiene que quedar claro es que la COX-1 es constitutiva y la COX-2 es inducible.

Las prostanglandinas que se generen a partir de la COX-1 tienen funciones fisiológicas muy importantes y muy variadas. Las que se generan a partir de la COX-2 están involucradas en procesos inflamatorios principalmente, aunque también hay ciertas funciones fisiológicas que son importantes, pero en menor medida respecto a la COX-1. Aunque la COX-1 también está involucrada en procesos inflamatorios, la COX-2 aumenta su expresión en estos. Ahora las prostanglandinas que sintetizan son iguales, es decir que una PGE que sintetice la COX-1 es igual a una PGE sintetizada por la COX-2, la diferencia es la expresión, en donde la COX-2 estará aumentada.

Ahora por ejemplo en estómago es importante la expresión de la COX-1, porque las prostanglandinas a nivel de estómado van a inhibir la producción de ácido e incrementar la de bicarbonato y secreción de moco, es decir, hay un efecto gastroprotector. Si inhibimos la COX-1 a nivel gástrico, es donde queda un paciente propenso a lesiones gástricas, e incluso puede aumentar la secreción de ácido, conllevando a lesiones o úlceras.

Ahora, se habla de una posible COX-3, se ha encontrado en cerebro, sistema nervioso central y se que el acetaminofen podría tener cierta selectividad sobre esta COX-3. Vamos a ver que el acetaminofen es analgésico y es antipirético, pero no es antiinflamatorio. Los AINE´s en general son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos; tienen estás 3 propiedades en diferente grado. El acetaminofen a veces no lo catalogan como AINE porque no es antiinflamatorio, pero a veces si lo catalogan por presentar las otras dos propiedades y por su selectividad sobre la COX-3. En general el acetaminofen es un analgésico bastante bueno, aunque a veces se le desprecia, pero es un analgésico muy bueno y antipirético.

Con respecto a leucotrienos, solo para que vean la estructura, que a diferencia de las prostanglandinas no forman ciclos, son simplemente cadenas. Se oxidan mediante la lipooxigenasa que lo que hace es oxidar las cadenas en distintas posiciones. Este proceso oxidativo genera muchos radicales libres, como vimos en el caso de la síntesis de prostanglandinas. La síntesis de leucotrienos no está tan distribuida como la síntesis de prostanglandinas, la cual se observó en varios tejidos.

La síntesis de leucotrienos se da en leucocitos, de ahí su nombre y las funciones que tienen no son tan amplias como las que tienen las prostanglandinas. Básicamente son mediadores de la inflamación y de reacciones alérgicas; son quimiotácticas, o sea que promueven la migración de leucocitos a sitios de inflamación, son vasoconstrictores como se mencionó anteriormentes y también aumentan la permeabilidad.

Pregunta: ¿El Montelukast es un inhibidor de la ciclooxigenasa? Respuesta: Es un antagonista de leucotrienos en realidad,

El asma en esta parte es muy importante, porque en asma se liberan muchos mediadores como histamina,bradicinina y otros, pero también los leucotrienos que son los que provocan broncoconstricción, entre otros. Por eso en una crisis asmática se recurre a beta-antagonistas que producen una vasodilatación. Pero ya pasada la crisis sí se utilizan glucocorticoides, porque van a inhibir la síntesis de leucotrienos para que el paciente no sea propenso a una broncoconstricción.

Los isoprostanos son análogos de las prostanglandinas, pero a diferencia de éstas, no se sintetizan mediante la COX, se sintetizan independientes de ésta. Entonces su estructura es muy parecida, a la de las prostanglandinas, y la síntesis se debe a la presencia de radicales de superóxidos y peróxidos de hidrógenos que van a promover la

síntesis de ellos pero de manera independiente de la ciclooxigenasa. Los isoprostanos son marcadores o indicadores del estrés oxidativo, pues en un proceso oxidativo se ve incrementada su síntesis. Se han relacionado con enfermedades inflamatorias crónicas y degenerativas. Entonces es para que tengan el concepto de los isoprostanos, que son análogos de las prostanglandinas pero que no se sintetizan mediante la COX. NO tienen una función biológica como si la tienen las prostanglandinas, sino solo como marcadores de estrés oxidativo.

Esto fue respecto a la síntesis de los eicosanoides.Ahora vamos a ver las funciones que se ha mencionado algo, (adjunta cuadro muy

importante tomado del Florez que resume dichas funciones).

En general vean que los eicosanoides tienen funciones en músculo liso de diferentes partes;en lo que es pulmón, útero, tejido gastrointestinal, vascular. También tienen diferentes funciones en diferentes sistemas: sistema cardiovascular, digestivo, nervioso, sangre, riñones. Es importante no generalizar, pues las funciones no son iguales en todo lado, porque por ejemplo vean que las prostanglandinas no tiene solo función vasodilatadora, porque vean que la PGE2 y la PGI 2 son vasodilatadoras pero la PGF es vasoconstrictora.

Con respecto a inflamación, bueno ya hablamos que están involucradas, que aumenta la síntesis, que aumenta la expresión de la COX-2 en procesos inflamatorios, el ácido araquidónico se libera en respuesta a estímulos agresivos y activa la síntesis de prostanglandinas. Básicamente propician la vasolidatación con lo que aumenta la permeabilidad, con lo cual se da el proceso de quimiotaxis y migración de e infiltración de los leucocitos. Entonces vean que por la ejemplo la E2 y la I2 son vasodilatadores; relajan lo que es músculo liso vascular. Además van a disminuir el umbral del dolor; por si mismas no causan dolor, sino que lo que hacen es disminuir el umbral, entonces las vías aferentes del dolor, con un estímulo menor van a trasnmitir este mensaje. Lo que hacen es sensibilizar las fibras del dolor. Van a aumentar el flujo sanguíneo por la vasodilatación, lo cual aumenta la permeabilidad e inflitración de leucocitos y potencian la acción de otros mediadores como bradicinina, serotonina. Entonces básicamente en inflamación, por su efecto vasodilatador, porque disminuyen el umbral de las fibras aferentes.

En pulmón como ya les mencioné, los leucotrienos son bronconstrictores y las prostanglandinas algunas sí son vasodilatadoras y otras vasoconstrictoras. Lo leucotrienos también estimulan aumentan la secreción bronquial en general, por lo que pueden llegar a producir edema, el cual va a dificultar la respiración.

Ahora las personas que toman AINEs más que todo de una manera crónica, pueden ser propensos a una broncocontricción (broncoespasmo, se habla como de un 10 %), esto porque disminuye la PGE2 y la PGI2, pero también porque al inhibir la vía de síntesis de prostanglandinas, desplaza la síntesis hacia la formación de leucotrienos y si se trata de un paciente asmático, hay que tener cuidado por la predisposión a broncoespasmo ya de por si por la patología. Ahora, no es que los AINEs estén contraindicados en pacientes asmáticos, porque si se toman para casos esporádicos, o sea no crónico, entonces no hay problema. En el caso de consumo crónico, si se puede tomar, pero bajo vigilancia. Básicamente entonces aumenta la síntesis de leucotrienos, como efecto indirecto de la inhibición de la vía de la ciclooxigenasa y en asmáticos simplemente tener precaución y si se presenta una crisis aguda, ahí no se puede dar AINE, estando en remisión sí lo podría tomar.

Se ha visto que los que son tratados con inhibidores selectivos de la COX-2 son menos propensos a padecer de dicho broncoespasmo. Esto porque aunque la COX-2 estará inhibida, la COX-1 sigue funcionando y está más distribuida.

En útero hay prostanglandinas como la F, que aumentan la contracción de la musculatura. De hecho esta prostanglandina se ha asociado a cuadros dismenorreicos; cercano al periodo de menstruación, la liberación de esas prostanglandinas está asociada a esos cuadros dismenorreicos, en donde hay un aumento de la contracción de la musculatura. Esto en el caso de una mujer no embarazada. Cuando la mujer está embarazada, la mayoría de las prostanglandinas producen o favorecen una contracción del útero, excepto la I2. Esto hace que, durante el 3er trimestre, si la mujer tiene amenaza de aborto o de un nacimiento prematuro del bebé, se dan AINEs, principalmente la indometacina, lo cual retrasaría la labor de parto. Porque si las prostanglandinas producen contracción, al dar un AINE, como se inhibe la síntesis de prostanglandinas entonces vamos a prevenir lo antes discutido. Entonces la indometacina se utiliza muchas veces en el tercer trimestre en la mujer, para retrasar el parto.

Para aclarar, la prostanglandina E2 puede relajar o contraer, dependiendo de la concentración. A concentraciones altas, produce contracciones y a concentraciones bajas, produce relajación (esto en mujeres no embarazadas; en embarazadas, la mayoría de las prostanglandinas contraen como se mencionó anteriormente).

A nivel gastrointestinal, la más importante es la E2, que disminuye la secreción de ácido y aumenta la secreción de bicarbonato (recuerden que en estómago el bicarbonato forma una capa protectora). En general son citoprotectores, pues disminuyen la producción de ácido y aumentan la producción de moco. Además tienen efecto sobre la contracción de la musculatura longitudinal, lo cual hace que se promueva la motilidad. En el caso de alguna infección gastrointestinal o alguna inflamación gastrointestinal, la diarrea que se pueda producir puede estar asociado a un aumento en la producción de dicha prostanglandina. En el mercado hay un producto que es una prostanglandina E, que es el Misoprostol (Cytotec), que se utiliza ya como tratamiento, cuando hay una úlcera bastante importante y si bien es cierto no es un psicotrópico, se maneja bajo llave porque puede ser abortivo. Es un fármaco de cuidado e igual el paciente debe firmar y demás, por sus efectos.

Con respecto al sistema cardiovascular, vamos a hablar un poco de los tromboxanos, que son vasoconstrictores y también aumentan la agregación plaquetaria. Las prostanglandinas son vasodilatadoras ...